專利名稱：：一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種天然高分子基復(fù)合載藥薄膜的制備方法，特別涉及一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法。
背景技術(shù)：
：近年來，可生物降解高分子材料由于其較優(yōu)的生物相容性而日益受到生物醫(yī)藥和制藥領(lǐng)域科研工作者的親睞。其中，天然產(chǎn)物基高分子由于來源廣泛且無毒性，而被廣泛應(yīng)用于藥物載體材料方面的研究(Y.Lu,S.C.Chen,Microandnano-fabricationofbiodegradablepolymersfordrugdelivery[J].AdvancedDrugDeliveryReviews.2004,56:1621-1633)。酪素作為一種天然的可完全生物降解的蛋白質(zhì)，由于具有較強(qiáng)的離子吸附性、表面活性、乳化性、自組裝性及穩(wěn)定性而在載藥體系中備受關(guān)注(Y.D.Livney,Milkproteinsasvehiclesforbioactives[J].Curr.Opin.JournalofColloidandInterfaceScience.2010,15:73-83)。根據(jù)文獻(xiàn)報道,其作為藥物載體可被制備成不同形態(tài)如水凝膠、微/納米粒子、復(fù)合材料等(Ahmed0.Elzoghby,WaelS.AboEl-Fotoh,NazikA.Elgindy.Casein-basedformulationsaspromisingcontrolledreleasedrugdeliverysystems[J].JournalofControlledRelease.2011,153:206-216)。然而，對于酪素基載藥薄膜的研究還鮮見公開報道。經(jīng)過對現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，僅有AbuDiaketal等采用酪素為基體，通過引入油酸等增塑劑制備了可用于藥物涂層的材料，然而這種方法所制備的藥物涂層藥物負(fù)載率不高，且緩釋性不能滿足要求(0.AbuDiak,A.Bani-Jaber,B.Amro,D.Jones,G.P.Andrews,Themanufactureandcharacterizationofcaseinfilmsasnoveltabletcoatings,Trans.IChemE,C,FoodBioproductsProcess.2007,:85:284-290·)。納米粒子如二氧化硅由于其特殊的小尺寸效應(yīng)、比表面積效應(yīng)及與聚合物基體強(qiáng)的結(jié)合作用而日益受到科研工作者的親睞，將其引入聚合物可以賦予基體獨特的性能如耐熱性、機(jī)械強(qiáng)度、表面張力和藥物吸附性(W.Sto"ber,A.Fink,E.Bohn,Controlledgrowthofmonodispersesilicaspheresinthemicronsizerange.JournalofColloidandInterfaceScience.1968,26:62-69.)。然而，截至目前,將納米二氧化娃引入酪素制備藥物載體材料的研究還未見公開報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供了一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，按此方法制備的載藥體系提高了載藥效率，且控制了藥物的突釋現(xiàn)象。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是取質(zhì)量份數(shù)為2.I8.4份的干酪素、O.5252.I份三乙醇胺及3383份去離子水加入三口燒瓶中，控制溫度為6570°C，保持?jǐn)嚢?20150分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.93.6份的己內(nèi)酰胺，加入3.612.4份的去離子水中，均勻攪拌得到質(zhì)量百分比為25%的己內(nèi)酰胺水溶液；調(diào)節(jié)溫度達(dá)75°C80°C，同時滴加己內(nèi)酰胺水溶液和O.6份I.8份的硅烷偶聯(lián)劑，待滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)3060分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.4份I.6份的正硅酸乙酯，與質(zhì)量百分比為10%20%濃度的水溶性引發(fā)劑水溶液同時滴加入體系，待滴加完畢后，保溫反應(yīng)120180分鐘；降至室溫，加入適量質(zhì)量百分比為30%氨水調(diào)節(jié)體系pH值為7.5土，即得酪素基二氧化硅復(fù)合乳液；將乳液在直徑為90mm的塑料培養(yǎng)皿中流延成膜，室溫干燥12h后，放至50°C真空烘箱中干燥4h。