專利名稱：一種鹽酸氟桂利嗪及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療癲癇的中西藥制劑，特別是以西藥鹽酸氟桂利嗪為主、中草藥為輔制成的藥物在癲癇中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癲癇(Epilepsy, EP)是由于大腦神經(jīng)元群暫時(shí)性過(guò)度的高頻放電所引起的一種反復(fù)、短暫發(fā)作性腦功能紊亂綜合征。表現(xiàn)為突然發(fā)作、自動(dòng)終止，反復(fù)出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、 精神和意識(shí)方面的障礙，為慢性驚厥性疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前癲癇發(fā)病率在6%。左右，患者將近900萬(wàn)，而且每年還有約45萬(wàn)的新發(fā)患者。大多數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，男性的癲癇發(fā)病率為57. I%，高于女性42. 7%的發(fā)病率，農(nóng)村發(fā)病率高于城鎮(zhèn)發(fā)病率。據(jù)全國(guó)第五屆癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議披露，我國(guó)的癲癇人群中，40%多的患者從未進(jìn)行過(guò)治療，35%的患者接受的是不正規(guī)的治療，其致殘率和死亡率也較高，已成為值得社會(huì)重視的問(wèn)題。經(jīng)過(guò)正確的診斷、分型以及恰當(dāng)使用抗癲癇藥物(AEDs)，有70% 80%的患者發(fā)作可以得到控制，但仍然有30%左右的患者藥物療效欠佳，發(fā)作難以控制，成為難治性癲癇。難治性癲癇是臨床上比較棘手的問(wèn)題，目前尚沒(méi)有較好的辦法。近年來(lái)鹽酸氟桂利嗪作為難治性癲癇的添加治療是研究熱點(diǎn)問(wèn)題，其可能的作用機(jī)制如下①拮抗多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體多藥耐藥蛋白，P-糖蛋白，提高腦內(nèi)AEDs的濃度，改善MDR基因的過(guò)度表達(dá)阻斷癲癇病灶處神經(jīng)元去極化時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，防止癲癇病灶處神經(jīng)元的陣發(fā)性去極化改變、癇性放電和癲癇發(fā)作；③可減輕鈣超載引起的神經(jīng)元的變性壞死，擴(kuò)張腦血管，改善腦組織循環(huán)，減輕癲癇發(fā)作時(shí)缺血缺氧及代謝產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)元的損傷。鹽酸氟桂利嗪作為二苯基哌嗪類衍生物，是一種選擇性Ca2+拮抗劑，能選擇性抑制Ca2+進(jìn)入腦動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞，解除血管痙攣，增加血流量，改善腦部氧供應(yīng)，且不影響心率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，鹽酸氟桂利嗪能阻斷癲癇病灶處腦細(xì)胞去極化時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的聚積和過(guò)載，因而具有防止癲癇病灶處腦細(xì)胞的去極化改變和腦細(xì)胞的癲癇放電，并有保護(hù)腦組織功能及腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善腦和內(nèi)耳迷路血液循環(huán)的功能。然而，患者在長(zhǎng)期服藥中，表現(xiàn)出不同程度的毒副反應(yīng)，能夠影響到中樞神經(jīng)、呼吸、消化、造血、泌尿等多個(gè)系統(tǒng)的功能，且對(duì)難治性癲癇而言，治愈率仍然不顯著，就其所取得的近期、遠(yuǎn)期療效，結(jié)果難以令人滿意。中醫(yī)認(rèn)為癲痛的病理變化為母體突受驚恐，一則導(dǎo)致氣機(jī)逆亂，一則導(dǎo)致精傷而腎虧，所謂“恐則精卻”，使胎兒發(fā)育產(chǎn)生異常，出生后發(fā)生輔證，此為先天因素所致。后天因素所致癇證主要由于驚恐和飲食失節(jié)，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)突受大驚大恐，造成氣機(jī)逆亂， “恐則氣下”，“驚則氣亂”，進(jìn)而損傷臟腑，如肝腎受損，可使肝腎陰虧，生熱生風(fēng)，脾胃受損則健運(yùn)失司，痰濁內(nèi)聚，一遇誘因，風(fēng)火痰熱上竄腦神，蒙蔽心神清竅，而發(fā)癲癇。