專利名稱：一種中藥組合物及凝膠膏劑和制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物領域，涉及一種中藥組合物及其制劑，以及該制劑的制備方法，特別涉及一種可用于治療冠心病心絞痛的中藥組合物，及其外用制劑凝膠膏劑和該凝膠膏劑的制備方法。
背景技術：
冠心病是嚴重危害人類身體健康的常見的心血管疾病，其發(fā)病率和死亡率都很高，并且呈逐年上升的趨勢。冠狀動脈搭橋(coronary artery bypass grafting, CABG) 和經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)作為冠心病血管重建的重要手段被廣泛應用。而藥物治療仍然是預防、治療以及心血管重建后的干預治療的主要方法。在辨證分型的基礎上，中醫(yī)藥治療冠心病積累了豐富的臨床經驗。其中，經皮給藥制劑在治療冠心病心絞痛方面具有悠久的歷史和較大的優(yōu)勢。中醫(yī)藥外治已經有數千年的歷史，早在《內經》中就記載了許多中藥外治的內容。中藥外治冠心病是最具有中醫(yī)特色和優(yōu)勢的領域之一。在漫長的發(fā)展進程和長期的臨床實踐中，積累了許多寶貴的經驗。常采用活血化瘀，寬胸理氣止痛和芳香開竅類藥物，敷貼部位多選胸前膻中穴、虛里和阿是穴，背部心俞、厥陰俞等。經皮膚、孔竅、穴位吸收直達病所。然而，目前在臨床上應用和實驗性研究中，中藥透皮制劑以普通的硬膏劑、黑膏藥、紅膏藥、橡皮膏和軟膏劑等居多，有的甚至更為簡單。凝膠膏劑，即巴布劑，是一個既古老而又新的經皮給藥劑型。說它新，是因為上世紀70年代首先在日本出現，80年代傳入歐美，稍后，我國開始了對此劑型的研究。說它古老，是因為巴布劑(cataplasms)是在一種與其類似的古老的泥審劑(poultice)的基礎上發(fā)展起來的。泥罨劑為泥狀巴布劑，是將藥物與甘油、明膠、水或其他液體物質混合，涂布于脫脂棉上，貼于患處，以繃帶固定，在其外層覆蓋一層潔凈棉，包上防水布、油紙或聚乙烯膜，可起到保溫和防止污染衣物的作用，用后容易去掉。現代巴布劑又稱定型巴布劑，是將藥用成分配入水溶性高分子凝膠中制成膏體，然后把膏體延展在基布上，覆蓋隔離膜而成。定型巴布劑又分為非交聯型和交聯型兩種，前者為基質材料和藥物等的混合物，一般需要加熱熬合后涂敷在基布上；后者使用聚丙烯酸類等聚合物與交聯劑形成水溶性交聯物，增加穩(wěn)定性，藥物分布在交聯體中間。交聯型凝膠容納的藥物量大，并且大多數情況下無需加熱熬合。巴布劑與我國傳統(tǒng)的黑膏藥、紅膏藥及橡皮膏的最大區(qū)別是采用的“基質不同”。巴布劑采用水溶大分子材料為基質，保濕性能好，不干燥，不污染衣物。同時，它采用伸縮性無紡布為基布。可用于關節(jié)等活動部位，透氣性能好，不會對皮膚產生不良刺激、不易致敏，對皮膚過敏者尤為適宜；容納藥量較大，起效迅速，釋放藥物時間長，并且通過透皮促進劑和緩釋技術，血藥濃度穩(wěn)定，使藥效更持久。除了避免污染衣物、不吸汗、不刺激皮膚或致敏之外，巴布劑還有一個很大的優(yōu)勢，即在使用者淋浴或者接觸其他液體的時候可以揭下來，在淋浴之后，擦干皮膚再貼上去，也就是可以反復揭貼，這是其他貼膏做不到的。同時，不含傳統(tǒng)膏藥所特有的黃丹、香油等物質，不會產生鉛中毒，水溶性大分子基質材料，不能透過皮膚，對人體無害，特別適用于各類中藥浸膏制劑。皮膚是人體最大和最容易接近的器官，它被用于局部和全身輸送藥物已有很久的歷史。經皮給藥避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應及胃腸滅活，提高了藥效；可維持恒定的血藥濃度或生理效應，增強了治療效果，減少了胃腸給藥的耐受作用；還可延長作用時間，減少用藥次數，患者可以獨立用藥等。近年來，經皮給藥系統(tǒng)的研究很活躍。有人對世界市場經皮給藥制劑的銷售額作了一番估計，全世界經皮給藥制劑的銷售額由1993年的16億元上升到2003年的91億元，經皮給藥制劑的增長率(17. 8%)居于榜首。其獨特的防病治病優(yōu)點具有較強的生命力和廣闊的發(fā)展前景。美國醫(yī)藥界認為，今后10 a 15 a內，有三分之一的現用藥物將采用經皮給藥制劑。

