專利名稱：一種三磷酸腺苷二鈉注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，特別涉及一種三磷酸腺苷二鈉注射液及其制備方法。
背景技術：
三磷酸腺苷二鈉的化學名稱為腺嘌呤核苷-5'-三磷酸酯二鈉鹽，分子式為C10H14N5Na2O13P3. 3H20，分子量為605. 19。本品為一種輔酶，有改善機體代謝的作用，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝，同時又是體內能量的主要來源，當體內吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷二鈉即分解成二磷酸腺苷二鈉及磷酸基，同時釋放出能量。動物試驗證明本品可抑制慢反應纖維的慢鈣離子內流，阻滯或延緩房室結折返途徑中的前向傳導，大劑量還可能阻斷或延緩旁路的前向和逆向傳導；另外還具有短暫強的增強迷走神經的作用，因而能終止房室結折返和旁路折返機制引起的心律失常。三磷酸腺苷二鈉原料以及注射液已收載于《中國藥典》2010年版二部。三磷酸腺苷二鈉為高能磷酸化合物，對熱極不穩(wěn)定，容易分解產生二磷酸腺苷二鈉和一磷酸腺苷鈉以及磷酸，同時放出能量，因此在現有的注射劑生產中均需加入穩(wěn)定劑以抑制降解反應。本發(fā)明專利與現有技術相比較(I)在“三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液及其制備方法”(中國專利ZL03142254. 3)中，注射液中加入吐溫，會引起溶血反應方面的安全性擔憂；(2)在“三磷酸腺苷二鈉注射液及其制備方法”中，以碳酸胍作為穩(wěn)定劑，該輔料目前無藥用批準文號和藥用標準，與化學藥品注射劑選用的基本原則“應采用符合注射用要求的輔料”和“應盡可能采用注射劑常用輔料”相背離。此外，在上述二項專利中，專利(I)加入了緩沖劑，如磷酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽等，專利(2)加入了無水亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鈉，與化學藥品注射劑選用的基本原則“在滿足需要的前提下注射劑所用輔料的種類和數量應盡可能少”。本發(fā)明專利僅以精氨酸作輔料，它是一種人體必需氨基酸，有藥用輔料 的來源和標準，作為一種穩(wěn)定劑能有效地防止三磷酸腺苷二鈉的降解，提高了臨床用藥的安全性和有效性，延長了藥品的有效期。

發(fā)明內容
本發(fā)明為了解決三磷酸腺苷二鈉的快速降解問題，提供了一種不含吐溫80、不用添加很多緩沖劑、產品質量更為穩(wěn)定的三磷酸腺苷二鈉注射液及其制備方法。為達到上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案為一種三磷酸腺苷二鈉注射液，只包括以下三種成分三磷酸腺苷二鈉，精氨酸和注射用水，所述的精氨酸與三磷酸腺苷二鈉的重量比為20-30 23。所述的精氨酸與三磷酸腺苷二鈉的重量比優(yōu)選為25 23本發(fā)明另一目的是提供上述三磷酸腺苷二鈉注射液的制備方法將處方量的三磷酸腺苷二鈉溶解于溫度為20°C -30°C,占總體積為60% -80%的注射用水中，攪拌，使之溶解，然后加入作為穩(wěn)定劑的精氨酸，攪拌均勻，至pH值為8. 90-9. 45,最后加入溫度為200C -30°C注射用水至全量，經除菌過濾后，按理論裝量灌裝、壓塞、軋蓋、包裝，即得。
所述的注射用水的溫度優(yōu)選為25°C。所述的pH值優(yōu)選為9. 18。該發(fā)明專利的處方中僅加入精氨酸作為穩(wěn)定劑而無需添加吐溫、緩沖劑、抗氧化劑等諸多輔料，即能更有效地防止三磷酸腺苷二鈉的降解，提高了臨床用藥的安全性和有效性，延長了藥品的有效期。
具體實施例方式下面結合實驗方案對本發(fā)明作詳細的解釋。 試驗I、輔料用量的選擇按表I設計7種處方，按照下列方法配制
將三磷酸腺苷二鈉23克溶解于溫度為20°C _30°C，體積為1200-1600毫升的注射用水中，攪拌，使之溶解，再加入不同量的精氨酸至上述溶液中，攪拌均勻，加入溫度為20°C -30°C注射用水至2000毫升，藥液經除菌過濾(采用Pall公司聚醚砜膜，型號SCS92SP71S)后，按理論裝量(每瓶2. 15ml)灌裝、壓塞、軋蓋、包裝，即得不同處理的產品。表I處方設計(1000支)
