專利名稱：一種鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物鹽酸醋丁洛爾和芹菜油的新劑型，特別涉及一種鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
鹽酸醋丁洛爾即N-[3-乙?；?4-[2-羥基-3-[( 異丙基)氨基]丙氧基]苯基](Acebutolol hydrochloride)。CAS 號(hào):34381-68-5。分子式:C18H29ClN2O40 分子量372.89。鹽酸醋丁洛爾為白色至微黃色白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于7jC，甲醇和冰乙酸，稍易溶于無水乙醇。鹽酸醋丁洛爾是一種選擇性P -受體阻滯劑，同時(shí)具有輕度內(nèi)源性擬交感神經(jīng)胺活性，用以治療心律失常。通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯示，本品具備心臟P I-受體選擇性作用，其對(duì)抗由異丙腎上腺素所致心動(dòng)過速的作用(P I)較之對(duì)抗由異丙腎上腺素所致血管擴(kuò)張作用(3 2)尤為明顯。本藥在較高濃度時(shí)，具有膜穩(wěn)定作用。臨床使用的結(jié)論表明，在通常劑量時(shí)，本品的P I-受體阻滯作用表現(xiàn)在①減慢靜息時(shí)心率及由運(yùn)動(dòng)所致心動(dòng)過速；②減少靜息及運(yùn)動(dòng)時(shí)的心血排出量。芹菜油，芹菜含酸性的降壓成分，對(duì)兔、犬靜脈注射有明顯降壓作用。臨床對(duì)于原發(fā)性、妊娠性及更年期高血壓均有效。從芹菜子中分離出的一種堿性成分，對(duì)動(dòng)物有鎮(zhèn)靜作用，對(duì)人體能起安定作用，有利于安定情緒，消除煩躁。芹菜所含降壓、降脂成分丁基苯酞，丁基苯酞是一類具有鎮(zhèn)靜作用的化合物。目前，已從芹菜油中提取出了 5種這類成分，其中的3-n-丁基-鄰苯二甲酰內(nèi)酯(3-n-butyl-phthalid)和療菜鎮(zhèn)靜素(Sedanolide)在療菜中含量較多，為4毫克/升。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，這兩種組分對(duì)小鼠有鎮(zhèn)靜作用，對(duì)失眠患者和神經(jīng)衰弱患者也有療效。研究還發(fā)現(xiàn)，這兩種物質(zhì)還具有防癌活性。最引人關(guān)注的是，3-n- 丁基-鄰苯二甲酰內(nèi)酯具有舒張血管平滑肌的作用，能減少周圍小動(dòng)脈阻力，恢復(fù)血管壁彈性，改善微循環(huán)，從而降低血壓。現(xiàn)在市場(chǎng)上已有如鹽酸醋丁洛爾片劑的降壓藥物，也有芹菜油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上鹽酸醋丁洛爾作用緩慢，使得鹽酸醋丁洛爾和芹菜油的藥效無法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物鹽酸醋丁洛爾和脂溶性芹菜油結(jié)合起來，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于15. 7 55. Inm之間，平均粒徑為33. 6nm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
鹽酸醋丁洛爾表面活性劑15% 40%
助表面活性劑0 20%
芹菜油1% 25%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳通過口服給藥，極大的提高了芹菜油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)芹菜油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。芹菜油為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為芹菜油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障。通過加入芹菜油，另一方面還提高了鹽酸醋丁洛爾的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在15. 7 55. Inm之間，平均粒徑為33. 6nm，是將芹菜油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有鹽酸醋丁洛爾的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含鹽酸醋丁洛爾達(dá)8. 3%以上，芹菜油達(dá)9. 4%以上。2.本發(fā)明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)其直徑分布在15. 7 55. Inm之間，平均粒徑為33. 6nm。
試驗(yàn)例2本發(fā)明鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析 通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明鹽酸醋丁洛爾、芹菜
油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15OOOr/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明鹽酸醋丁洛爾、療菜油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾 濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C )和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的鹽酸醋丁洛爾和芹菜油含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物的有效期為38. 15個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定本發(fā)明鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物(實(shí)施例I)的藥效(與芹菜油和市售鹽酸醋丁洛爾片對(duì)比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為鹽酸醋丁洛爾片，芹菜油組，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳組和陽(yáng)性空白組，前三組分別給予鹽酸醋丁洛爾片混懸液、芹菜油和鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只陽(yáng)性對(duì)照組不給藥物，正常飲水。測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔一周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s , n=10) _
組另1J_收縮壓(mmHg)
陽(yáng)性對(duì)照199. 2 ±12. 4—
鹽酸醋丁洛爾片144. 1±11. 3—
芹菜油171. 2± 12. 6
鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳 130.6±8.1 ~
WKY正常對(duì)照組1126. I ± 8. 4 一
結(jié)果顯示，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳與陽(yáng)性對(duì)照組、鹽酸醋丁洛爾片和芹菜油組比較，差異均極顯著，表明鹽酸醋丁洛爾不但能顯著降低陽(yáng)性大鼠的血壓，而且降壓效果與市售鹽酸醋丁洛爾片和芹菜油相比效果更為顯著。試驗(yàn)例4毒性試驗(yàn) I.毒理研究項(xiàng)目及結(jié)論·