凝膠膏劑的出現，促滲透技術的發(fā)展，推動了中藥經皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展。在《中華人民共和國藥典》2000版一部“附錄”中正式收載了巴布膏劑，并對其粘著力實驗、賦形性試驗、含膏量等都有了明確的規(guī)定，為巴布劑的質量控制提供了法定依據?！吨腥A人民共和國藥典》(2010版)稱巴布劑為凝膠膏劑。正在研究的現代凝膠膏劑種類較少，凝膠膏劑多為降溫貼、退熱止痛貼等保健品或醫(yī)療器械出現在市場。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種中藥組合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種中藥組合物的凝膠膏劑。本發(fā)明的再一個目的在于提供上述中藥凝膠膏劑的制備方法。本發(fā)明所采取的技術方案是
一種中藥組合物，其有效組分的原料藥配比為川芎2 15份、細辛2 12份、蓽茇2 15份、蒲黃I 18份、水蛭I 12份、五靈脂I 18份、冰片I 10份,所述份數為質量份。優(yōu)選的，中藥組合物有效組分的原料藥配比為川芎3 9份、細辛3 6份、蓽茇6 9份、蒲黃3 9份、水蛭2 6份、五靈脂3 9份、冰片2 5份,所述份數為質量份。川芎、細辛的有效組分為其揮發(fā)油，和提取揮發(fā)油后藥渣的乙醇提取物。蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂的有效組分為其乙醇提取物。一種中藥凝膠膏劑，由上述的中藥組合物的有效組分，水溶性基質和基布組成，其中，所述水溶性基質由賦形劑、膠黏劑、保濕劑、交聯劑及其調節(jié)劑、透皮促進劑組成。上述中藥凝膠膏劑的一種制備方法，包括如下步驟
1)提取川芎、細辛的揮發(fā)油，使用β-環(huán)糊精包合；
2)使用乙醇進一步提取川芎和細辛藥渣、蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂，將提取物濃縮為
稠膏；
3)將包合的揮發(fā)油、稠膏、冰片與水溶性基質混合成為凝膠；
4)將凝膠涂敷在基布上，覆蓋隔離膜，切片、干燥得到中藥凝膠膏劑。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的中藥組合物，可有效防治冠心病心絞痛。其機制可能與其抑制炎癥因子、舒張冠脈血管、改善血管內皮功能等有關。用本發(fā)明的中藥組合物進行104例(其中實驗組60例，對照組44例)臨床觀察試驗，治療組在心絞痛療效、中醫(yī)癥候療效、血瘀療效方面與治療前比較有顯著性差異(P< O. 05)，在降低ET、提高NO方面較對照組明顯高(P < O. 05)，在降低Hs-CRP方面較對照組無統(tǒng)計學差異，未見不良反應，對血、尿、大便常規(guī)，肝(ALT)、腎(BUN、Cr)功能等安全性指標無明顯影響。本發(fā)明中藥凝膠膏劑，容納藥量大，釋放藥物時間長，透氣性能好，無污染，無刺激性，不易致敏，不含毒性成分，使用安全，對皮膚貼敷性高，可反復揭貼。本發(fā)明的凝膠膏劑具有活血化瘀、通脈止痛功能，適用于冠心病、心絞痛、癥瘕腹 痛、風濕痹痛等證，患者可隨時自主施藥，特別是由適用于冠心病心絞痛患者夜間睡眠時平安使用。本發(fā)明的凝膠膏劑質量完全符合《中國藥典》2010年版有關凝膠膏劑的各項質量要求，質量可靠。本發(fā)明的凝膠膏劑已實現機器涂敷，可以工業(yè)化生產，生產成本不高。
