專利名稱：一種外用治療癌痛的中藥復(fù)方凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及外用治療癌性疼痛的藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種以植物中草藥為主要原料制成的外用治療癌性疼痛的中藥復(fù)方凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
癌痛是惡性腫瘤常見的癥狀之一，70% 90%的中、晚期癌癥患者遭受不同程度的疼痛困擾，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前癌痛的西醫(yī)治療方法主要是在抗腫瘤治療基礎(chǔ)上加藥物三階梯止痛法、生物治療、神經(jīng)阻滯治療等。盡管如此，經(jīng)過常規(guī)治療仍有36% 50%的癌癥患者忍受的疼痛程度足以影響他們的日常生活，且主要的鎮(zhèn)痛藥物(阿片類藥物和非甾體類抗炎藥物)因其副作用而使臨床應(yīng)用受限[1~5]。目前藥物是治療癌性疼痛的有效措施[6]，三階梯止痛療法作用速度快、止痛力強(qiáng)，但長(zhǎng)期服用阿片類藥物效果欠 佳且易產(chǎn)生如便秘、惡心、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙、呼吸抑制、依賴性等不良反應(yīng)[7]。中醫(yī)學(xué)以其獨(dú)特的理論體系在治療癌痛領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，特別是經(jīng)過近20年的迅速發(fā)展，形成了口服、外用、靜脈給藥、吸入給藥等多途徑治療方法，同時(shí)開展了治療癌性疼痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥具有良好的鎮(zhèn)痛效果W。長(zhǎng)期大量口服或靜脈給藥給患者帶來不便，且有可能對(duì)胃腸道產(chǎn)生不良影響，近年來中醫(yī)外治法治療癌性疼痛具有一定優(yōu)勢(shì)，通過體表、穴位、直腸、鼻腔等部位直接給藥，經(jīng)過皮膚、經(jīng)絡(luò)吸收使藥達(dá)病所，避免了藥物對(duì)胃腸道的刺激，提高了藥物起效速度及其安全性和患者的依從性；具有止痛抑癌、使用方便、不良反應(yīng)小、無依賴性、作用柔和等特點(diǎn)。目前癌性疼痛治療領(lǐng)域存在以下問題(I)西醫(yī)治療方法主要是在抗腫瘤治療基礎(chǔ)上加藥物三階梯止痛法、生物治療、神經(jīng)阻滯治療，但是臨床療效并不理想；(2)阿片類藥物是治療癌性疼痛的主要藥物，而長(zhǎng)期服用阿片類藥物易產(chǎn)生如便秘、惡心、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙、呼吸抑制、依賴性等不良反應(yīng)；(3)中藥治療癌性疼痛的主要給藥方式為口服和靜脈給藥，長(zhǎng)期大量口服或靜脈給藥給患者帶來許多不便；(4)癌性疼痛多發(fā)生于晚期腫瘤患者，在腫瘤治療的基礎(chǔ)上長(zhǎng)期口服或靜脈給藥，增加了患者的胃腸道負(fù)擔(dān)和身體負(fù)荷，影響患者的生活質(zhì)量；(5)目前中藥外用治療癌性疼痛的藥物多為膏劑、散劑和酊劑等傳統(tǒng)劑型，限制了中醫(yī)外治癌痛的發(fā)展，需要進(jìn)行劑型改革。參考文件
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種止痛確切、使用方便、安全可控，適用于各種癌性疼痛治療的外用中藥復(fù)方凝膠及其制備方法。本發(fā)明提供的治療癌性疼痛的外用中藥復(fù)方凝膠，其藥物組份包括穿山龍、延胡索、海風(fēng)藤、絡(luò)石藤、川楝子、乳香和沒藥。上述中藥復(fù)方凝膠，其組份配方可為穿山龍40飛0克、延胡索2(T40克、海風(fēng)藤20 40克、絡(luò)石藤20 40克、川楝子6 12克、乳香6 12克和沒藥6 12克。本發(fā)明的藥復(fù)方凝膠也稱為龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠。本發(fā)明中，中藥復(fù)方凝膠配方優(yōu)選如下3個(gè)龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠I號(hào)方、龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方和龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠3號(hào)方；最優(yōu)選為龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方。龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠I號(hào)方為穿山龍(Rhizoma Dioscoreae Nipponicae) 40克、延胡索(Rhizoma Corydalis) 20 克、海風(fēng)藤(Caulis Piperis Kadsurae) 20 克、絡(luò)石藤(CaulisTrachelospermi )20 克、川棟子(Fructus Tooesndan)6 克、乳香(Boswellia carteri)6 克和沒藥(Commiphora Myrrha) 6 克。龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠3號(hào)方為穿山龍(Rhizoma Dioscoreae Nipponicae) 60克、延胡索(Rhizoma Corydalis) 40 克、海風(fēng)藤(Caulis Piperis Kadsurae) 40 克、絡(luò)石藤(CaulisTrachelospermi)40 克、川棟子(Fructus Tooesndan) 12 克、乳香(Boswellia carteri) 12克和沒藥(Commiphora Myrrha) 12 克。龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方為穿山龍(Rhizoma Dioscoreae Nipponicae) 50克、延胡索(Rhizoma Corydalis) 30 克、海風(fēng)藤(Caulis Piperis Kadsurae) 30 克、絡(luò)石藤(CaulisTrachelospermi )30 克、川棟子(Fructus Tooesndan)9 克、乳香(Boswellia carteri )9 克和沒藥(Commiphora Myrrha) 9 克。本發(fā)明提供的治療癌性疼痛的外用中藥復(fù)方凝膠制備方法如下
(I)提取將中藥配方中的所述7味藥材，粉碎后以體積濃度為60-80%乙醇回流提取，提取次數(shù)為f 3次，每次加乙醇量為總體積的6 10倍量，提取時(shí)間分別為f3h.，提取液合并，回收乙醇，濃縮，減壓干燥至稠，得藥物提取浸膏；
(2)制劑稱取處方量的卡波普940均勻分散于適量蒸餾水中，溶脹過夜；將藥物提取浸膏以乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下加入卡波普940中；再依次加入氮酮、丙二醇、甘油，攪拌至混合均勻，卡波普940、蒸餾水、藥物提取浸膏、丙二醇、甘油和氮酮的量比關(guān)系為0. 6 I. 0 80. 0 90. 0 :6. 0 8. 0 :3. 0 5. 0 :1. 0 3. 0 :1. 0 3. 0 ;緩慢滴加三乙醇胺JMpH值至
6.(T6. 5，攪拌均勻，即得所述中藥復(fù)方凝膠制劑。質(zhì)量控制采用LC/MS法對(duì)配方中延胡索的主要成分延胡索乙素的含量進(jìn)行測(cè)定色譜柱XTerraR MS C18column, 2. ImmX 150流動(dòng)相甲醇水(85:15,v/v);流速0. 3mL/min ;柱溫40°C;進(jìn)樣量5 y L ;運(yùn)行時(shí)間3min。質(zhì)譜條件離子源為ESI源； 負(fù)離子模式檢測(cè)；掃描方式為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM);用于定量分析的離子為m/z=165 ;毛細(xì)管電壓4000V ;干燥氣流速8L/min ;干燥氣溫度350°C;霧化器壓力40psi ;裂解器電壓105eV ；碰撞能量為33。使用方法使用時(shí)清潔皮膚，用棉簽沾取凝膠涂于患處皮膚，涂搽面積約大于痛處皮膚lcm，劑量為0. 5g/cm2，I日2次。本發(fā)明提供的中藥復(fù)方凝膠，是發(fā)明人根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的外用治療癌性疼痛的經(jīng)驗(yàn)方。癌性疼痛包括各種由于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展導(dǎo)致的疼痛，尤其是骨癌性疼痛。


圖I.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠I號(hào)、2號(hào)和3號(hào)方對(duì)骨癌痛大鼠機(jī)械痛的影響(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=10)。圖2.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠I號(hào)、2號(hào)和3號(hào)方對(duì)骨癌痛大鼠熱痛的影響(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=10)。圖3.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方的UPLC指紋圖譜。圖4.不同劑量龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方或空白凝膠對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響(n=10)。圖5.