專利名稱：一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物及其制備方法
一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物及其制備方法技術領域
本發(fā)明屬于獸藥領域，涉及一種獸用抗球蟲藥物的新劑型，特別涉及一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物及其制備方法。
背景技術：
阿德呋啉(adprin)是一種新型的化學合成核苷類畜禽用抗球蟲藥，它主要通過通過干擾球蟲的嘌呤代謝而發(fā)揮抗球蟲作用?？骨蛳x活性主要集中在球蟲的無性生殖期， 對卵囊的孢子化也有一定的抑制作用。阿德呋啉在動物機體內肝臟中藥酶的作用下，可氧化成阿德呋啉-氮-氧化物，其氧化物的抗球蟲活性比原藥強，是一種新型的廣譜抗球蟲藥物。阿德呋啉(adprin)為類白色或淡黃色粉末。本品不溶于水，微溶于乙醇，溶于冰醋酸， N，N-二甲基甲酰胺。
阿德呋啉是目前核苷類中唯一的抗球蟲藥物，它通過干擾球蟲的嘌呤代謝而發(fā)揮抗球蟲作用。其抗球蟲作用峰期為球蟲的無性生殖期，即在球蟲感染后I 3天作用最強。 同時它對球蟲卵囊形成階段也有效，可使卵囊的毒力降低，減少感染力。因此，適用于治療及預防各種雞球蟲病，阿德呋啉屬廣譜抗球藥，對柔嫩艾美耳球蟲、堆型艾美耳球蟲、巨型艾美耳球蟲和毒害艾美耳球蟲都有效。但阿德呋啉不溶于水，故利用率較低，使用較浪費。而且研究表明，阿德呋啉隨著其粒徑減小，其抗球蟲作用越強，但是我國現(xiàn)有預混劑的大多數(shù)粒徑達不到要求，無法充分發(fā)揮阿德呋啉的抗球蟲效果。因此尋找一種合適的劑型從而提高阿德呋啉的水溶性、降低刺激性、改善適口性、增強療效已經成為當前急需解決的問題。發(fā)明內容
針對上述現(xiàn)有技術缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、藥效高、刺激性小和適口性好的納米級阿德呋啉抗球蟲藥物，本發(fā)明還公開了該藥物的制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物，該納米乳抗球蟲藥物粒徑在I IOOnm之間,其由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 6. 0%、表面活性劑20. O 35. 0%、助表面活性劑 O 22. 0%、助溶劑I. O 8. 0%、油I. 5 12. 0%，余量為蒸餾水。上述各成分的質量百分比之和為100%。
具體的，所述阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物可以由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 3%、表面活性劑20. 5 32. 3%、助表面活性劑O 20. 0%、助溶劑I. 2 7. 0%、油2. O 10. 0%，余量為蒸餾水。
優(yōu)選由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 0%、表面活性劑22. I 30. 0%、助表面活性劑O. 01 18. 3%、助溶劑I. 5 2. 7%、油2. 2 8. 3%，余量為蒸餾水。
優(yōu)選由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. 5 5. 0%、表面活性劑23. 5 29. 0%、助表面活性劑O. 01 17. 3%、助溶劑I. 6 2. 5%、油2. 5 8. 0%，余量為蒸餾水。
所述表面活性劑和助表面活性劑的質量比以2 4:1為宜；所述表面活性劑和助表面活性劑兩者之和與油的質量比為以9 4:1為宜。
所述的表面活性劑優(yōu)選為蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)、聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油(RH-40)或曲拉通X-100 ;所述的助表面活性劑優(yōu)選為乙二醇、異丙醇或無水乙醇；所述的助溶劑優(yōu)選為甲酸或冰醋酸；所述的油為肉豆蘧酸異丙酯(IPM)或霍霍巴油。
所述納米乳抗球蟲藥物的制備方法，該方法具體為首先按比例取各原料成分，然后將表面活性劑、助表面活性劑和助溶劑混勻，接著依次加入阿德呋啉和油，混勻后滴加蒸餾水同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即為阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物。
根據(jù)納米乳的形成機理，當表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值與油所需的HLB 值相等或相近時，容易形成性質非常穩(wěn)定的納米乳。本發(fā)明根據(jù)此方法選用毒性相對較小， 不易受電解質、無機鹽類及酸堿的影響且與其他表面活性劑的相容性好的聚氧乙烯醚-40 氫化蓖麻油、吐溫-80作為表面活性劑。
用乙二醇、異丙醇、無水乙醇作為助表面活性劑，形成的納米乳乳化能力強，還可以用它來調節(jié)HLB值，使表面活性劑與油更易形成納米乳，甲酸或冰醋酸作為助溶劑為了進一步提高載體中藥物的含量。