處方序原料(ATP)按115% ^定容后溶液定容至體積 號__W4__精麵pH__(ml)
1— 23gO ~~ 3.36 ~~
2~~23g5g4.62
3一23g~ IOg6.37
4__23g__15g__7· 872000
5一23g20g — 8.90
623g~ 25g — 9.18
723g30g__^45__試驗2、制劑基本性能評價評價項目及方法I、性狀本品應為無色至微黃色的澄明液體。2、pH 值本品應為 8. 0-9. 5。3、顏色取本品，與黃色2號標準比色液(附錄IXA第一法)比較，不得更深。4、含量測定(I)總核苷酸取本品1ml，以O. lmol/L磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉35. 8g，加水至1000ml，無水磷酸二氫鉀13. 6g，加水至1000ml，兩者互調pH值至7. O)定量稀釋制成每Iml中含20 μ g的溶液，照紫外-可見分光光度法測定，在259nm的波長處測定吸光度，
按CltlH14N5Na2O13P3的吸收系數Efi1為279計算。(2)三磷酸腺苷二鈉的重量比照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以O. 2mol/L磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉35. 8g，磷酸二氫鉀13. 6g，加水900ml溶解，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至7.0，加入四丁基溴化銨I. 61g，加水至1000ml，搖勻)-甲醇(95 5)為流動相；柱溫為35°C ;檢測波長為259nm ;理論板數按三磷酸腺苷二鈉峰計算應大于1500 ；出峰次序依次為一磷酸腺苷、二磷酸腺苷與三磷酸腺苷。各色譜峰的分離度應符合規(guī)定。測定法取本品1ml，加流動相定量稀釋制成每Iml中含O. 4mg的溶液；取10 μ I注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按下式計算三磷酸腺苷二鈉(Tatp)在總核苷酸中的重量比。
權利要求
1.一種三磷酸腺苷二鈉注射液，其特征在于只包括以下三種成分三磷酸腺苷二鈉，精氨酸和注射用水，所述的精氨酸與三磷酸腺苷二鈉的重量比為20-30 23。
2.如權利要求I所述的三磷酸腺苷二鈉注射液，其特征在于所述的精氨酸與三磷酸腺苷二鈉的重量比為25 23。
3.如權利要求I所述的三磷酸腺苷二鈉注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括將處方量的三磷酸腺苷二鈉溶解于溫度為20°C -30°C,占總體積為60% -80%的注射用水中，攪拌，使之溶解，然后加入作為穩(wěn)定劑的精氨酸，攪拌均勻，至pH值為8. 90-9. 45,最后加入溫度為20°C _30°C注射用水至全量，經除菌過濾后，按理論裝量灌裝、壓塞、軋蓋、包裝，即得。
4.如權利要求3所述的三磷酸腺苷二鈉注射液的制備方法，其特征在于，所述的注射用水的溫度為25°C。
5.如權利要求3所述的三磷酸腺苷二鈉注射液的制備方法，其特征在于，所述的pH值為 9. 18。
全文摘要
本發(fā)明公開了三磷酸腺苷二鈉注射液及其制備方法，所述的穩(wěn)定劑只為精氨酸，所述的制備方法為將處方量的三磷酸腺苷二鈉溶解于溫度為20℃-30℃，占總體積為60％-80％的注射用水中，攪拌，使之溶解，再加入精氨酸至上述溶液中，攪拌均勻，pH值為8.90-9.45，加入溫度為20℃-30℃注射用水至全量，藥液經除菌過濾后，按理論裝量灌裝、壓塞、軋蓋、包裝、即得。本發(fā)明僅以精氨酸作輔料，它是一種人體必需氨基酸，有藥用輔料的來源和標準，作為一種穩(wěn)定劑能有效地防止三磷酸腺苷二鈉的降解，提高了臨床用藥的安全性和有效性，延長了藥品的有效期。
文檔編號A61K9/08GK102697712SQ20121018259
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月29日 優(yōu)先權日2012年5月29日
發(fā)明者單天炎, 徐全華, 李紅菊, 鄧云娟, 陳青連 申請人:杭州澳亞生物技術有限公司