專利名稱：抗菌導尿管及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療器械及其制備方法領域。
背景技術：
導尿管主要用于臨床中風，骨折和重癥病人滯留導尿，是醫(yī)院里最常使用的醫(yī)療器械之一，大約25%的住院病人在滯留期間使用導尿管。在使用過程中，由于各種因素，經(jīng)常伴隨著導管引起的尿道感染。有報道，在所有的臨床細菌感染中，CAUTI占30%。隨滯留時間增加，導尿管感染率增加。在導尿管的使用過程中，通常一次簡單導尿后細菌感染率約為I 5%，25%的滯留期超過7天的導管會引發(fā)細菌感染，導尿時間超過14天，尿路感染
發(fā)生率在90 100%，CAUTI是最常見的一種臨床細菌感染。為了減少和控制CAUTI的發(fā)生率，在臨床中采用了各種管理和技術策略，包括嚴格的無菌操作規(guī)程，減少不必要的導尿管使用，以及使用具有抗菌性能的導尿管等。其中，抗菌導管是比臨床使用抗生素更為有效的一種手段。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示(Franken等，2007)，抗菌導管可以減少中心靜脈導管使用中血液感染發(fā)生率15倍，減少導尿管細菌感染發(fā)生率3倍。所以開發(fā)具有抗菌功能的醫(yī)用導尿管對減少CAUTI發(fā)生和降低臨床治療費用具有重大意義。各式各樣的抗菌技術被應用到醫(yī)用導管中去開發(fā)抗菌醫(yī)療導管。中國專利公開號CN2529660描述了在導尿管球囊下方制作一段加藥區(qū)，使用時根據(jù)不同情況加入各種抗生素。中國發(fā)明專利申請200810200169. 6用磷酸鋯為載體的銀系無機抗菌劑摻入導管材料中，制成緩釋性抗菌醫(yī)用導管。中國發(fā)明專利申請200810203587. O公開一種有機/無機復合抗菌導尿管的制備方法，將無機抗菌劑和有機硅乳化液混合高速攪拌，混合到導尿管原材料中，成型后在表面涂敷有季胺鹽的抗菌涂層。中國發(fā)明專利申請200810200169. 6公開了一種在醫(yī)用導管材料中攙雜磷酸鋯為載體的銀系無機抗菌劑，其特征在于將銀系無機抗菌劑和少量醫(yī)用導管材料制備抗菌色母料，再將抗菌母料和其余部分導管材料擠出成型制備抗菌導管?？傮w上，國內(nèi)外已經(jīng)問世的抗菌醫(yī)用導尿管主要有以下幾類
I ;直接摻入抗菌試劑如以上幾個方面數(shù)個專利申請所示，在導管材料中摻入銀系抗菌劑或其它廣譜抗生素。這種方法摻入抗菌劑量大、成本高，且摻入的抗菌試劑只有滲透到表面的部分才能起到抗菌作用，同時摻入的抗菌材料有可能影響導尿管的其他性能。2 ;表面涂敷抗菌試劑在導管表面涂有各類抗生素，導管表面涂敷的抗生素一般采用復合抗生素或廣譜抗生素，例如米諾環(huán)素/利福平類。納米金屬是利用納米技術將金屬納米化，使其產(chǎn)生抗菌作用。如納米銀使銀的殺菌能力產(chǎn)生了質(zhì)的飛躍，只用極少量的納米銀即可產(chǎn)生強力的殺菌作用。納米銀發(fā)揮出的抗菌效果，其殺菌機制和觸媒反應類似，就在于當納米銀靠近病毒、真菌類、細菌或者嗜菌體時，其產(chǎn)生的活性銀陽離子(Ag+)物質(zhì)與細菌表面的氧代謝酶(一 SH)結(jié)合，破壞細菌細胞合成酶的活性，阻斷菌體代謝使其窒息而死。