本發(fā)明的藥物嚴(yán)格按照新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)方法與市售鹽酸醋丁洛爾片劑對(duì)比進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)(包括Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、體外培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體突變?cè)囼?yàn))、生殖毒性試驗(yàn)(一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸敏感期毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn))、致癌試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)和局部刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下。本發(fā)明的藥物對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論與市售鹽酸醋丁洛爾片劑對(duì)比，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳未出現(xiàn)計(jì)量?jī)?nèi)不良反應(yīng)及死亡。本發(fā)明的藥物的Ames試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)等遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。大鼠30d喂養(yǎng)本發(fā)明產(chǎn)品的結(jié)果表明與市售鹽酸醋丁洛爾片劑對(duì)比，在試驗(yàn)期內(nèi)，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳計(jì)量?jī)?nèi)各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育良好，體重、攝食量、血常規(guī)、血生化、臟器系數(shù)等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理組織學(xué)檢查亦未見異常。本發(fā)明的藥物長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論與市售鹽酸醋丁洛爾片劑對(duì)比，在試驗(yàn)期內(nèi)，鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳計(jì)量?jī)?nèi)，本藥品在連續(xù)灌胃給藥三個(gè)月未見大鼠不良反應(yīng)，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理檢查其主要臟器及靶器官均未見該藥引起的中毒性病理改變。試驗(yàn)例5藥物動(dòng)力學(xué)
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油抗高血壓納米乳藥物(實(shí)施例I) 口服吸收率為87%，首過效應(yīng)為15%，生物利用度為73%，代謝率為76%，血漿蛋白結(jié)合率為85%，口服后血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為lh，tl/2為7h，分布容積為3L/kg，可廣泛地分布到身體各部，能透過胎盤屏障，也可分泌在乳汁中，較少進(jìn)入腦內(nèi)。血，主要代謝產(chǎn)物為雙醋洛爾。該代謝產(chǎn)物與醋丁洛爾有相等的P受體阻斷作用，其tl/2為12h。I次口服本品后36h，血中雙醋洛爾的濃度為母體的13倍。兩種物質(zhì)均可分泌于膽汁中，都有腸肝循環(huán)。靜脈注射本品48h內(nèi)，約有注入量的25-60%以原形經(jīng)腎排泄。實(shí)施例I
精確稱取芹菜油9. 4g、EL40 28g和乙醇4g在室溫(25°C )條件下攪拌均勻，然后向其中緩慢滴入溶解有鹽酸醋丁洛爾的蒸餾水。隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當(dāng)加入蒸餾水的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時(shí)，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀，此時(shí)產(chǎn)生的即是無色透明的鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳，此時(shí)加入水的量為50. 3g、鹽酸醋丁洛爾為8. 3g。此比例即為鹽酸醋丁洛爾、芹菜油抗高血壓納米乳的最優(yōu)配比。以下實(shí)施例步驟同實(shí)施例I :
實(shí)施例2
芹菜油10. lg, EL40 25g，I, 2-丙二醇15g，水的量為45. 3g，鹽酸醋丁洛爾為4. 6g。實(shí)施例3
芹菜油9. lg, RH40 20g，丙三醇10g，水的量為52g，鹽酸醋丁洛爾為8. 9g。
實(shí)施例4
芹菜油9. 5g，RH40 20g,乙醇15g，水的量為48. 5g，鹽酸醋丁洛爾為7g。實(shí)施例5
芹菜油8. lg，吐溫80 18g，丙三醇6g，水的量為56.8g，鹽酸醋丁洛爾為11. lg。實(shí)施例6
芹菜油9. 2g，吐溫80 27g, PEG400 9g，水的量為48g，鹽酸醋丁洛爾為6. 8g。實(shí)施例7
芹菜油15g，EL40 20g, span80 10g，水的量為50g，鹽酸醋丁洛爾5g。 實(shí)施例8
芹菜油10g，RH40 25g，span80 5g，水的量為45g，1，2-丙二醇5g，鹽酸醋丁洛爾10g。實(shí)施例9
芳:菜油5g,吐溫80 20g, span80 IOg,水的量為45g,聚乙二醇400 5g,鹽酸醋丁洛爾
15g。
實(shí)施例10
芹菜油lg，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，水的量為49g，鹽酸醋丁洛爾20g。實(shí)施例11
芹菜油25g，EL40 25g，水的量為44g，聚乙二醇400 3g，丙三醇2g，鹽酸醋丁洛爾lg。
權(quán)利要求
1.一種水包型鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 鹽酸醋丁洛爾 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑0 20%芹菜油1% 25% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，該藥的粒徑介于15. 7 55. Inm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型鹽酸醋丁洛爾、芹菜油納米乳抗高血壓藥物，其原料及各原料的質(zhì)量百分比為鹽酸醋丁洛爾1％～20％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑0～20％，芹菜油1％～25％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物鹽酸醋丁洛爾和脂溶性的芹菜油有機(jī)的結(jié)合起來，提高了芹菜油的溶解及滲透能力，增加了鹽酸醋丁洛爾的穩(wěn)定性和藥效。鹽酸醋丁洛爾和芹菜油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長(zhǎng)其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102716159SQ201210221299
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月30日
發(fā)明者孫江宏, 歐陽(yáng)五慶, 步國(guó)花 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)