專利名稱：一種防治蜜蜂真菌病的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學技術領域，涉及化學和生物學制藥，具體涉及到一種適用于防治蜜蜂真菌病的制劑。
背景技術：
蜜蜂幼蟲最常見的真菌病是白堊病。真菌的孢子分布于空氣中、花粉中，范圍很廣，同時對蜜蜂幼蟲的傳染快，死亡率高?，F(xiàn)有技術治療白堊病使用抗生素，由于抗生素會殘留在蜜蜂體內(nèi)，人食用蜂蜜后會對人的健康造成一定的危害；同時還會使其對抗生素產(chǎn)生抗藥性。目前，我國已經(jīng)禁止使用抗生素治療蜜蜂疾病。特比萘芬于1980年由瑞士波恩 山德士公司合成，1991年在英國首次上市(Gupta等，1997)，1992年12月獲美國藥物管理局FDA批準上市，該藥物可外用，也可口服，被譽為抗真菌藥物中惟一無嚴重肝腎不良反應的品種，1999年后轉(zhuǎn)為非處方藥品銷售。其制劑有片劑、霜劑、噴霧制劑、液體制劑等多種劑型，是目前世界上唯一的一種殺真菌藥，可徹底殺滅真菌。鹽酸特比萘芬如今已廣泛使用于人體各真菌引起的皮膚病(如手足癬、體股癬等)，藥品分為內(nèi)服、外用。近些年來，鹽酸特比萘芬也廣泛推廣到了一些動物(如貓、狗、家兔等)身上，用于治療一些真菌引起的皮膚病。2005年，閔巍巍、牟志美等發(fā)表了一篇《鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病的防治效果試驗初報》，對家蠶曲霉病、白僵病、綠僵病的抑制進行了研究，研究結果表明當鹽酸特比萘芬的添食濃度達到200 μ g/mL時，對家蠶曲霉病、白僵病、綠僵病的防治效果達到100% ;長期穩(wěn)定性實驗結果表明該藥長期穩(wěn)定性良好。2005 31 (2)蠶業(yè)科學閔巍巍牟志美李季生等鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病的防治效果試驗初報。其摘要公布鹽酸特比萘芬對家蠶病原真菌的最小抑菌濃度范圍為
O.0625 O. 2726 μ g/mL,最小殺菌濃度范圍為O. 125 4 μ g/mL。生物試驗表明，鹽酸特比萘芬對家蠶真菌病防治效果良好，200 μ g/mL時防治效果達100%，且對家蠶生長發(fā)育、繭質(zhì)無不良影響。穩(wěn)定性試驗表明鹽酸特比萘芬長期穩(wěn)定性良好。但是，上述資料都沒有涉及蜜蜂真菌病的防治。CN102273495A公開了一種名為保蜂健的防治蜜蜂真菌病的藥物，其組分為銀花、黃連、苦參、板藍根等11味中草藥，配以新潔爾滅，經(jīng)過研磨、浸泡、濃縮、過濾等一系列過程，工藝較為繁瑣。CN1251713C公開了一種防治蜜蜂疾病的中藥制劑，由與上述完全不同的八種中草藥組成，經(jīng)過研磨、粉碎、攪拌、烘干。使用時還需浸泡、煮沸、冷卻，兌入蜜蜂，過濾、澄清。使用極為不便。CN1142948A公開了一種治療蜜蜂幼蟲白堊病的新藥-克堊靈，從補充蜜蜂食物中缺少的微量元素著手，提高其抗病能力。從實施例中看出其治愈率并非100%，且沒有殺菌效果。

發(fā)明內(nèi)容
針對目前防治蜜蜂真菌病尤其是白堊病藥物的上述缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種防治效果明顯，制作工藝簡便，使用方便的防治蜜蜂真菌病制劑。本發(fā)明的一種防治蜜蜂真菌病的制劑由(E)-N_(6，6- 二甲基庚-2-烯-4-基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽，有益微生物，和可溶性淀粉或糖類組成。各組分的重量比為=(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽O. I 2 %，有益微生物O. I 4 %，可溶性淀粉或糖類94 99. 8 %。所述有益微生物為枯草芽孢桿菌，或地衣芽孢桿菌，或蜜蜂雙歧桿菌，或星狀雙歧桿菌，或最小雙歧桿菌，或棒狀雙歧桿菌，或詹氏乳桿菌，或食淀粉乳桿菌，或植物乳桿菌，或微小乳桿菌，或雙發(fā)酵乳桿菌，或上述桿菌的任意組合；所述有益微生物O. I 4%中含活菌數(shù)為IO9 5X IO9個/克。所述糖類為葡萄糖或果糖。