所以納米金屬顆粒中金屬陽離子的持續(xù)和緩慢釋放是其保證殺菌和抗菌效果持久行的根本原因。普通的納米金屬顆粒不穩(wěn)定，易聚集，更難以直接均勻涂在各種導尿管的表面，所以一般都是采用混雜在導尿管材料中，如中國發(fā)明專利200510041228. 6所描述的，但這種技術成本高，直接混雜的大量銀離子也可能影響導尿管材料的其他性能，同時而導尿管的抗菌效果只是由表面的少量納米銀涂層決定。另一種納米銀的涂層方法是通過導管表面電鍍金屬銀或真空鍍銀在金屬或塑料表面，次種涂層方法對設備要求高，增加了工藝的成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種簡單，成本低，抗菌持久穩(wěn)定有效、效果可控制的抗菌導尿管。本發(fā)明的另一目的在于提供上述導尿管的制備方法，其方法簡便易行，成本低，最終成品的抗菌持久穩(wěn)定有效、效果可控制。 本發(fā)明目的通過下述技術方案來實現(xiàn)
一種抗菌導尿管，包括導尿管，還包括設于所述導尿管表面的抗菌層，所述抗菌層由聚合物包裹納米金屬微粒聚集構(gòu)成，所述納米金屬為具有抗菌性能的納米金屬。上述方案中，聚合物包裹納米金屬微?？梢酝ㄟ^聚合物表面活性基團與導尿管表面形成化學鍵或離子鍵結(jié)合，使聚合物包裹納米金屬微粒直接粘附在醫(yī)用導尿管表面，牢固粘接，使納米金屬顆粒不易洗脫，實現(xiàn)長久、有效、穩(wěn)定的抗菌效果?？咕鷮涌梢酝ㄟ^不同的聚合物及涂層厚度控制納米金屬顆粒緩慢釋放金屬陽離子的量、速度及持續(xù)時間，在表面達到持續(xù)、穩(wěn)定、長久的抗菌效果。所述具有抗菌性能的納米金屬是指顆粒直徑一般小于100納米的金屬顆粒，對細菌，病毒，酵母，真菌等具有殺死，抑制生長功能，如銀、銅、鋅或鈦等，最優(yōu)選銀。作為優(yōu)選方式，所述聚合物為帶功能團的烷基硅烷(優(yōu)選胺基、羧基、羥基、氫硫基、環(huán)丙烷基或醛基功能基團中的一種或多種)、帶有離子電荷聚合物電解質(zhì)(優(yōu)選聚丙烯酸，聚烯丙基胺鹽)、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇。作為優(yōu)選方式，所述聚合物包裹納米金屬微粒的粒徑為2 150nm，優(yōu)選5 IOOnm,更優(yōu)選30 IOOnm,最優(yōu)選30 50nm。一種前述的抗菌導尿管的制備方法，依次包括以下步驟
A、制備納米金屬溶液；
B、在納米金屬溶液中加入聚合物溶液，進行納米金屬聚合物包裹改性或制備納米金屬-聚合物復合物，得到聚合物包裹納米金屬微粒溶液；作為優(yōu)選方式，所述聚合物包裹納米金屬微粒的粒徑為2 150nm,優(yōu)選5 IOOnm,更優(yōu)選30 IOOnm,最優(yōu)選30 50nm。C、將聚合物包裹納米金屬微粒溶液附至導尿管表面，清洗干燥即得到抗菌導尿管。上述方案中，通過聚合物包裹納米金屬的方法增加了納米金屬顆粒的溶液穩(wěn)定性，不聚集。同時，聚合物包裹納米金屬，使納米金屬通過化學鍵與導尿管表面牢固結(jié)合，使抗菌導管耐沖洗，耐浸泡，聚合物包裹還增加納米金屬緩慢釋放的時間，保持表面長期抗菌效果。通過不同的聚合物及調(diào)節(jié)聚合物包裹的納米金屬濃度或涂層厚度控制納米金屬顆粒緩慢釋放金屬陽離子的量、速度及持續(xù)時間，在表面達到持續(xù)、穩(wěn)定、長久的抗菌效果。作為優(yōu)選方式，所述納米金屬為銀，在納米銀溶液中加入聚合物溶液，進行納米銀聚合物包裹改性的步驟具體包括
取得到的濃度為100-300PPM的納米銀溶液重量份100份，加入重量份100-1000份乙醇(優(yōu)選300份)，攪拌15分鐘，調(diào)節(jié)溶液pH至堿性，加入重量份O. 1-1份(優(yōu)選I份)重量比I: I混合的四乙基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在室溫下繼續(xù)攪拌，產(chǎn)物離心純化，獲得有機硅包裹表面胺基化的納米銀微粒。作為優(yōu)選方式，所述納米金屬為銀，在納米銀溶液中加入聚合物溶液，制備納米金屬-聚合物復合物的步驟具體包括
將PVP的水溶液，加入納米銀溶液中，形成復合物。作為優(yōu)選方式，所述PVP水溶液的質(zhì)量百分濃度為I 10%，納米銀溶液濃度為100-300PPM，按重量比1:1 -1:10的比例混合 PVP水溶液與納米銀溶液。作為優(yōu)選方式，所述C步中，通過浸泡或涂敷的方式將聚合物包裹納米金屬微粒溶液附至導尿管表面。作為優(yōu)選方式，所述浸泡為加熱浸泡。作為優(yōu)選方式，所述C步之前，導尿管經(jīng)過了預處理，所述預處理為用表面空隙增大劑浸泡導尿管，或通過硅烷偶聯(lián)試劑改性導尿管表面。上述方案中，通過加熱浸泡、用表面空隙增大劑浸泡導尿管，或通過硅烷偶聯(lián)試劑改性導尿管表面，進一步增強了抗菌層和導尿管表面間的結(jié)合力，使兩者結(jié)合更牢固。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供的抗菌導管方法，簡便易行，成本低。采用本發(fā)明方法制備聚合物包裹納米銀克服了普通的納米銀膠體顆粒不穩(wěn)定，易聚集，更難以直接均勻涂在各種導尿管的表面，涂敷后抗菌層易洗脫、不耐浸泡的缺點；本發(fā)明制備的聚合物包裹的納米銀能直接均勻涂敷在導管表面(見圖5)，同時聚合物包裹層延緩了銀離子從納米銀顆粒中釋放的速度，增加了表面抗菌時間，聚合物包裹納米銀抗菌導尿管在生理鹽水中浸泡15天依然保持抗菌性能。而普通的直接在導尿管中摻雜抗菌劑存在的摻入抗菌劑量大、成本高，且摻入的抗菌試劑只有滲透到表面的部分才能起到抗菌作用，同時摻入的抗菌材料有可能影響導尿管的其他性能的缺陷。


圖I是本發(fā)明實施例I納米銀溶液的TEM 圖2是本發(fā)明實施例I納米銀溶液的UV/VIS光譜 圖3是本發(fā)明實施例2納米銀溶液的TEM 圖4是本發(fā)明實施例2納米銀溶液的UV/VIS光譜 圖5是本發(fā)明實施例3有機硅包裹納米銀溶液的TEM 圖6是本發(fā)明實施例6抗菌導尿管的SEM 圖7是本發(fā)明實施例10抗菌導尿管的抗菌效果圖。
具體實施例方式下列非限制性實施例用于說明本發(fā)明。一 抗菌導尿管一種抗菌導尿管，包括導尿管，還包括設于導尿管表面的抗菌層，抗菌層由聚合物包裹納米金屬微粒聚集構(gòu)成，聚合物包裹納米金屬微粒的粒徑為2 150nm,優(yōu)選5 IOOnm,更優(yōu)選30 IOOnm,最優(yōu)選30 50nm。納米金屬為具有抗菌性能的納米金屬，如銀、銅、鋅或欽等，最優(yōu)選銀。聚合物為帶功能團的燒基娃燒(優(yōu)選胺基、竣基、輕基、氧硫基、環(huán)丙燒基或醛基功能基團中的一種或多種)、帶有離子電荷聚合物電解質(zhì)(優(yōu)選聚丙烯酸，聚烯丙基胺鹽)、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇。二 抗菌導尿管的制備
一種前述的抗菌導尿管的制備方法，依次包括以下步驟
A、制備納米金屬溶液(本發(fā)明并不限制如何制備納米金屬溶液，現(xiàn)有各種制備方法均可，以下實施例中僅為舉例)；
B、在納米金屬溶液中加入聚合物溶液，進行納米金屬聚合物包裹改性或制備納米金 屬-聚合物復合物，得到聚合物包裹納米金屬微粒溶液；
C、將聚合物包裹納米金屬微粒溶液附至導尿管表面，清洗干燥即得到抗菌導尿管。
實施例I:
納米銀顆粒的制備
通過使用鄰苯甲?；酋啺窞榉€(wěn)定劑，四甲基乙二胺做還原劑制備納米銀溶液
向濃度為IOml O. I I mol/L鄰苯甲?；酋啺啡芤褐?，加入IOml O. I O. 5 mol/L AgNO3溶液混合均勻，加入2ml質(zhì)量體積濃度為I 10%的TMEDA (四甲基乙二胺)，攪拌下反應lh。由此制備出顏色為渾濁黃色的納米銀溶液。離心取上清液為黃褐色透明納米銀溶液。通過TEM觀察合成出納米銀溶液的顆粒直徑分布和顆粒形狀，結(jié)果如附圖I所示平均粒徑為小于IOnm的納米銀溶液，形狀為球形顆粒。通過UV/VIS光譜法測定納米銀溶液。結(jié)果如圖2所示，納米銀溶液吸收峰為418nm。
實施例2
通過使用NaBH4做還原劑和穩(wěn)定劑合成納米銀
在燒瓶中加入IOml O. I 2 m mol/L NaBH4溶液，攪拌下向其中加入IOml O. I 2 mmol/L AgNO3，繼續(xù)攪拌反應20min。由此制備出顏色為黃色的納米銀溶液。通過TEM觀察合成出納米銀溶液的顆粒直徑分布和顆粒形狀，結(jié)果如圖3所示平均粒徑為12 15nm大小均勻的納米銀溶液，形狀為球形顆粒。通過UV/VIS光譜法測定納米銀溶液。結(jié)果如圖4，納米銀顆粒吸收峰為390nm。
實施例3
聚合物改性納米銀制備
以上實施例1、2所制備的納米銀都可以進行聚合物包裹改性。按重量份計，取得到的濃度為100-300ppm的納米銀溶液100份，加入300份乙醇，在100 400 rpm攪拌15分鐘，用氨水調(diào)節(jié)溶液pH至堿性，加入I份重量比I: I混合的四乙基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在室溫下繼續(xù)攪拌18 24小時，產(chǎn)物在2000 10000 rpm高速離心純化,獲得有機娃包裹表面胺基化的新型納米銀微粒,如圖5所示,粒徑為lOOnm。納米銀溶液紫外吸收峰為399nm。
實施例4
納米銀-聚合物復合物制備
將聚合物PVP (聚乙烯吡咯烷酮)、PEG (聚乙二醇)、PVA (聚乙烯醇)水溶解按一定比例加入實施例1-2制備的濃度為100-300PPM納米銀溶液中，形成納米銀-聚合物復合物。如制備質(zhì)量百分比I 10%PVP水溶液，按重量比1:1 -1:10的比例混合PVP水溶液與實施例2中制備的濃度為100-300PPM的納米銀，得到聚合物包裹納米銀微粒溶液，其中聚合物包裹納米銀微粒的粒徑為30nm。
實施例5
納米銀-聚合物復合物涂層導尿管
取40ml實施例4納米銀-聚合物復合溶液加入長度為35cm試管中，把導尿管浸泡于其中數(shù)小時，取出導尿管用水沖洗干凈晾干。得到顏色為黃綠色涂層的導尿管。
實施例6
通過浸泡的方法涂覆納米銀
以上實施例3，4中制備的聚合物包裹納米銀微粒溶液都可以進行浸泡涂覆。取40ml實施例3，4中制備的聚合物包裹納米銀微粒溶液加入長度為35cm試管中，把導管浸泡于其中數(shù)小時，取出導尿管用水沖洗干凈晾干。得到顏色為棕黃色涂層的導尿管。SEM掃描如圖6所示，圖中白色即為納米銀大小約為12 20nm。
實施例7
通過加熱浸泡的方法涂覆納米銀
取40ml實施例3中聚合物包裹納米銀微粒溶液加入長度為35cm試管中，加熱情況下把導管浸泡于其中數(shù)小時，取出導尿管用水沖洗干凈晾干。得到顏色為深褐色涂層的導尿管。
實施例8
通過暫時增大導尿管表面空隙，增大納米銀吸附量
實施例3和4中制備的聚合物包裹納米銀微粒溶液都可以進行浸泡涂覆。取40ml實施例3中聚合物包裹納米銀微粒溶液加入長度為35cm試管中，取用表面空隙增大劑(如甲醇，)浸泡導尿管，放入納米銀溶液中浸泡數(shù)小時，取出導尿管用水沖洗干凈晾干。得到顏色為深褐色涂層的導尿管。
實施例9 通過硅烷偶聯(lián)試劑改性導尿管表面引入適當官能團增加導尿管對納米銀親和性
用一定濃度r-氨丙基三甲氧基硅烷(或馬來酰胺酸丙基三乙氧基硅烷，3-硫基丙基二乙氧基娃燒，3-環(huán)氧丙氧基丙基-二甲基乙氧基娃燒等)，在加熱條件浸泡數(shù)小時，取出導尿管并沖洗晾干，取40ml實施例3，4中制備的聚合物包裹納米銀微粒溶液加入長度為35cm試管中，把導尿管浸泡于其中數(shù)小時，取出導尿管用水沖洗干凈晾干。得到顏色為亮黃色涂層的導尿管。
實驗實施例10
聚合物包裹納米銀涂覆導尿管體外抗菌性能實驗
將導尿管用實施例6涂敷的導管,切成大小為2cm長小節(jié)。將大腸桿菌(Escherichiacoli)ATCC 25922菌株用于抗菌實驗。測量其抗菌環(huán)區(qū)域大小(是指材料的最外緣至細菌 生長的最內(nèi)緣之間的最短距離)。對大腸桿菌抗菌區(qū)域大小為1±0. 2cm。如圖7所示未涂覆導尿管周圍有大量細菌生長，相反使用納米銀涂覆導尿管周圍形成明顯抗菌區(qū)域?？梢娂{米銀涂覆導尿管有良好抗菌性能。對前述各實施例中不同聚合物包裹納米銀微粒溶液和不同涂覆方法涂覆的導尿管進行體外抗菌性能實驗測定，能形成O. 5 2. 5cm抑菌區(qū)域。抑菌區(qū)域大小不同方法有所差異。
實驗實施例11
納米銀涂覆硅膠片表面抗菌實驗
將與導尿管材質(zhì)一致的5cmX5cm硅膠片用實施例2中納米銀，按實施例6的方法涂覆。將大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC 25922菌株用于抗菌實驗。按照GB/T 21510—2008中貼膜法進行測定，抗菌率為100%。
實驗實施例12
根據(jù)實驗實施例10的描述測試大腸桿菌抗菌導管的抗菌環(huán)的方法，將得到的抗菌導管在生理鹽水中浸泡15天后分別測試大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌性能，分別得到大小為O. 5cm抗菌環(huán)，顯示導管對這兩種細菌有強力抗菌效果。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
1.一種抗菌導尿管，包括導尿管，其特征在于還包括設于所述導尿管表面的抗菌層，所述抗菌層由聚合物包裹納米金屬微粒聚集構(gòu)成，所述納米金屬為具有抗菌性能的納米金屬。
2.如權利要求I所述的抗菌導尿管，其特征在于所述聚合物為帶功能團的烷基硅烷、帶有離子電荷聚合物電解質(zhì)、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇。
3.如權利要求I所述的抗菌導尿管，其特征在于所述聚合物包裹納米金屬微粒的粒徑為2 150nm。
4.一種權利要求I至3中任一權利要求所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于依次包括以下步驟 A、制備納米金屬溶液； B、在納米金屬溶液中加入聚合物溶液，進行納米金屬聚合物包裹改性或制備納米金屬-聚合物復合物，得到聚合物包裹納米金屬微粒溶液； C、將聚合物包裹納米金屬微粒溶液附至導尿管表面，清洗干燥即得到抗菌導尿管。
5.如權利要求4所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于所述納米金屬為銀，在納米銀溶液中加入聚合物溶液，進行納米銀聚合物包裹改性的步驟具體包括 取得到的濃度為100-300PPM的納米銀溶液重量份100份，加入重量份100-1000份乙醇，攪拌15分鐘，調(diào)節(jié)溶液pH至堿性，加入重量份O. 1-1份重量比I: I混合的四乙基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在室溫下繼續(xù)攪拌，產(chǎn)物離心純化，獲得有機硅包裹表面胺基化的納米銀微粒。
6.如權利要求4所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于所述納米金屬為銀，在納米銀溶液中加入聚合物溶液，制備納米金屬-聚合物復合物的步驟具體包括 將PVP的水溶液，加入納米銀溶液中，形成復合物。
7.如權利要求6所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于所述PVP水溶液的質(zhì)量百分濃度為I 10%，納米銀溶液濃度為100-300PPM，按重量比1:1 -1:10的比例混合PVP水溶液與納米銀溶液。
8.如權利要求4所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于所述C步中，通過浸泡或涂敷的方式將聚合物包裹納米金屬微粒溶液附至導尿管表面。
9.如權利要求8所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于所述浸泡為加熱浸泡。
10.如權利要求4所述的抗菌導尿管的制備方法，其特征在于所述C步之前，導尿管經(jīng)過了預處理，所述預處理為用表面空隙增大劑浸泡導尿管，或通過硅烷偶聯(lián)試劑改性導尿管表面。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗菌導尿管及其制備方法，屬于醫(yī)療器械及其制備方法領域，抗菌導尿管包括導尿管，還包括設于所述導尿管表面的抗菌層，所述抗菌層由聚合物包裹納米金屬微粒聚集構(gòu)成，所述納米金屬為具有抗菌性能的納米金屬。制備方法，依次包括以下步驟制備納米金屬溶液；在納米金屬溶液中加入聚合物溶液，進行納米金屬聚合物包裹改性或制備納米金屬-聚合物復合物，得到聚合物包裹納米金屬微粒溶液；將聚合物包裹納米金屬微粒溶液附至導尿管表面，清洗干燥即得到抗菌導尿管。本發(fā)明產(chǎn)品是一種簡單，成本低，抗菌持久穩(wěn)定有效、效果可控制的抗菌導尿管。本發(fā)明制備方法，其方法簡便易行，成本低，最終成品的抗菌持久穩(wěn)定有效、效果可控制。
文檔編號A61L29/08GK102886077SQ20121039939
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月19日 優(yōu)先權日2012年10月19日
發(fā)明者蔡文勝, 吳曉迪 申請人:成都盛泰爾生物醫(yī)藥科技有限公司, 蔡文勝