根據(jù)納米乳形成機理，油是配合表面活性劑參與形成穩(wěn)定納米乳的，本發(fā)明選用的油肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、霍霍巴油的HLB值均和RH-40的HLB值接近，易形成穩(wěn)定的納米乳。另外它們的分子量小，小分子油相的作用與助表面活性劑類似，易嵌入到表面活性劑中，與之共同形成界面膜，增溶能力大于大分子油相。在納米乳體系中水所占的百分比越高，形成納米乳的可能性越大。
本發(fā)明是采用偽三元相圖法篩選出最佳配比來制備阿德呋啉納米乳。當表面活性劑和助表面活性劑質量比為2:1 4:1，表面活性劑和助表面活性劑之和與油的質量比例為9:1 8:2時形成的納米乳區(qū)最大，最穩(wěn)定，同時載藥量最高。
本發(fā)明通過油溶性染料蘇丹紅和水溶性染料亞甲基藍在本發(fā)明所述阿德呋啉納米乳中擴散的快慢來判斷該微乳的類型。試驗結果表明亞甲基藍溶液在微乳中有擴散，而蘇丹紅溶液在微乳中卻并未擴散，表明所制備的微乳為水包油型(0/W)。
本發(fā)明的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物呈無色或淡黃色澄清透明液體，在低溫_4°C 至60°C高溫條件下長期放置沒有結晶析出，也無混濁現(xiàn)象，可見是一種非常穩(wěn)定的藥物劑型；而且制備方法簡單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設備可用于大批量生產，從而用于臨床治療畜禽疾病，如可用于預防和治療由各種球蟲(變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)引起的雞球蟲病。使用時，以在每公斤水添加含有40mg阿德呋啉的本發(fā)明阿德呋啉納米乳為宜，自由飲水，3天為一療程。本發(fā)明阿德呋啉納米乳易溶于水，使用時與水直接混合即可，使用簡便，效果好。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明阿德呋啉納米乳具有以下優(yōu)點I)具有粘度低、穩(wěn)定性好、分散性強、吸收迅速等特點，藥物被包裹在內核油相，還具有緩釋和靶向作用，并可提高藥物的生物利用度、延長藥物在體內的半衰期、增強療效、降低毒副作用。
2)它還具有表面張力低、浸潤性好的特點，所以能使藥物很好的附著于細菌上，滲透進入球蟲內部干擾其代謝而發(fā)揮抗球蟲作用。
具體實施方式
以下通過優(yōu)選實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。
實施例I 一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為O. 1% ;其按下述方法制備而得首先按比例取各原料成分，然后將表面活性劑EL-40、助表面活性劑異丙醇和助溶劑三乙醇胺混勻，接著依次加入阿德呋啉和油IPM，混勻后滴加蒸餾水同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即得粒徑為I 100 nm、外觀透明的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物。
實施例2 —種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下阿德呋啉O. 5g曲拉通X-1008. Og無水乙醇3. 5g冰醋酸0.8g霍霍巴油O. 95g蒸餾水16. Og上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為1.7% ;其制備方法參照實施例1，制備所得阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物外觀均勻透明，粒徑范圍為I 100 nm。
實施例3 —種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下阿德呋啉I. OgRH407. 5g乙二醇3. Og甲酸2. OgIPM1.4g蒸餾水15. Og上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為3. 3% ;其制備方法參照實施例1，制備所得阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物外觀均勻透明，粒徑范圍為I 100 nm。
實施例4 一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下阿德呋啉I. 3gEL406. Og異丙醇2. 5g甲酸I. 5g霍霍巴油I. Ig阿德呋啉 EL-400.03g 9. Og 3. Og1.Og I. Og15. Og異丙醇甲酸IPM蒸餾水蒸餾水9.4g上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為6. 0% ;其制備方法參照實施例1，制備所得阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物外觀均勻透明，粒徑范圍為I 100 nm。
將本發(fā)明的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥進行高速離心和在_4 °C、室溫、60 °C條件下進行留樣觀察，依據(jù)是否有分層和結晶析出現(xiàn)象判斷其穩(wěn)定性，。