即得到酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜。取O.05份O.10份的布洛芬，將其溶解在100份200份的四氫呋喃中，待藥物完全溶解后，取5.O份6.O份裝入透析袋中的酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜，并浸入藥物分散液中對藥物進(jìn)行吸附，期間每隔2h監(jiān)測溶液中藥物的濃度，待濃度不再變化時，視為藥物達(dá)到吸附平衡，蒸去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，得到酪素基二氧化硅復(fù)合載藥薄膜。本發(fā)明中的產(chǎn)品為天然蛋白質(zhì)酪素基納米復(fù)合材料，因此，其兼具蛋白質(zhì)類成膜材料的優(yōu)異特性和無機(jī)二氧化硅粒子的納米效應(yīng)，具有耐高溫、耐水性強(qiáng)、力學(xué)性能優(yōu)異、藥物吸附性強(qiáng)等特點。通過實驗測定，該類材料的藥物負(fù)載效率達(dá)到60%以上，且緩釋速率較慢，15h藥物累計釋放速率為100%。因此，采用該方法制備的改性酪素是一類優(yōu)良的藥物載體材料。圖I為酪素基復(fù)合薄膜負(fù)載藥物(a，b)及藥物釋放后(c，d)的表面(a，c)與斷面(b，d)SEM圖2為不同二氧化硅含量對載藥復(fù)合薄膜藥物緩釋性能的影響曲線。具體實施例方式本發(fā)明以在酪素為基材，通過原位水解的方式引入對藥物具有吸附性能的納米二氧化硅，一方面，酪素本身成膜的不連續(xù)性導(dǎo)致所成薄膜具有微孔，另一方面，二氧化硅具有巨大的比表面積且可以與聚合物基體產(chǎn)生較強(qiáng)的界面作用，因此，復(fù)合乳液的活性基團(tuán)可與藥物活性基團(tuán)之間形成較強(qiáng)的作用力，從而可以獲得負(fù)載效率較高的載藥酪素基復(fù)合薄膜。旨在開發(fā)生物相容、載藥高效、釋放速率慢的藥物輸送體系。實施例I:取質(zhì)量份數(shù)為2.I份的干酪素、O.525份三乙醇胺及33份去離子水加入三口燒瓶中，控制溫度65°C，保持?jǐn)嚢?20分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.9份的己內(nèi)酰胺，加入3.6份的去離子水中，均勻攪拌得到質(zhì)量百分比為25%的己內(nèi)酰胺水溶液；調(diào)節(jié)溫度達(dá)75°C，同時滴加己內(nèi)酰胺水溶液和O.6份的硅烷偶聯(lián)劑，待滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)30分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.4份的正硅酸乙酯，與質(zhì)量百分比為10%濃度的水溶性引發(fā)劑水溶液同時滴加入體系，待滴加完畢后，保溫反應(yīng)120分鐘；降至室溫，加入適量質(zhì)量百分比為30%氨水調(diào)節(jié)體系pH值為7.5土，即得酪素基二氧化硅復(fù)合乳液。將乳液在直徑為90mm的塑料培養(yǎng)皿中流延成膜，室溫干燥12h后，放至50°C真空烘箱中干燥4h，即得到酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜；取0.05份的布洛芬，將其溶解在100份的四氫呋喃中，待藥物完全溶解后，取5.O份裝入透析袋中的酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜，并浸入藥物分散液中對藥物進(jìn)行吸附，期間每隔2h監(jiān)測溶液中藥物的濃度，待濃度不再變化時，視為藥物達(dá)到吸附平衡；蒸去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，得到酪素基二氧化硅復(fù)合載藥薄膜。實施例2:取質(zhì)量份數(shù)為4.2份的干酪素、I.05份三乙醇胺及50份去離子水加入三口燒瓶中，控制溫度67°C，保持?jǐn)嚢?30分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為I.8份的己內(nèi)酰胺，加入6.6份的去離子水中，均勻攪拌得到質(zhì)量百分比為25%的己內(nèi)酰胺水溶液；調(diào)節(jié)溫度達(dá)77°C，同時滴加己內(nèi)酰胺水溶液和I.O份的硅烷偶聯(lián)劑，待滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)40分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.8份的正硅酸乙酯，與質(zhì)量百分比為13%濃度的水溶性引發(fā)劑水溶液同時滴加入體系，待滴加完畢后，保溫反應(yīng)140分鐘；降至室溫，加入適量質(zhì)量百分比為30%氨水調(diào)節(jié)體系pH值為7.5土，即得酪素基二氧化硅復(fù)合乳液；將乳液在直徑為90mm的塑料培養(yǎng)皿中流延成膜，室溫干燥12h后，放至50°C真空烘箱中干燥4h，即得到酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜。取O.075份的布洛芬，將其溶解在130份的四氫呋喃中，待藥物完全溶解后，取5.3份裝入透析袋中的酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜，并浸入藥物分散液中對藥物進(jìn)行吸附，期間每隔2h監(jiān)測溶液中藥物的濃度，待濃度不再變化時，視為藥物達(dá)到吸附平衡。蒸去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，得到酪素基二氧化硅復(fù)合載藥薄膜。實施例3:取質(zhì)量份數(shù)為6.3份的干酪素、I.575份三乙醇胺及66份去離子水加入三口燒瓶中，控制溫度69°C，保持?jǐn)嚢?40分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為2.7份的己內(nèi)酰胺，加入9.4份的去離子水中，均勻攪拌得到質(zhì)量百分比為25%的己內(nèi)酰胺水溶液；調(diào)節(jié)溫度達(dá)78°C，同時滴加己內(nèi)酰胺水溶液和I.4份的硅烷偶聯(lián)劑，待滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)50分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為1.2份的正硅酸乙酯，與質(zhì)量百分比為15%濃度的水溶性引發(fā)劑水溶液同時滴加入體系，待滴加完畢后，保溫反應(yīng)160分鐘。降至室溫，加入適量質(zhì)量百分比為30%氨水調(diào)節(jié)體系pH值為7.5土，即得酪素基二氧化硅復(fù)合乳液；將乳液在直徑為90mm的塑料培養(yǎng)皿中流延成膜，室溫干燥12h后，放至50°C真空烘箱中干燥4h，即得到酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜。取O.087份的布洛芬，將其溶解在170份的四氫呋喃中，待藥物完全溶解后，取5.7份裝入透析袋中的酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜，并浸入藥物分散液中對藥物進(jìn)行吸附，期間每隔2h監(jiān)測溶液中藥物的濃度，待濃度不再變化時，視為藥物達(dá)到吸附平衡；蒸去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，得到酪素基二氧化硅復(fù)合載藥薄膜。實施例4:取質(zhì)量份數(shù)為8.4份的干酪素、2.I份三乙醇胺及83份去離子水加入三口燒瓶中，控制溫度70°C，保持?jǐn)嚢?50分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為3.6份的己內(nèi)酰胺，加入12.4份的去離子水中，均勻攪拌得到質(zhì)量百分比為25%的己內(nèi)酰胺水溶液；調(diào)節(jié)溫度達(dá)80°C，同時滴加己內(nèi)酰胺水溶液和I.8份的硅烷偶聯(lián)劑，待滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)60分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為1.6份的正硅酸乙酯，與質(zhì)量百分比為20%濃度的水溶性引發(fā)劑水溶液同時滴加入體系，待滴加完畢后，保溫反應(yīng)180分鐘；降至室溫，加入適量質(zhì)量百分比為30%氨水調(diào)節(jié)體系pH值為7.5土，即得酪素基二氧化硅復(fù)合乳液；將乳液在直徑為90mm的塑料培養(yǎng)皿中流延成膜，室溫干燥12h后，放至50°C真空烘箱中干燥4h，即得到酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜。取O.10份的布洛芬，將其溶解在200份的四氫呋喃中，待藥物完全溶解后，取6.O份裝入透析袋中的酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜，并浸入藥物分散液中對藥物進(jìn)行吸附，期間每隔2h監(jiān)測溶液中藥物的濃度，待濃度不再變化時，視為藥物達(dá)到吸附平衡。蒸去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，得到酪素基二氧化硅復(fù)合載藥薄膜。5從圖I為酪素基復(fù)合薄膜負(fù)載藥物(a，b)及藥物釋放后(c，d)的表面(a，c)與斷面(b，d)SEM圖；圖2為不同二氧化硅含量對載藥復(fù)合薄膜藥物緩釋性能的影響曲線。參照圖I可以看出在載藥薄膜的表面與斷面均未出現(xiàn)結(jié)晶，說明藥物均勻地負(fù)載并分布在薄膜中。