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本發(fā)明的防治蜜蜂真菌病的制劑應用于蜜蜂或家蠶真菌病的防治。本制劑成分包含有=(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽(分子式C21H25N · HCl)，有益微生物，可溶性淀粉；各成分的重量比為(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽O. I 2%，有益微生物O. I 4%，可溶性淀粉、葡萄糖等糖類輔料94 99. 8%。本發(fā)明制劑的制作將各組分充分混合均勻。在混合時，可溶性淀粉必須要過篩(100目孔篩)，變成細粉末。將鹽酸特比萘芬與等量的可溶性淀粉充分混合，混合均勻后的藥粉再與等量的可溶性淀粉混合，直到藥粉濃度達到所需的濃度為止。從而達到制劑顆粒大小均勻、藥品分散均勻的狀態(tài)。本發(fā)明的制劑可以預防治療蜜蜂真菌病，也可以用以家蠶真菌病的防治。本發(fā)明提供一種以(E) -N- (6，6- 二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽(其分子式為C21H25N-HC1),益生菌及糖類輔料的制劑。(E) -N- (6，6- 二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽是一種具有廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物。它能特異地干擾真菌麥角固醇的早期生物合成，高選擇性地抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細胞膜形成過程中角鯊烯環(huán)氧化反應受阻，從而達到殺滅或抑制真菌的作用。枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌等益生菌能夠維持幼蜂腸道菌群平衡，優(yōu)化腸道功能，同時能補充各種營養(yǎng)物質(zhì)，并能增強免疫功能，減少得病的幾率。其培養(yǎng)物含有許多益生菌發(fā)酵后的營養(yǎng)物質(zhì)，易于幼蜂消化吸收，部分發(fā)酵產(chǎn)物還具有免疫調(diào)節(jié)功能。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步詳細描述本發(fā)明。這些實施例只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 材料來源(E) -N- (6，6- 二甲基庚-2-烯_4_炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽購自山東鉬源藥業(yè)有限公司，純度高于99. 82%，粉狀制品?？莶菅挎邨U菌和地衣芽胞桿菌從蜂巢周圍的土壤中分離得到。蜜蜂雙歧桿菌，星狀雙歧桿菌、或最小雙歧桿菌、或棒狀雙歧桿菌，詹氏乳桿菌和食淀粉乳桿菌和植物乳桿菌和微小乳桿菌，雙發(fā)酵乳桿菌均從蜜蜂體內(nèi)分離培養(yǎng)所得?？扇苄缘矸酆凸恰⑵咸烟蔷鶠槭惺鄹呒兌犬a(chǎn)品。實施例I :取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽O. 5克，枯草芽孢桿菌I克，活菌數(shù)為2 X IO9個/克，可溶性淀粉98. 5克，充分混合均勻后呈粉末狀。實施例2 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽I克，地衣芽胞桿菌3克，活菌數(shù)為IO9個/克，葡萄糖96克，充分混合均勻呈粉末狀。實施例3 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽O. I克，蜜蜂雙歧桿菌和地衣芽胞桿菌混合菌4克，活菌數(shù)為3 X IO9個/克，果糖95. 9克，充分混合均勻呈粉末狀。實施例4 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽2克，星狀雙歧桿菌、或最小雙歧桿菌、或棒狀雙歧桿菌O. I克，活菌數(shù)為5X IO9個/克，葡萄糖97. 9克，充分混合均勻呈粉末狀。
實施例5 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽2克，詹氏乳桿菌和食淀粉乳桿菌和植物乳桿菌和微小乳桿菌混合菌4克，活菌數(shù)為4X IO9個/克淀粉94克，充分混合均勻呈粉末狀。實施例6 取(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽I克，枯草芽孢桿菌和雙發(fā)酵乳桿菌混合物I克，活菌數(shù)為I. 5 X IO9個/克，果糖98克，充分混合均勻呈粉末狀。上述6例藥劑廣品的使用說明預防用時，按I克制劑溶于500毫升水中的比例將制劑溶于水中，直接噴灑或飼喂到幼蜂身上；治療用時，將粉末狀制劑直接灑在病蜂的體表和周圍的蜜蜂體表。(I)本制劑使用劑量極少，粉劑散到之處白堊病病菌必定死亡，已患有白堊病的幼蜂，使用本制劑直接散在患病幼蜂身上，達到殺死白堊病病菌的作用，從而防止擴散。(2)患有白堊病的同一片蜂巢(巢脾)，和同一蜂箱中的其他巢脾的幼蜂很可能得病，但未出現(xiàn)癥狀的即為潛伏期。此種巢脾用藥量同患病的幼蜂相同，以達到保護幼蜂的目的。(3)周圍環(huán)境中白堊病的孢子很多，在一定的溫度、濕度和有營養(yǎng)的地方(即幼蜂身上)容易繁殖，繼而不斷蔓延。因此應防重于治，一周撒藥1-2次較為適宜?？墒狗鋱鰺o白堊病，尤其在春秋季節(jié)。(4)將本制劑溶于水中，噴霧或者飼喂也可達到防治的效果。(5)制劑避光，30°C以下保存，保質(zhì)期為2年。本發(fā)明的產(chǎn)品制作方便，成本低廉，使用十分方便，經(jīng)過蜂農(nóng)的應用，效果明顯，很受到養(yǎng)蜂人的歡迎。上述6例產(chǎn)品分別用于蜜蜂白堊病和家蠶白僵菌病的使用效果比較
