專利名稱：葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯及其制備方法和在制備葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米?；蚬腆w脂質(zhì)體納米粒等納米藥物載體以及負(fù)載抗腫瘤藥物的葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米?；蚬腆w脂質(zhì)體納米粒等納米制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
·腫瘤一直是直接威脅人類健康的重大疾病，腫瘤化療由于藥物本身缺乏分子靶向性，因而出現(xiàn)治愈率低、毒副作用巨大等重大治療問題。通過合適的載體技術(shù)，將藥物直接靶向病變組織(器官)、細(xì)胞是解決癌癥化療治愈率低和毒副作用的重要手段之一。目前國(guó)內(nèi)外的科學(xué)家通過載體技術(shù)在腫瘤藥物的組成(器官)和細(xì)胞靶向上取得了一定的進(jìn)展，但并沒有取得突破性的療效，其本質(zhì)在于絕大多數(shù)抗腫瘤藥物的分子作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)，因此腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物分子作用靶點(diǎn)(亞細(xì)胞器)靶向性載體材料技術(shù)的研究開發(fā)是突破癌癥化療瓶頸的關(guān)鍵。靶向載體的設(shè)計(jì)主要包括載體的病灶臟器靶向性，以及在此基礎(chǔ)上穿越病灶臟器內(nèi)的病灶細(xì)胞靶向，從而完成針對(duì)藥物分子靶標(biāo)的亞細(xì)胞器靶向。早期的組織器官靶向，利用微粒的小粒徑被動(dòng)靶向到肝等組織，通過“增強(qiáng)的透過及滯留效應(yīng)”聚集到腫瘤組織等。當(dāng)前，研究者利用腫瘤細(xì)胞表面某些受體(如葉酸受體)過度表達(dá)的特性，將配體修飾載體材料成功應(yīng)用于腫瘤的靶向治療，從而達(dá)到腫瘤細(xì)胞的靶向，提高細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤藥物濃度，增強(qiáng)抗腫瘤藥物本身的療效。脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒是極具發(fā)展?jié)摿Φ陌邢蚩蒯尳o藥系統(tǒng)。但這些載體本身并不具備腫瘤組織和細(xì)胞的主動(dòng)靶向功能。如果使用在腫瘤細(xì)胞表面有過度表達(dá)的某些受體的配體對(duì)該類載體進(jìn)行修飾，將大大提高這些載體在抗腫瘤靶向治療中的應(yīng)用可能性。而使用這些載體對(duì)葉酸進(jìn)行簡(jiǎn)單的物理包封，一方面在體內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)過程中會(huì)產(chǎn)生葉酸的大量滲漏，另一方面也有可能被包裹于載體材料內(nèi)部或分布載體當(dāng)中，從而影響葉酸的腫瘤細(xì)胞靶向效果。而將葉酸修飾在載體材料的表面，可避免出現(xiàn)這些現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新的葉酸修飾物——葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯，該化合物生物相容性好，可直接作為靶向修飾物應(yīng)用于制備脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒等納米藥物載體或負(fù)載抗腫瘤藥物的葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒等納米制劑，提高靶向性和藥物療效，降低毒性。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種制備所述葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯的方法，該方法原料來源簡(jiǎn)單并已廣泛商業(yè)化，合成方便，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供所述葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯在制備葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒等納米藥物載體以及負(fù)載抗腫瘤藥物的葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒等納米制劑中的應(yīng)用，可作為靶向修飾物提高藥物的靶向性和療效，降低毒性。下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做具體說明。本發(fā)明提供了一種葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯，其結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯，具有以下結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟:稱取葉酸和三乙胺，加入二甲亞砜溶解，加入二環(huán)己基碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺，避光室溫?cái)嚢瑁^夜，過濾除去副產(chǎn)物；然后加入聚乙二醇單硬脂酸酯，加熱溶解，反應(yīng)過夜，獲得粗品；將其置于透析袋中，用水透析，凍干即得葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯的制備方法，其特征在于葉酸:二環(huán)己基碳二亞胺:N-羥基琥珀酰亞胺:聚乙二醇單硬脂酸酯的投料質(zhì)量比例為2 8:2 8:1 4:20 80，三乙胺的體積用量以葉酸的質(zhì)量計(jì)為0.5 2mL/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯的制備方法，其特征在于葉酸:二環(huán)己基碳二亞胺:N-羥基琥珀酰亞胺:聚乙二醇單硬脂酸酯的投料質(zhì)量比例為5:6:2.6:50，三乙胺的體積用量以葉酸的質(zhì)量計(jì)為lmL/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯的制備方法，其特征在于所述的制備方法為:控制葉酸:二環(huán)己基碳二亞胺:N-羥基琥珀酰亞胺:聚乙二醇單硬脂酸酯的投料質(zhì)量比例為5:6:2.6:50，三乙胺的體積用量以葉酸的質(zhì)量計(jì)為lmL/g ;稱取葉酸和三乙胺，用DMSO溶解，加入二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺，避光室溫?cái)嚢?，過夜，過濾除去副產(chǎn)物；然后加入聚乙二醇單硬脂酸酯，加熱至35°C溶解，35°C反應(yīng)過夜，獲得粗品；將粗品倒入分子截留量為3500的透析袋中，置于裝滿水的燒杯中，攪拌，透析，凍干即得葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯在制備葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米?；蚬腆w脂質(zhì)體納米粒中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯在制備負(fù)載抗腫瘤藥物的葉酸修飾的脂質(zhì)體、聚合物納米?；蚬腆w脂質(zhì)體納米粒中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯及其制備方法和應(yīng)用，所述葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯結(jié)構(gòu)式如下所示，其中n=45～136。所述葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯的制備方法包括以下步驟稱取葉酸和三乙胺，加入二甲亞砜溶解，加入二環(huán)己基碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺，避光室溫?cái)嚢?，過夜，過濾除去副產(chǎn)物；然后加入聚乙二醇單硬脂酸酯，加熱溶解，反應(yīng)過夜，獲得粗品；將其置于透析袋中，用水透析，凍干即得葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯。所述葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯可應(yīng)用于制備葉酸修飾的納米載體抗腫瘤給藥系統(tǒng)，提高藥物的靶向性和療效，改善藥動(dòng)學(xué)行為，降低毒性。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103145968SQ20121048358
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者曾昭武, 肖人鐘, 王小麗, 王俊潔, 周廣林, 劉星言 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué)