專利名稱：水飛薊賓雙層緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種水飛薊賓雙層緩釋片及其制備方法，具體地，涉及ー種水飛薊賓速釋加緩釋雙層 緩釋片及其制備方法，屬于制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
水飛薊賓(silybin, SLB)是菊科草本植物水飛薊中提取的有效成分。具有明顯的保護和穩(wěn)定肝細胞作用，對各種肝臟疾病都有不同程度的治療作用，是目前公認的療效確切的肝損傷修復藥物。以其為主藥的制劑已廣泛用于治療急慢性肝炎及肝硬化等。臨床上主要用于治療急慢性肝炎、各種肝損傷、肝纖維化和早期肝硬化等[Kaur M，AgarwalR. bilymarm and epithelial cancer chemoprevention How to close we are tobedside [J]. Toxicol and Appl Pharmacol, 2007，224:350]。目前上市制劑有水飛薊賓膠囊、水飛薊賓葡甲胺片及膠囊。由于水飛薊賓體內(nèi)半衰期短，為維持有效血藥濃度，臨床ロ服水飛薊賓膠囊需要反復用藥，而且每次需服用多片，不僅給患者臨床用藥帶來不便，且由于血藥濃度波動大造成不良反應(yīng)發(fā)生率高。此外，水飛薊賓還是ー種難溶性藥物，不溶于水及一般有機溶剤。因此，將水飛薊賓制成普通緩釋片進行ロ服給藥，由于藥物在胃液中釋放度很低，在服用后血藥濃度迅速達到治療濃度有一定困難，發(fā)揮作用遲緩、奏效慢。不能達到理想的治療效果。目前，國內(nèi)已有(I)水飛薊賓長效制劑及其制備方法(CN1623539A)，該發(fā)明所述的藥物實際僅限于水溶性的水飛薊賓葡甲胺鹽，并非水難溶性的水飛薊賓；(2)高效ロ服水飛薊賓緩釋制劑及其制備方法(CN 101164537 B)，其エ藝是以ー種PVPK30為載體將水飛薊賓制備成固體分散體再制成緩釋制劑的技術(shù)。其發(fā)明人雖然認識到將固體分散技術(shù)和緩釋親水凝膠故交技術(shù)相結(jié)合以達到先速釋后緩釋的“雙釋藥”原理。但并沒有相關(guān)的實施例支撐說明其所制備的緩釋片已經(jīng)達到了先速釋后緩釋的目的。所制固體分散體在2h時的累積釋藥為69. 3%，水飛薊賓溶解度有所提高，但該制劑中以水飛薊賓固體分散體作為主藥，從而因輔料比例過大導致含藥量低；且在緩釋制劑的體外釋放度試驗中，只表明12h的累積釋藥量在80%以上，其技術(shù)方案并無緩釋制劑實施例支撐，且未按照中國藥典關(guān)于緩釋制劑應(yīng)選擇3個點用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度得要求；穩(wěn)定性試驗也沒有實施例和相關(guān)的數(shù)據(jù)支撐起結(jié)論。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種患者順應(yīng)性好、副作用小、能快速起效又能持久維持平穩(wěn)有效血藥濃度的水飛薊賓雙層緩釋片。采用固體分散技術(shù)，將水飛薊賓制備成固體分散體，再將其與適宜輔料制備成速釋部分。速釋部分具有起效快、療效迅速的特點；將水飛薊賓與適宜規(guī)格HPMC骨架材料制備成緩釋部分，緩釋部分具有起效慢、釋藥平穩(wěn)，療效持久的特點。將速釋部分和緩釋部分壓制成雙層片，就可以達到既速效又長效的目的，從而達到理想的釋藥和治療效果。既避免了普通制劑用藥頻繁，血藥濃度波動大，易產(chǎn)生不良反應(yīng)的缺點，又達到了快速起效，持久維持平穩(wěn)的血藥濃度，提高了患者的順應(yīng)性和治療效果。