I.預防(I)蜜蜂白堊病6例產(chǎn)品預防效果依次為M I 96% ;例2 99% ;例3 84% ;例4 100% ;例 5 100% ;例 6 :99%。(2)家蠶白僵菌病6例產(chǎn)品預防效果分別為M I 95% ;例2 98% ;例3 85% ；例 4 99% ;例 5 :100% ;例 6 :98%。2.治療(I)蜜蜂白堊病6例產(chǎn)品治療效果分別為M I 93% ;例2 95% ;例3 80% ;例4 96% M 5 97% ;例 6 96%0(2)家蠶白僵菌病6例產(chǎn)品治療效果分別為M I 92% ;例2 95% ;例3 81% ；例 4 98% ;例 5 99% ;例 6 97%0總體來講，在春季、秋季，白堊病高發(fā)的時期，還未出現(xiàn)白堊病的蜂巢中，使用本制劑預防效果非常突出。治療主要是依靠防止真菌病的擴散，來起到治療作用，而已經(jīng)得病的幼蜂是無法醫(yī)治的，是必死無疑的。在防止附近還未感染的或輕度感染的幼蜂得病控制的效果非常顯著。因此，本制劑對于白堊病、白僵菌病的使用防重于治。成本上來講本制劑價格與(E)-N_(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N_甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽、有益微生物的含量高低關系較大，含量的增加成本也會增加。相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有效成分比例低，制作工藝簡單，人工費用少，可以低投入實現(xiàn)高產(chǎn)出， 和高使用效率，是極為實用的一項發(fā)明。
權利要求
1.一種防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于由(E)-N-(6，6- 二甲基庚-2-烯-4-基)-N-甲基-I-萘甲胺鹽酸鹽，有益微生物，和可溶性淀粉或糖類組成。
2.根據(jù)權利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于各組分的重量比為(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基_1_萘甲胺鹽酸鹽O. I 2%，有益微生物O. I 4 %，可溶性淀粉或糖類94 99. 8 %。
3.根據(jù)權利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于所述有益微生物為枯草芽孢桿菌，或地衣芽孢桿菌，或蜜蜂雙歧桿菌，或星狀雙歧桿菌，或最小雙歧桿菌，或棒狀雙歧桿菌，或詹氏乳桿菌，或食淀粉乳桿菌，或植物乳桿菌，或微小乳桿菌，或雙發(fā)酵乳桿菌，或上述桿菌的任意組合；所述有益微生物O. I 4%中含活菌數(shù)為IO9 5X IO9個/克。
4.根據(jù)權利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑，其特征在于所述糖類為葡萄糖或果糖。
5.根據(jù)權利要求I所述防治蜜蜂真菌病的制劑應用于蜜蜂或家蠶真菌病的防治。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治蜜蜂真菌病的制劑。制劑由(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽0.1～2％，有益微生物0.1～4％，可溶性淀粉或糖類94～99.8％所組成。有益微生物包括枯草芽孢桿菌，地衣芽孢桿菌，蜜蜂雙歧桿菌，星狀雙歧桿菌，最小雙歧桿菌，棒狀雙歧桿菌，詹氏乳桿菌，食淀粉乳桿菌，植物乳桿菌，微小乳桿菌，雙發(fā)酵乳桿菌其一或其任意組合；有益微生物中含活菌數(shù)為109～5×109個/克。本發(fā)明的防治蜜蜂真菌病的制劑應用于蜜蜂或家蠶真菌病的防治。
文檔編號A61K35/74GK102670664SQ20121013410
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權日2012年4月28日
發(fā)明者傅月華, 錢琦峰 申請人:桑筠