具體實施例方式本發(fā)明中藥組合物是根據中醫(yī)國師鄧鐵濤先生多年潛心研究，在總結臨床治療經驗的基礎上，提出的具有活血化瘀、通脈止痛功能，適用于冠心病、心絞痛、癥瘕腹痛、風濕痹痛等證的方劑，用現代制劑技術加工而成的新型凝膠膏劑(巴布劑)。其處方由川芎、細辛、蓽茇、生蒲黃、水蛭、五靈脂、冰片等藥組成。J\m,味辛氣溫，乃血中氣藥，功擅行氣開瘀，活血止痛，祛風燥濕，消腫排膿；歸肝、膽、心包經，為君藥，能解除主證病因，功達主證病位。細辛、蓽茇為臣藥，味辛氣溫、熱，溫中散寒，行氣止痛，溫通經脈，辛香開竅，既能助君藥解除主證病因，又能溫肺化飲，功達胃、腎、大腸等部位。生蒲黃、水蛭、五靈脂為佐藥，活血化瘀，破血，通經通淋，止痛。除佐助君藥及臣藥治療主證外，蒲黃的涼血止血作用又能監(jiān)制水蛭的破血作用，增加用藥安全性。冰片為使藥，開竅醒神，清熱止痛，起經引作用。中藥組合物，其有效組分的原藥材經鑒定為
川彎為傘形科植物川穹Ligusticum chuanriong Hort.的干燥根莖。細辛為馬5 鈴科植物北細辛 Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var.mandshuricum (Maxim. ) Kitag.、漢城細辛 Asarrm sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或華細辛Asarum sieboldii Miq.的根及根莖。蓽茇為胡椒科植物蓽茇Piper longum L.的干燥近成熟或成熟果穗。蒲黃為香蒲科植物水燭香蒲Typha angustifolia L.、東方香蒲Typhaorientalis Presl或同屬植物的干燥花粉。水輕為水輕科動物螞蟥Wbitmania pigra Whitman、水娃 Hirudo nipponicaWhitman 或柳葉螞蟥 Wbitmania acranulata Whitman 的干燥全體。五靈脂為I吾鼠科動物復齒I吾鼠Trogopterus xanthipes Milne-Edwards的干燥糞便?，F代藥理研究表明，川芎、其有效組分及制劑具有增強心肌收縮力，減少心肌耗氧量，增加營養(yǎng)性血流量，降低血壓，擴張冠脈，增加冠脈流量，降低血管內壁阻力，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，加強腦循環(huán)，及鎮(zhèn)靜、止痛等作用。對心臟、血管、血液有較全面的藥理效應。細辛、其有效組分及制劑在增強心肌收縮力，改善心肌缺血，擴張冠脈，增加冠脈流量，改善微循環(huán)，鎮(zhèn)靜、止痛等方面，蓽茇在減少心肌耗氧量，增加營養(yǎng)性血流量，降低血清膽固醇，止痛作用等方面；與川芎有相同或相近的作用。蒲黃、水蛭、五靈脂、其有效組分及制劑從不同的藥理作用方面補充和加強對主證的治療作用蒲黃主要表現在增加營養(yǎng)性血流量，減小心肌梗塞面積，抗凝血作用和降低血脂作用；水蛭主要表現在增加營養(yǎng)性血流量，減小心肌梗塞面積，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集及解聚集作用，抗凝血作用，溶纖作用，溶解血栓和降低血脂作用；五靈脂主要表現在 增加營養(yǎng)性血流量，減小心肌梗塞面積，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，降低全血粘度和止痛作用。冰片主要在抗低壓缺氧，對肺心病血管的影響，加強腦血管循環(huán)的作用，鎮(zhèn)靜止痛等方面起作用。一種中藥組合物，其有效組分的原料藥配比為川彎2 15份、細辛2 12份、蓽發(fā)2 15份、蒲黃I 18份、水蛭I 12份、五靈脂I 18份、冰片I 10份,所述份數為質量份。