本發(fā)明的另ー個目的在于提供ー種水飛薊賓雙層緩釋片的制備方法，該方法制備エ藝重現(xiàn)性好，且生產(chǎn)效率高，適合エ業(yè)化大批量生產(chǎn)，制得的雙層緩釋片釋放均一性好。本發(fā)明涉及的水飛薊賓雙層緩釋片，它包括速釋層和緩釋層，其特征在于，所述速釋層主要由水飛薊賓固體分散體、崩解劑和填充劑構(gòu)成，固體分散體使得難溶性的水飛薊賓具有速效的功能。所述緩釋層主要由水飛薊賓原料藥、緩釋材料、填充劑及粘合劑、潤滑劑組成。其中速釋層和緩釋層中水飛薊賓含量的重量比為2:8 3:7。所述速釋層所含崩解劑為L-HPC、CCNa, PVPP, CMS-Na和干淀粉中的一種或其任意組合； 所述緩釋層所含的緩釋材料為HPMC、PVA、海藻酸鈉、卡波姆、EC中的一種或其任意組合；所述粘合劑為水、5%ECこ醇溶液、5%PVPk30こ醇溶液、95%こ醇溶液中的一種或其任意
組合；
所述速釋層與緩釋層所含填充劑為乳糖、磷酸氫鈣、MCC、可壓性淀粉、甘露醇、CaSO4中的一種或其任意組合；所述潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉中的一種或其任意組合；其中速釋層和緩釋層中水飛薊賓含量的重量比為2:8 3:7。所述速釋層和緩釋層的重量比例為(I. 5 2. 3) :1。所述速釋層中水飛薊賓固體分散體載體材料選自PEG、PVP、泊洛沙姆、尿素、枸櫞酸中的一種或其任意組合，優(yōu)選為聯(lián)合載體PEG6000和泊洛沙姆的組合，更優(yōu)選為質(zhì)量比為I: I的PEG6000和泊洛沙姆的組合；表面活性劑選自吐溫-80、SDS,優(yōu)選為SDS ;崩解劑優(yōu)選為3:2質(zhì)量比的PVPP和L-HPC的組合；填充劑優(yōu)選為微晶纖維素；潤滑劑優(yōu)選為微粉硅膠；
所述速釋層中水飛薊賓和輔料的重量比為I: (6. 5 10)。所述緩釋層緩釋材料優(yōu)選為HPMC k4M ;填充劑優(yōu)選為乳糖；潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂；粘合劑優(yōu)選為5% PVPk30こ醇溶液；
所述緩釋層中水飛薊賓和輔料的重量比為I: (O. 8 I. 5)。本發(fā)明所述的速釋層中的水飛薊賓固體分散體載體為PEG6000、泊洛沙姆和十二燒基硫酸納的混合物。根據(jù)本發(fā)明還包括固體分散體的制備方法溶劑法、熔融法、溶剤-熔融法、噴霧干燥法。本發(fā)明所述的水飛薊賓雙層緩釋片的處方為
按重量百分比計算，所述速釋層與緩釋層組成為
權(quán)利要求
1.一種水飛薊賓(SLB)雙層緩釋片，其特征在于，所述水飛薊賓雙層緩釋片由速釋層和緩釋層組成，其中速釋層主要由水飛薊賓固體分散體、填充劑、崩解劑、潤滑劑組成；緩釋層主要由水飛薊賓原料藥、緩釋材料、填充劑、潤滑劑及粘合劑組成； 所述速釋層所含崩解劑為L-HPC、CC-Na, PVPP, CMS-Na和干淀粉中的一種或其任意組合； 所述緩釋層所含的緩釋材料為HPMC、PVA、海藻酸鈉、卡波姆、EC中的一種或其任意組合；所述粘合劑為水、5%EC乙醇溶液、5%PVPk30乙醇溶液、95%乙醇溶液中的一種或其任意組合； 所述速釋層與緩釋層所含填充劑為乳糖、磷酸氫鈣、MCC、可壓性淀粉、甘露醇、CaSO4中的一種或其任意組合；所述潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉中的一種或其任意組合；其中速釋層和緩釋層中水飛薊賓含量的重量比為2:8 3:7。
2.如權(quán)利要求I所述的水飛薊賓雙層緩釋片，其特征在于，所述速釋層和緩釋層的重量比例為(I. 5 2. 3) :1。
