專利名稱：一種防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的一種中草藥，尤其是涉及一種防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種復(fù)雜的多因素疾病，內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著極為重要作用。目前認(rèn)為，AS包括多個病理過程,是由血管壁的損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損,局部功能障礙，內(nèi)皮下基質(zhì)與膠原暴露,血小板粘附聚集，產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化因子和黏附分子，凝血和抗凝血系統(tǒng)失衡，血栓形成及炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)活化,遷移,增殖及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)生成等共同所致。是臨床常見病，多發(fā)病,是心腦血管病的重要病理基礎(chǔ)。本病主要累及大型及中型的肌彈力型動脈，以主動脈、冠狀動脈及腦動脈，導(dǎo)致管腔狹窄、變脆，穩(wěn)定性下降，引起相應(yīng)臟器缺血，梗死等嚴(yán)重后果。隨著中國人民生活水平提高和飲食習(xí)慣改變，該病已向年輕化發(fā)展，嚴(yán)重影響人民的生活質(zhì)量，危害人類健康和生命，已成為中國老年疾病中主要死亡原因。臨床中如何選擇療效好、毒副反應(yīng)小、改善癥狀明顯、有靶器官保護(hù)作用、價格合理的治療措施，是臨床醫(yī)生及患者都關(guān)注的問題。所以我們基于中醫(yī)藥在臨床上表現(xiàn)出顯著療效，并經(jīng)過多年臨床的驗(yàn)證，總結(jié)出一種治療動脈粥樣硬化的方藥，來減輕患者病痛和負(fù)擔(dān)，充分體現(xiàn)中醫(yī)中藥的特色。目前臨床應(yīng)用中，已報道了多種具有抗AS作用的藥物，大量研究表明他汀類藥物存在多效性作用，成為當(dāng)前最有效的治療AS的藥物之一。然而，他汀類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)，尤其是肝功能損害，這在一定程度上限制了該類藥物的臨床長期應(yīng)用。其次部分他汀類藥物價格昂貴，長期服用給病人帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找一種安全、有效、價廉、毒小的抑制AS的藥物是近年臨床中面臨的重要問題。隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展、完善，中藥臨床作用機(jī)制逐漸明朗，中藥在動脈粥樣硬化防治中顯示出明顯的優(yōu)勢。而中藥化學(xué)成分的多樣性和生物活性的廣泛性，為有效防治AS提供了理論上的可行性，其多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療疾病且穩(wěn)定性好，不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，在防治AS中日益受到關(guān)注。近年來，多種中藥已經(jīng)被用于防治AS及其相關(guān)疾病，并顯示出良好的作用。目前認(rèn)為中藥抗AS的作用機(jī)理主要有調(diào)脂，抗脂質(zhì)過氧化，抗凝，促纖溶，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等方面。從多角度，多靶點(diǎn)，多層次整體調(diào)理調(diào)治動脈粥樣硬化。中藥預(yù)防AS通過上述機(jī)理消退、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑快，減少冠心病，心肌梗死，腦血管病的發(fā)病率，提高患者的生活質(zhì)量和心腦血管疾病的預(yù)后。因此，研制開發(fā)一種防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法一直是亟待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于針對上述問題，提供一種療效確切、實(shí)際針對性強(qiáng)、毒副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、成本低、方便服用的防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法。、
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法，它的產(chǎn)品配方的重量比是，黃芪15g_40g，山楂20g-25g，何首烏15g-25g，草決明20g-25g，澤瀉15g-20g，海藻20g-30g，川芎15g_25g，當(dāng)歸15g_25g ;其顆粒制劑的制備方法是，將黃芪、山楂、何首烏、草決明、澤瀉、海藻、川芎、當(dāng)歸八味藥材中的川芎、當(dāng)歸加14倍水量蒸 餾2小時，留取其蒸餾液和藥物煎液；黃芪、何首烏、草決明用10倍量60%乙醇，加熱回流二次，濾過，濾液減壓回收乙醇，得到藥物的醇提液，備用。將山楂、澤瀉、海藻用14倍水量與黃芪、何首烏、草決明共煎2小時，再加6倍量水煎煮30分鐘，煎液合并，煎液加川芎當(dāng)歸的蒸煮液和黃芪、何首烏、草決明的醇提液，混勻，用板框壓濾機(jī)進(jìn)行粗濾和精濾，精濾用三效節(jié)能濃縮器濃縮至相對密度為I. 15，溫度為60°C;濃縮液用噴霧干燥法制備浸膏粉，進(jìn)液速度6000ml/min，離心速度6000r/min，進(jìn)風(fēng)溫度120°C ;膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇潤濕制粒，濕顆粒用沸騰床干燥，風(fēng)溫70°C ;加入￠-⑶包結(jié)物細(xì)粉，整粒，檢驗(yàn)，分裝于鋁塑薄膜袋中，既得成品。本發(fā)明的要點(diǎn)在于它的產(chǎn)品配方及顆粒制劑的制備方法。本發(fā)明由黃芪，山楂，何首烏，草決明，澤瀉，海藻，川芎，當(dāng)歸八味藥組成，組方有法、配伍有制，具有補(bǔ)氣扶正、祛瘀除塞、流通氣血以達(dá)到振奮心陽，活血通絡(luò)等作用。本方黃芪味甘，微溫，入肺、脾經(jīng)，可大補(bǔ)元?dú)猓箽馔源傺?，活血通絡(luò)，祛瘀而不傷正；當(dāng)歸性甘、辛、溫。歸肝、心、脾經(jīng)。具有補(bǔ)血活血之功效。二者共為君藥，相輔相成，以黃芪補(bǔ)脾肺之氣，又用當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血為引導(dǎo)，共奏補(bǔ)氣生血之功，以助心主血脈功能。川芎，味苦辛，性辛溫，歸于肝、膽、心包經(jīng)，有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，為〃血中之氣藥〃。海藻，苦咸，寒。入肺、脾、腎經(jīng)，軟堅(jiān)，消痰，利水，泄熱之功效。二者共為臣藥，助君藥行氣活血。何首烏、草決明潤腸通便，澤瀉利尿、清濕熱，三者共為佐藥。本發(fā)明組成藥味的藥效學(xué)研究。(I)黃芪黃芪的主要成分有黃芪皂苷、黃芪多糖等?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)單味黃芪或以黃芪為主藥的復(fù)方可擴(kuò)張機(jī)體的冠狀動脈，增加冠脈的血流量及心肌營養(yǎng)性血流量，對心肌有保護(hù)作用；可促進(jìn)血管生成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞；可抑制血小板的粘附，降低血漿纖維蛋白原含量，抑制血栓的形成，改善微循環(huán)。(2)當(dāng)歸研究表明，當(dāng)歸能明顯降低大鼠血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及氧化型低密度脂蛋白膽固醇(Ox-LDL)、丙二醛(MDA)水平，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，顯著降低大鼠主動脈組織中血管細(xì)胞黏附分子I-(VCAM-I) mR-NA的表達(dá)，提示當(dāng)歸芍藥散具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，可進(jìn)一步阻抑動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。(3)川芎川芎所含主要有效成分為川芎嗪和阿魏酸等，具有清除氧自由基、擴(kuò)血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗血小板聚集和血栓形成等多種作用。在病理情況下，許多因素可導(dǎo)致血小板發(fā)生聚集，引起血栓。而川芎嗪具有顯著的抗剪切應(yīng)力誘導(dǎo)血小板聚集作用。(4)海藻研究表明海藻中的有效成分藻膠酸硫酸酯給家兔(飼膽固醇)注射5 10毫克/公斤，不僅可降低脂血癥，且可顯著降低血清膽留醇水平及減輕動脈粥樣硬化，血液凝固性并無顯著改變；此時兔體重增長速度受抑制，其大網(wǎng)膜及腹膜后脂肪較少，而脾臟增大，且有脂質(zhì)積累，故其作用除有肝素樣作用外，還可能與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞食脂粒之能力增強(qiáng)有關(guān)。(5)何首烏何首烏卵磷脂能降低血漿中總固醇、甘油三酯、游離膽固醇和膽固醇脂的含量，抑制￠-脂蛋白含量上升，提高高密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇的比值。卵磷脂能阻止類脂質(zhì)滲透到動脈內(nèi)膜或在血清滯留，抑制血小板聚集，促進(jìn)纖維蛋白溶解和裂解，降低血液高凝狀態(tài)，減少栓塞形成，預(yù)防動脈粥樣硬化。何首烏水溶性成分二苯乙烯苷能使溶血磷脂酰膽堿誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子mRNA和蛋白表達(dá)分別降低48. 22%和25. 29%,提示其在動脈粥樣硬化和高脂血癥的防治方面具有良好的開發(fā)前景。