不同劑量龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方或空白凝膠外用42天對(duì)大鼠組織病理的影響(HE染色,放大倍數(shù)400x)。A:龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方，0.5 g/cm2/day, B:龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方，I g/Cm2/day，C:空白凝膠；I :脾臟，2 :肝臟，3 :腎臟，4 :心臟，5 :皮膚。三組大鼠的病理組織相似，均無組織損傷。圖6. Walker-256乳腺癌細(xì)胞對(duì)大鼠脛骨骨質(zhì)的破壞。A :脛骨注射癌細(xì)胞造模后第0天(造模前)，B :脛骨注射癌細(xì)胞造模后第21天。腫瘤細(xì)胞被注射到大鼠脛骨骨髓腔，放大倍數(shù)400x。圖7.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方對(duì)骨癌痛大鼠體重的影響。圖8.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方對(duì)骨癌痛大鼠機(jī)械痛的影響(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=10)。圖9.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方對(duì)骨癌痛大鼠熱痛覺過敏的影響(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=10)。圖10.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方對(duì)血清I型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP)水平的影響(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=5)。圖11.龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方對(duì)血清骨特異性堿性磷酸酶(BAP)水平的作用(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，n=5)。圖12. A:大鼠脛骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色。脛骨病理組織在脛骨注射
3.5X IO5 Walker 256乳腺癌細(xì)胞造模后第0 (a, c, e)和21 (b, d, f)天取材，a和b為假手術(shù)組(脛骨注射PBS代替癌細(xì)胞)，c和d為空白凝膠組，e和f是龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方組；B:三組大鼠脛骨的破骨細(xì)胞活性。腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致破骨細(xì)胞增多，龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方能夠降低破骨細(xì)胞數(shù)目。圖13. A :大鼠脛骨的堿性磷酸酶染色。脛骨病理組織在脛骨注射3. 5 X IO5 Walker256乳腺癌細(xì)胞造模后第0 (a，c, e)和21 (b，d, f)天取材，a和b為假手術(shù)組(PBS代替癌細(xì)胞)，c和d為空白凝膠組，e和f是龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方組。B :三組大鼠脛骨的成骨細(xì)胞活性。腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致成骨細(xì)胞增多，龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方能夠降低成骨細(xì)胞數(shù)目。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明配方是由主藥穿山龍，配伍行氣止痛藥延胡索、川楝子，藤類藥海風(fēng)藤、青風(fēng)藤以及樹脂類藥乳香、沒藥組成?，F(xiàn)就其成份的藥理作用予以闡述。穿山龍根據(jù)中醫(yī)理論，具有舒筋活血，通絡(luò)止痛之功；
延胡索、川楝子有行氣止痛的作用，現(xiàn)代藥理研究表明延胡索具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、安定和催眠作用；
海風(fēng)藤、絡(luò)石藤依據(jù)中醫(yī)取象比類的理論，藤類藥物具有通絡(luò)止痛的良好效果；