優(yōu)選的，中藥組合物有效組分的原料藥配比為川彎3 9份、細辛3 6份、蓽茇6 9份、蒲黃3 9份、水蛭2 6份、五靈脂3 9份、冰片2 5份,所述份數為質量份。更進一步的，中藥組合物有效組分的原料藥配比為川芎5 7份、細辛4 6份、蓽發(fā)6 7份、蒲黃7. 5 9份、水蛭4 6份、五靈脂5 7份、冰片2 4份,所述份數為質量份。川芎、細辛的有效組分為其揮發(fā)油，和提取揮發(fā)油后藥渣的乙醇提取物。蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂的有效組分為其乙醇提取物。一種中藥凝膠膏劑，由上述的中藥組合物的有效組分，水溶性基質和基布組成，其中，所述水溶性基質由賦形劑、膠黏劑、保濕劑、交聯劑及其調節(jié)劑、透皮促進劑組成。上述中藥凝膠膏劑的一種制備方法，包括如下步驟
1)提取川芎、細辛的揮發(fā)油，使用β_環(huán)糊精包合；
2)使用乙醇進一步提取川芎和細辛藥渣、蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂，將提取物濃縮為
稠膏；
3)將包合的揮發(fā)油、稠膏、冰片與水溶性基質混合成為凝膠；
4)將凝膠涂敷在基布上，覆蓋隔離膜，切片、干燥得到中藥凝膠膏劑。下面結合實施例，進一步說明本發(fā)明。實施例I
(I)提取有效組分原料藥配比
原料的組成為川芎65g、細辛45g、蓽茇70g、蒲黃75g、水蛭40g、五靈脂50g、冰片30g ； 制取得到環(huán)糊精包合的揮發(fā)油12g、提取得到浸膏IOOg;(2)輔料:
羧甲基纖維素鈉20g、聚乙烯吡咯烷酮10g、山梨醇10g、聚丙烯酸鈉30g、交聯聚維酮5g、甘油250g、聚丙烯酰胺5g、硅藻土 5g、高活性氫氧化鋁2g、乙二胺四乙酸二鈉I. 5g、氮酮5g、油酸2g、朽1檬酸2g ；
制備方法
1)按處方量稱取聚丙烯酸鈉，甘油，攪拌均勻，依次加入聚丙烯酰胺、交聯聚維酮、高活性氫氧化鋁、硅藻土、乙二胺四乙酸二鈉、環(huán)糊精包合的揮發(fā)油、浸膏和冰片粉，攪拌均勻；
2)取羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和檸檬酸分別加水，攪拌使溶解，分別加到甘
油溶液中，每次加料后，均需要攪拌均勻；
3)再加入氮酮和油酸，攪拌均勻，抽氣脫泡；
4)涂布，覆蓋隔離膜，切割，室溫干燥固化，包裝，即得凝膠膏劑。每貼凝膠膏劑中含β -環(huán)糊精包合的揮發(fā)油為140mg，浸膏的量為I. 20g，冰片的量為360mg。實施例2
(1)提取有效組分原料藥配比
原料的組成為川芎60g、細辛50g、蓽茇60g、蒲黃80g、水蛭60g、五靈脂60g、冰片20g ； 制取得到環(huán)糊精包合的揮發(fā)油12g、提取得到浸膏IOOg;
(2)輔料聚乙烯吡咯烷酮10g、丙二醇20g、聚丙烯酸鈉50g、交聯聚維酮10g、甘油250g、硅藻土 5g、高活性氫氧化鋁2g、乙二胺四乙酸二鈉I. 5g、氮酮5g、酒石酸2. 5g ；
制備方法
1)按處方量稱取聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇，攪拌均勻，依次加入交聯聚維酮、高活性氫氧化鋁、硅藻土、乙二胺四乙酸二鈉、環(huán)糊精包合的揮發(fā)油、浸膏和冰片粉，攪拌均勻；
2)聚乙烯吡咯烷酮和酒石酸分別加水，攪拌使溶解，分別加到甘油溶液中，每次加料后，均需要攪拌均勻；
3)再加入氮酮，攪拌均勻，抽氣脫泡；
4)涂布，覆蓋隔離膜，切割，室溫干燥固化，包裝，即得凝膠膏劑。每貼凝膠膏劑中含環(huán)糊精包合的揮發(fā)油為144mg，浸膏的量為1.20g，冰片的量為240mg。實施例3
(1)提取有效組分原料藥配比
原料的組成為川芎70g、細辛40g、蓽茇65g、蒲黃90g、水蛭50g、五靈脂70g、冰片40g ； 制取得到環(huán)糊精包合的揮發(fā)油12g、提取得到浸膏IOOg;