(6)草決明動物試驗(yàn)表明，草決明能抑制血清膽固醇升高及主動脈粥樣硬化斑點(diǎn)形成，能明顯增加血清HDL-C的含量及提高HDL-C/TC比值，改善體內(nèi)膽固醇的分布狀況，蒽醌糖苷是決明子降血脂的主要成分之一，其能減少腸道對膽固醇的吸收，增加排泄，通過反饋調(diào)節(jié)LDL代謝，降低血清膽固醇水平，延續(xù)和抑制動脈粥樣硬化斑塊形成。通過決明子的導(dǎo)瀉作用可減少小腸對膽固醇的吸收，并能反饋調(diào)節(jié)低密度脂蛋白的代謝。(7)澤瀉澤瀉能降低高密度脂蛋白、膽固醉和血清三酞甘油的作用明顯，澤瀉抑制主動脈內(nèi)膜斑塊生成的作用可能是由于澤瀉提取物促進(jìn)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醉的作用，使斑塊中膽固醉較多地運(yùn)往肝臟，并在其中分解代謝，抑制斑塊生成。(8)山楂研究表明山楂葉黃酮能明顯降低高脂血癥小鼠TC、TG和LDL-C的作用，并明顯升高HDL-C的含量，同時還能有效改善血液流變學(xué)多項(xiàng)指標(biāo)。其次通過檢測山楂黃酮對高脂血模型小鼠血脂含量及脂肪、肌肉組織中生脂基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的影響，探討其降脂機(jī)制，發(fā)現(xiàn)山楂黃酮能顯著降低高脂血模型小鼠的血脂含量，通過調(diào)控FAS，HSL, TGH, SREBP-Ic基因的轉(zhuǎn)錄的表達(dá)(尤其是HSL，SREBP-Ic基因)，共同調(diào)控動物脂代謝。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明系由純中藥制成的防治動脈粥樣硬化氣虛血瘀、痰濁內(nèi)阻型引起的倦怠乏力、少氣懶言、聲低息微、胸悶痛、唇甲青紫、口唇發(fā)紺、眩暈頭痛，頭目昏蒙，胸脘滿悶，納呆惡心，肢體困重，口多痰涎等病癥的有效藥物。本發(fā)明是結(jié)合臨癥者多年臨床經(jīng)驗(yàn)提煉出來的，并且我們做了大量的臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，并在近十年的臨床應(yīng)用中，觀察病例千余例，取得了較好的臨床療效。并且通過動物實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明能降低TC、TG、LDL-C水平，明顯升高HDL-C水平，降低TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C比值，提示本發(fā)明具有良好的調(diào)脂作用，其良好的血脂調(diào)節(jié)作用對AS的防治有益。同時本發(fā)明能促進(jìn)NO合成和分泌，抑制ET-I表達(dá)，有利于恢復(fù)N0/ET-1平衡，有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。其次本發(fā)明除具有降脂作用以外，還具有逆轉(zhuǎn)動脈硬化的作用，可以降低NF-K B、VCAM-U MCP-I的基因蛋白表達(dá)，通過降低動脈炎癥因子的表達(dá)，以達(dá)到對抗動脈硬化的效果。我們是從不同角度，不同層次對本發(fā)明藥物的作用機(jī)理進(jìn)行研究和探索，對AS的中藥藥物防治提供了科學(xué)依據(jù)。
防治動脈粥樣硬化的藥物主要用于治療各種原因引起的氣虛血瘀、痰濁內(nèi)阻型倦怠乏力、少氣懶言、聲低息微、胸悶痛、唇甲青紫、口唇發(fā)紺、眩暈頭痛，頭目昏蒙，胸脘滿悶，納呆惡心，肢體困重，口多痰涎。適用于動脈粥樣硬化見上述癥候者。本發(fā)明的藥物可按實(shí)際需要制成丸劑、散劑、或口服液的等傳統(tǒng)形式，亦可制成崩解片、分散片等新型制劑。但依據(jù)藥物和臨床服用的特點(diǎn)，選擇顆粒制劑，便于患者服用和吸收，增強(qiáng)療效的最佳方式。一種防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有存在量效關(guān)系，藥物組成簡單，配伍關(guān)系明確，藥味少，價格低廉，療效確切顯著，通過動物實(shí)驗(yàn)證明具有調(diào)節(jié)血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎癥因子的表達(dá)的作用，有顯著的防治動脈硬化的作用，易于被患者接受等優(yōu)點(diǎn)，將廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例一將黃芪、山楂、何首烏、草決明、澤瀉、海藻、川芎、當(dāng)歸八味藥材中的川芎15g、當(dāng)歸25g加14倍水量蒸餾2小時，留取其蒸餾液和藥物煎液；黃芪35g、何首烏15g、草決明25g用10倍量60%乙醇，加熱回流二次，濾過，濾液減壓回收乙醇，得到藥物的醇提液，備用；將山楂20g、澤瀉20g、海藻30g用14倍水量與黃芪、何首烏、草決明共煎2小時，再加6倍量水煎煮30分鐘，煎液合并，煎液加)11芎當(dāng)歸的蒸煮液和黃芪、何首烏、草決明的醇提液，混勻，用板框壓濾機(jī)進(jìn)行粗濾和精濾，精濾用三效節(jié)能濃縮器濃縮至相對密度為I. 15，溫度為60°C;濃縮液用噴霧干燥法制備浸膏粉，進(jìn)液速度6000ml/min,離心速度6000r/min,進(jìn)風(fēng)溫度120°C ;膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇潤濕制粒，濕顆粒用沸騰床干燥，風(fēng)溫70V ;力口A @-CD包結(jié)物細(xì)粉，整粒，檢驗(yàn)，分裝于鋁塑薄膜袋中，既得成品。以實(shí)施例一制備的防治動脈粥樣硬化的藥物為例作出的實(shí)驗(yàn)報告。I.實(shí)驗(yàn)方法