3.如權(quán)利要求I和2所述的水飛薊賓雙層緩釋片，其特征在于，速釋層中水飛薊賓固體分散體載體材料選自PEG、PVP、泊洛沙姆、尿素、枸櫞酸中的一種或其任意組合，優(yōu)選為聯(lián)合載體PEG6000和泊洛沙姆的組合，更優(yōu)選為質(zhì)量比為I: I的PEG6000和泊洛沙姆的組合；表面活性劑選自吐溫_80、SDS，優(yōu)選為SDS ;崩解劑優(yōu)選為3:2質(zhì)量比的PVPP和L-HPC的組合；填充劑優(yōu)選為MCC ;潤滑劑優(yōu)選為微粉硅膠。
4.如權(quán)利I 3所述的水飛薊賓雙層緩釋片，其特征在于，速釋層中水飛薊賓和輔料的重量比為I (6. 5 10)。
5.如權(quán)利要求I和2所述的水飛薊賓的雙層緩釋片，其特征在于緩釋層緩釋材料優(yōu)選為HPMC k4M;填充劑優(yōu)選為乳糖；潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂；粘合劑優(yōu)選為5% PVPk30乙醇溶液。
6.如權(quán)利要求1，2和5所述的水飛薊賓雙層緩釋片，其特征在于，緩釋層中水飛薊賓和輔料的重量比為I: (O. 8 I. 5)。
7.如權(quán)利要求I 6所述的水飛薊賓的雙層緩釋片，其特征在于，按重量百分比計算，所述速釋層與緩釋層組成為
8.如權(quán)利要求7所述的水飛薊賓的雙層緩釋片，其特征在于，按重量百分比計算，所述速釋層與緩釋層組成為
9.一種如權(quán)利要求I 8所述的水飛薊賓雙層緩釋片的制備方法，其特征在于，該方法包括 (a)物料準備將水飛薊賓原料藥及水飛薊賓固體分散體粉碎，過80目篩，各輔料過80目篩，備用； (b)速釋層制備將水飛薊賓固體分散體與所需輔料混合均勻，得到速釋層混合物，備用； (C)緩釋層制備將水飛薊賓與所需輔料混合均勻，得到緩釋層混合物，備用； (d)制粒分別將所述速釋層混合物及緩釋層混合物進行粉末直接壓片、或者干法制?；驖穹ㄖ屏?，過20 60目篩，加入潤滑劑適量混勻，得到速釋層顆粒和緩釋層顆粒； (e)壓片先輕壓緩釋層顆粒成松散片，再加入速釋層顆粒加壓成型，片劑硬度60 80N ;或?qū)?d)所得速釋層顆粒和緩釋層顆粒于雙層壓片機上進行壓片，即得水飛薊賓雙層緩釋片。
10.如權(quán)利要求I 8任一項所述的水飛薊賓雙層緩釋片劑，其特征在于，所述水飛薊賓雙層緩釋片的釋放曲線為0. 5h累積釋放度15% 30%，6h累積釋放度50% 70%，12h累積釋放度>80%，釋放的第一小時內(nèi)主要由速釋層釋藥，第一小時后由緩釋層釋藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水飛薊賓雙層緩釋片，它包括速釋層和緩釋層。其中，所述速釋層主要由水飛薊賓固體分散體、填充劑、崩解劑及潤滑劑組成，緩釋層主要由水飛薊賓、緩釋材料、填充劑、潤滑劑及粘合劑組成。其中速釋層和緩釋層中水飛薊賓含量的重量比為2:8～3:7。所述速釋層與緩釋層的重量比為(1.5～2.4)1。本發(fā)明的目的在于提供一種患者順應(yīng)性好、副作用小、能快速起效又能持久維持平穩(wěn)有效血藥濃度的水飛薊賓雙層緩釋片。還公開了上述水飛薊賓雙層緩釋片的制備方法，該方法制備工藝重現(xiàn)性好，且生產(chǎn)效率高，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)，制得的雙層緩釋片釋放均一性好。
文檔編號A61K9/24GK102846573SQ20121032607
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月6日
發(fā)明者徐超群, 阮佳, 袁志翔, 詹雁, 岑菁, 譚鐳 申請人:四川省中醫(yī)藥科學院