(2)輔料阿拉伯膠10g、乙烯吡咯烷酮10g、丙二醇10g、聚丙烯酸鈉40g、交聯聚維酮10g、甘油250g、聚丙烯酰胺5g、高活性氫氧化招2g、乙二胺四乙酸二鈉I. 5g、氮酮5g、酒石酸 2.6g ;
制備方法
I)按處方量稱取聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇，攪拌均勻，依次加入聚丙烯酰胺、交聯聚維酮、高活性氫氧化鋁、乙二胺四乙酸二鈉、β-環(huán)糊精包合的揮發(fā)油、浸膏和冰片粉，攪拌均勻；
2)阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮和酒石酸分別加水，攪拌使溶解，分別加到甘油溶液中，每次加料后，均需要攪拌均勻；
3)再加入氮酮，攪拌均勻，抽氣脫泡；
4)涂布，覆蓋隔離膜，切割，室溫干燥固化，包裝，即得凝膠膏劑。每貼凝膠膏劑中含β -環(huán)糊精包合的揮發(fā)油為144mg，浸膏的量為I. 20g，冰片的量為480mg。中藥組合物
權利要求
1.一種中藥組合物，其有效組分的原料藥配比為川芎2 15份、細辛2 12份、蓽發(fā)2 15份、蒲黃I 18份、水蛭I 12份、五靈脂I 18份、冰片I 10份,所述份數為質量份。
2.根據權利要求I所述的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合物有效組分的原料藥配比為川彎3 9份、細辛3 6份、蓽發(fā)6 9份、蒲黃3 9份、水蛭2 6份、五靈脂3 9份、冰片2 5份，所述份數為質量份。
3.根據權利要求I或2所述的中藥組合物，其特征在于川芎、細辛的有效組分為其揮發(fā)油，和提取揮發(fā)油后藥渣的乙醇提取物。
4.根據權利要求I或2所述的中藥組合物，其特征在于蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂的有效組分為其乙醇提取物。
5.一種中藥凝膠膏劑，由如權利要求I 4任意一項所述的中藥組合物的有效組分，水溶性基質和基布組成，其中，所述水溶性基質由賦形劑、膠黏劑、保濕劑、交聯劑及其調節(jié)齊U、透皮促進劑組成。
6.一種制備權利要求5所述中藥凝膠膏劑的方法，包括如下步驟 1)提取川芎、細辛的揮發(fā)油，使用β_環(huán)糊精包合； 2)使用乙醇進一步提取川芎和細辛藥渣、蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂，將提取物濃縮為稠膏； 3)將包合的揮發(fā)油、稠膏、冰片與水溶性基質混合成為凝膠； 4)將凝膠涂敷在基布上，覆蓋隔離膜，切片、干燥得到中藥凝膠膏劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物，其有效組分提取自川芎、細辛、蓽茇、蒲黃、水蛭、五靈脂、冰片。用本發(fā)明的中藥組合物的有效組分制備成凝膠膏劑，進行治療冠心病心絞痛的臨床觀察試驗，治療組在心絞痛療效、中醫(yī)癥候療效、血瘀療效方面與治療前比較有顯著性差異(P＜0.05)，在降低ET、提高NO方面較對照組明顯高(P＜0.05)，在降低Hs-CRP方面較對照組無統(tǒng)計學差異，未見不良反應，對血、尿、大便常規(guī)，肝(ALT)、腎(BUN、Cr)功能等安全性指標無明顯影響。本發(fā)明中藥凝膠膏劑，容納藥量大，釋放藥物時間長，透氣性能好，無污染，無刺激性，不易致敏，不含毒性成分，使用安全，對皮膚貼敷性高，可反復揭貼，患者可隨時自主施藥。
文檔編號A61P9/10GK102772590SQ20121025516
公開日2012年11月14日 申請日期2012年7月23日 優(yōu)先權日2012年7月23日
發(fā)明者吳煥林, 江巍, 汪亞峰, 王俠, 穆啟運, 藍濤華, 阮新民 申請人:廣東省中醫(yī)院