I.高速離心試驗對納米乳穩(wěn)定性的影響取適量制備的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物液于離心管中，密封管口，置高速離心機中，以12000r/min的轉速進行離心，經20 min離心納米乳液仍保持澄清透明，未見阿德呋啉析出及油水分層現(xiàn)象。
2.留樣觀察實驗取部分阿德呋啉納米乳，分裝于幾個玻璃瓶中，密封之后分別置于冰箱-4°C、室溫 25°C、高溫60°C條件下留樣考察60d，每隔5d取樣觀察。結果表明，該納米乳在三種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未有破乳、分層和結晶析出。透射電子顯微鏡下觀察，阿德呋啉納米乳的液滴呈球形，其粒徑大小為I lOOnm，且分布均勻，分散性良好。
采用國際通用的抗球蟲指數(shù)(ACI)對本發(fā)明阿德呋啉納米乳抗球蟲效果進行評估。
I試驗材料1.I試驗動物I日齡羅曼蛋公雞，在無球蟲環(huán)境下育雛至11日齡，試驗前檢查無球蟲卵囊后進行稱重、分組。
I. 2試驗藥物球暢(有效成分為磺胺氯吡嗪鈉，河南牧翔動物藥業(yè)公司生產，用作治療對照組藥物)；實施例4所述阿德呋啉納米乳(用作治療組藥物)。
2試驗方法2.I試驗分組依體重離散度，將實驗雞隨機分為4組，每組10只，記錄初始重。第I 2組為感染用藥組，第3組為感染不用藥組(感染對照組)，第4組為不感染不用藥組(健康對照組)。
2. 2感染和給藥除第4組外，其它各組雞(第I 3組)均于11日齡口服接種球蟲(安徽株)卵囊4. O X IO5 個/只。I 3組于感染后72h投喂抗球蟲藥至實驗結束。詳見表I。
試驗期間每天觀察記錄各組雞的精神狀況、食欲、飲水及糞便狀況。記錄各組雞的發(fā)病和死亡情況，死亡雞隨時稱重、剖檢并記錄死亡原因。計算攻毒后第6天的克糞便卵囊產量(0PG)，攻毒后第8天，將試驗雞全部空腹稱重、剖殺，進行病變記分，測定相應的試驗指標。
權利要求
1.一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，該納米乳抗球蟲藥物粒徑為I lOOnm，其由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 6. 0%、表面活性劑20. O 35. 0%、助表面活性劑O 22. 0%、助溶劑I. O 8. 0%、油I. 5 12. 0%，余量為蒸餾水。
2.根據(jù)權利要求I所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 3%、表面活性劑20. 5 32. 3%、助表面活性劑O 20. 0%、助溶劑I.2 7. 0%、油2. O 10. 0%，余量為蒸餾水。
3.根據(jù)權利要求2所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 0%、表面活性劑22. I 30. 0%、助表面活性劑O. 01 18. 3%、助溶劑I. 5 2. 7%、油2. 2 8. 3%，余量為蒸餾水。
4.根據(jù)權利要求3所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉O. 5 5. 0%、表面活性劑23. 5 29. 0%、助表面活性劑O. 01 17. 3%、助溶劑I. 6 2. 5%、油2. 5 8. 0%，余量為蒸餾水。
5.根據(jù)權利要求I至4任一所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，所述表面活性劑和助表面活性劑的質量比為2 4:1 ;所述表面活性劑和助表面活性劑兩者之和與油的質量比為9 4: I。
6.根據(jù)權利要求5所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，所述的表面活性劑為蓖麻油聚氧乙烯醚、聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油或曲拉通X-100 ;所述的助表面活性劑為乙二醇、異丙醇或無水乙醇；所述的助溶劑為甲酸或冰醋酸；所述的油為肉豆蘧酸異丙酯或霍霍巴油。
7.權利要求I至4任一所述納米乳抗球蟲藥物的制備方法,其特征在于,首先按比例取各原料成分，然后將表面活性劑、助表面活性劑和助溶劑混勻，接著依次加入阿德呋啉和油，混勻后滴加蒸餾水同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即為阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物，該納米乳抗球蟲藥物粒徑為1～100nm，其由下述質量百分比的成分組成阿德呋啉0.1～6.0%、表面活性劑20.0～35.0%、助表面活性劑0～22.0%、助溶劑1.0～8.0%、油1.5～12.0%，余量為蒸餾水。該藥物外觀呈無色或淡黃色清透明的液體，具有穩(wěn)定性好、粘度低、分散性強、吸收迅速等特點，并可提高藥物的生物利用度、使藥物在體內的半衰期延長、療效增強，還具有緩釋和靶向作用，其制備工藝簡單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設備即可大量生產。
文檔編號A61K9/107GK102973504SQ201210423250
公開日2013年3月20日 申請日期2012年10月30日 優(yōu)先權日2012年10月30日
發(fā)明者胡帥, 樊楠, 賀培益, 李坤鵬 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司