參照圖2可得薄膜對藥物累計釋放率在15h后方達(dá)到100%，說明其具有較強(qiáng)的緩釋作用。權(quán)利要求1.一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(I)改性酪素乳液的制備取質(zhì)量份數(shù)為2.I8.4份的干酪素、O.5252.I份三乙醇胺及3383份去離子水加入三口燒瓶中，控制溫度6570°C，保持?jǐn)嚢?20150分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.93.6份的己內(nèi)酰胺，加入3.612.4份的去離子水中，均勻攪拌得到質(zhì)量百分比為25%的己內(nèi)酰胺水溶液；調(diào)節(jié)溫度達(dá)75°C80°C，同時滴加己內(nèi)酰胺水溶液和O.6份I.8份的硅烷偶聯(lián)劑，待滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)3060分鐘，取質(zhì)量份數(shù)為O.4份I.6份的正硅酸乙酯，與質(zhì)量百分比為10%20%濃度的水溶性引發(fā)劑水溶液同時滴加入體系，待滴加完畢后，保溫反應(yīng)120180分鐘；降至室溫，加入適量質(zhì)量百分比為30%氨水調(diào)節(jié)體系pH值為7.5土，即得酪素基二氧化硅復(fù)合乳液；將乳液在直徑為90mm的塑料培養(yǎng)皿中流延成膜，室溫干燥12h后，放至50°C真空烘箱中干燥4h，即得到酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜；(2)改性酪素載藥薄膜的制備取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為O.05份O.10份的布洛芬，將其溶解在100份200份的四氫呋喃中，待藥物完全溶解后，取5.O份6.O份裝入透析袋中的酪素基二氧化硅復(fù)合薄膜，并浸入藥物分散液中對藥物進(jìn)行吸附，期間每隔2h監(jiān)測溶液中藥物的濃度，待濃度不再變化時，視為藥物達(dá)到吸附平衡；蒸去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，得到酪素基二氧化硅復(fù)合載藥薄膜。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，其特征在于該載藥薄膜是以酪素為載體，以納米二氧化硅為吸附劑，利用酪素本身成膜的不連續(xù)性及二氧化硅的吸附性，吸附布洛芬而成的載藥薄膜；其緩釋性能的提高也主要依靠殼層二氧化硅對藥物釋放速率阻礙作用。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中引發(fā)劑為水溶性過硫酸鹽，包括過硫酸鉀或過硫酸銨。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，其特征在于所述水溶性過硫酸鹽為過硫酸鉀或過硫酸銨。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中硅烷偶聯(lián)劑為含有雙鍵的烷氧基硅烷，包括乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、Y-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷或Y-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法，其特征在于對藥物濃度監(jiān)測的方法采用紫外-可見分光光度計在264nm波長處檢測藥物溶液的吸光度，待吸光度保持不變，則認(rèn)為薄膜吸附藥物達(dá)到飽和。全文摘要本發(fā)明涉及一種改性酪素載藥緩釋薄膜的制備方法。在現(xiàn)有天然高分子材料制備載藥材料的技術(shù)中，多是采用殼聚糖、淀粉、纖維素作為載藥基質(zhì)進(jìn)行的，而將天然蛋白質(zhì)酪素作為基質(zhì)制備載藥薄膜的研究還鮮見公開報道。本發(fā)明即以酪素為載藥基質(zhì)，首先通過正硅酸乙酯原位水解在其中引入納米二氧化硅粒子，同時，引入能夠穩(wěn)定體系且提高薄膜交聯(lián)度的硅烷偶聯(lián)劑制備酪素基復(fù)合乳液；乳液干燥成膜后，將膜浸入溶解在有機(jī)溶劑中的布洛芬溶液中，待吸附達(dá)到平衡后，通過冷凍干燥形成載藥薄膜。因此，復(fù)合乳液的活性基團(tuán)可與藥物活性基團(tuán)之間形成較強(qiáng)的作用力，得到負(fù)載效率大于60%的載藥薄膜，該載藥薄膜同時表現(xiàn)出較優(yōu)的緩釋性能，具有潛在的應(yīng)用價值。文檔編號A61K47/42GK102935235SQ201210476118公開日2013年2月20日申請日期2012年11月22日優(yōu)先權(quán)日2012年11月22日發(fā)明者馬建中,徐群娜,周建華申請人:陜西科技大學(xué)