選擇健康雄性新西蘭大白兔30只，選用家兔血管成形術(shù)的方法造模，四周后，完成頸總動脈球囊損傷術(shù)后存活的大鼠隨機(jī)分為模型組(8只);西藥對照藥即辛伐他汀組(8只)，喂以辛伐他汀5mg/kg/d+高脂飼料120g/d ;益氣活血中藥復(fù)方組(8只),按生藥lg/kg/d給藥+高脂飼料120g/d。用藥組每天先給予按體重計(jì)算所需藥量的含藥飼料，由專人觀察并證實(shí)動物己服用后再投用高脂飼料。高脂飼料不足者補(bǔ)以正常飼料，正常對照組仍喂以正常兔飼料，每只兔分籠飼養(yǎng)，自由飲水。各組均喂飼4周。各組兔分別于實(shí)驗(yàn)開始前I天(以0周表不)及PTCA術(shù)如3天(以4周表不)、術(shù)后4周末(以8周表不)，于清晨空腹稱重后，經(jīng)耳中央動脈采血4ml，EDTA抗凝，分離血漿，-80°C保存。全自動生化分析儀上測定各組動物0周、4周末、8周末血漿甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。應(yīng)用SPSS 17.0醫(yī)用統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。2.實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
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^XkOU 與橫型麵說栽.
權(quán)利要求
1.一種防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法，其特征在于它的產(chǎn)品配方的重量比是，黃芪15g-40g，山楂20g-25g，何首烏15g-25g，草決明20g_25g，澤瀉15g_20g，海藻 20g-30g，川芎 15g-25g，當(dāng)歸 15g-25g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種防治動脈粥樣硬化的藥物的顆粒制劑制備方法，其特征在于其顆粒制劑的制備方法是，將黃苗、山楂、何首烏、草決明、澤瀉、海藻、川；、當(dāng)歸八味藥材中的川芎、當(dāng)歸加14倍水量蒸餾2小時，留取其蒸餾液和藥物煎液；黃芪、何首烏、草決明用10倍量60%乙醇，加熱回流二次，濾過，濾液減壓回收乙醇，得到藥物的醇提液，備用將山楂、澤瀉、海藻用14倍水量與黃芪、何首烏、草決明共煎2小時，再加6倍量水煎煮30分鐘，煎液合并，煎液加)11芎當(dāng)歸的蒸煮液和黃芪、何首烏、草決明的醇提液，混勻，用板框壓濾機(jī)進(jìn)行粗濾和精濾，精濾用三效節(jié)能濃縮器濃縮至相對密度為I. 15，溫度為60°C;濃縮液用噴霧干燥法制備浸膏粉，進(jìn)液速度6000ml/min，離心速度6000r/min，進(jìn)風(fēng)溫度120°C ;膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇潤濕制粒，濕顆粒用沸騰床干燥，風(fēng)溫70°C;加入β -⑶包結(jié)物細(xì)粉，整粒，檢驗(yàn)，分裝于鋁塑薄膜袋中，既得成品。
全文摘要
一種應(yīng)用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的防治動脈粥樣硬化的藥物和顆粒制劑制備方法，它的產(chǎn)品配方有，黃芪、山楂、何首烏、草決明、澤瀉、海藻、川芎、當(dāng)歸；其顆粒制劑的制備方法是，將黃芪、山楂、何首烏、草決明、澤瀉、海藻、川芎、當(dāng)歸八味藥材中的川芎、當(dāng)歸加水量蒸餾，留取其蒸餾液和藥物煎液；黃芪、何首烏、草決明用乙醇，加熱回流二次，濾過，濾液減壓回收乙醇，得到藥物的醇提液，將山楂、澤瀉、海藻用水與黃芪、何首烏、草決明共煎，精濾用三效節(jié)能濃縮器濃縮至相對密度；濃縮液用噴霧干燥法制備浸膏粉整粒，檢驗(yàn)，分裝于鋁塑薄膜袋中，既得成品。該發(fā)明藥物組成簡單，配伍關(guān)系明確,藥味少，價格低廉，療效確切顯著,通過動物實(shí)驗(yàn)證明具有調(diào)節(jié)血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎癥因子的表達(dá)的作用，有顯著的防治動脈硬化的作用。
文檔編號A61K9/16GK102631502SQ201210117580
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月20日
發(fā)明者張艷 申請人:遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院