乳香、沒藥具有行氣活血，消腫止痛的作用。全方共奏行氣活血、通絡(luò)止痛之功。“不通則痛”和“不榮則痛”是癌性疼痛主要的病因病機(jī)。本虛標(biāo)實(shí)為癌痛的病理特征，全身虛，局部實(shí)，多是因虛而得癌病，因?qū)嵍掳┩础ｏL(fēng)寒閉阻、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、痰濕結(jié)聚、氣滯血瘀、陰陽(yáng)虧虛等為癌痛的基本病機(jī)，它們常相互影響、相互轉(zhuǎn)化，互為因果而成虛實(shí)夾雜、寒熱相間的證候。中醫(yī)藥外治法主要的組方思路為理氣行氣、活血化瘀、解毒散結(jié)、通絡(luò)止痛，是中藥治療癌痛最常用的方法之一。該方行氣活血、通絡(luò)止痛、寒熱并用，符合癌性疼痛的病機(jī)和外治組方思路。綜上所述，為該配方外用治療癌性疼痛取得確切療效提供了理論依據(jù)。發(fā)明人經(jīng)多年對(duì)龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠進(jìn)行質(zhì)量控制和安全性評(píng)價(jià)，并對(duì)其外用治療大鼠骨癌痛模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠質(zhì)量穩(wěn)定可靠，龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠I號(hào)、2號(hào)和3號(hào)方均可以減輕骨癌痛大鼠機(jī)械痛和熱痛，且以龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方療效最佳。龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方能夠降低骨癌痛大鼠外周血中I型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP)和骨特異性堿性磷酸酶(BAP)的水平，抑制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性。病理學(xué)和生化檢查研究表明龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方外用安全，未見明顯毒副作用。這些研究為該配方治療癌性疼痛取得良好療效提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表I、表2、表3和說明書附圖。表I.不同劑量的龍?zhí)偻ńj(luò)凝膠2號(hào)方對(duì)大鼠心肌酶譜的影響
權(quán)利要求
1.一種外用治療癌痛的中藥復(fù)方凝膠，其特征在于藥物組份包括穿山龍、延胡索、海風(fēng)藤、絡(luò)石藤、川楝子、乳香和沒藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的外用治療癌痛的中藥復(fù)方凝膠，其特征在于組份配方為穿山龍40 60克、延胡索20 40克、海風(fēng)藤20 40克、絡(luò)石藤20 40克、川楝子6 12克、乳香6^12克和沒藥6 12克。
3.權(quán)利要求I或2所述的外用治療癌痛的中藥復(fù)方凝膠的制備方法，其特征在于具 體步驟為 (1)提取將中藥配方中的所述7味藥材，粉碎后以體積濃度為6(T80%乙醇回流提取，提取次數(shù)為廣3次，每次加乙醇量為總體積的6 10倍量，提取時(shí)間分別為f3h.，提取液合并，回收乙醇，濃縮，減壓干燥至稠，得藥物提取浸膏； (2)制劑稱取處方量的卡波普940均勻分散于適量蒸餾水中，溶脹過夜；將藥物提取浸膏以乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下加入上述卡波普940中；再依次加入氮酮、丙二醇、甘油，攪拌至混合均勻，卡波普940、蒸餾水、藥物提取浸膏、丙二醇、甘油和氮酮的量比關(guān)系為.0.6 I. 0 80. 0 90. 0 :6. 0 8. 0 :3. 0 5. 0 :1. 0 3. 0 :1. 0 3. 0 ;緩慢滴加三乙醇胺；調(diào)pH值至.6.(T6. 5，攪拌均勻，即得所述中藥復(fù)方凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種外用治療癌痛的中藥復(fù)方凝膠。該復(fù)方凝膠中藥配方包括穿山龍、延胡索、海風(fēng)藤、絡(luò)石藤、川楝子、乳香和沒藥；該中藥復(fù)方凝膠的制備方法包括將中藥配方中的各藥材粉碎并使用乙醇提取，濃縮減壓干燥，以卡波普940(carbopol940)為基質(zhì)材料制成凝膠，采用LC/MS法對(duì)凝膠主要成分的含量進(jìn)行質(zhì)量控制。本發(fā)明配伍嚴(yán)謹(jǐn)，療效確切，使用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，外用安全，可有效治療癌性疼痛，適于臨床使用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102698041SQ201210215069
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者劉繼勇, 焦麗靜, 王崢濤, 王菊勇, 董昌盛, 許玲 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院