如果情志不舒，疲勞過(guò)度，肝氣郁結(jié)，肝風(fēng)夾痰上逆，閉塞心竅，壅塞經(jīng)絡(luò)，也可發(fā)為癲癇。此外，由于腦部外傷之后，神志逆亂，氣血瘀阻，絡(luò)脈不和，也可發(fā)為癲癇。癲癇與腎、肝、脾三臟關(guān)系最為密切，病機(jī)轉(zhuǎn)化與風(fēng)、痰、瘀有關(guān)，尤以痰邪作祟最為重要。中醫(yī)治療癲癇是通過(guò)調(diào)整人體陰陽(yáng)平衡和臟腑功能以恢復(fù)機(jī)體的整體功能狀態(tài)，根據(jù)病因病機(jī)不同，治法治則不同，辯證 施治。中醫(yī)藥治療癲癇具有藥源廣、方法多樣、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，避免西藥抗癲癇藥引起 嗜睡、認(rèn)知功能障礙、造血系統(tǒng)抑制等副作用；有些中藥還具有雙向調(diào)節(jié)作用，具有調(diào)節(jié)全 身機(jī)能，增強(qiáng)免疫功能的作用。因此尋求一種高效低毒、標(biāo)本兼治的中西藥復(fù)方新藥是擺在 醫(yī)學(xué)界面前的一項(xiàng)技術(shù)難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種標(biāo)本兼治、副作用小、安全方便、價(jià)格低廉的復(fù)方鹽酸氟 桂利嗪藥物。其目的是為了解決治療難治性癲癇病癥，克服西藥鹽酸氟桂利嗪效果不顯著， 且容易反跳，毒副作用大的問(wèn)題，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。本申請(qǐng)發(fā)明人根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)及自己多年的醫(yī)療實(shí)踐，通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)中藥的研究，并 結(jié)合辯證論證，多方收集眾家之長(zhǎng)，尋求最佳治療方案，從祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中，篩選出益氣活 血、鎮(zhèn)靜安神的天然中藥，按中醫(yī)理論組方，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)技術(shù)精心配制成本發(fā)明的治療癲 癇的復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，對(duì)難治性癲癇有治標(biāo)治本的功效。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而 得，鹽酸氟桂利嗪0. 5-1份、丹參20-30份、三棱20-30份、莪術(shù)10-25份、天麻10-15 份、女貞子8-10份。優(yōu)選地,所述原料重量配比為鹽酸氟桂利嗪0. 7份、丹參25份、三棱20份、莪術(shù)18份、天麻15份、女貞子10份。其中所述鹽酸氟桂利嗪可以市售購(gòu)買，優(yōu)選制備方法為1、投料配比
雙氟苯甲醇33kg
無(wú)水氯化鋅102kg濃鹽酸69L
肉桂哌嗪32.2 kg
三乙胺24 L
雙氟苯氯甲烷30 kg
甲苯75 L2、生產(chǎn)工藝2、1雙氟苯氯甲烷的制備將300L的反應(yīng)罐稍烘干，將氯化鋅和濃鹽酸加入，攪 拌，自然放熱溶解，全溶后，加入雙氟苯甲醇，加熱，控制溫度在60-70°C，反應(yīng)1小時(shí)，降溫 至30°C，加入甲苯提取3次，減壓收集170-180°C餾分，得雙氟苯氯甲烷30. 3kg。收率為 84. 7%。
2、2鹽酸氟桂利嗪的合成將肉桂哌嗪、雙氟苯氯甲烷、三乙胺、甲苯依次加入反應(yīng)罐,攪拌回流至110°c，繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，加水50kg，溶解結(jié)晶，攪拌，分離,去掉水層,再加水40kg，用鹽酸調(diào)PH至中性，分去水層，用鹽酸調(diào)PH至1-2，固化，冷藏，次日抽濾，干燥得粗品58kg，收率為95. 7%02、3精制粗品無(wú)水乙醇活性炭=58 200 2(重量比)將粗品、無(wú)水乙醇加入反應(yīng)罐，攪拌加熱至全溶，加入活性炭脫色30分鐘，過(guò)濾， 濾液結(jié)晶，冷藏至5°C以下，離心，無(wú)水乙醇洗2次，干燥得鹽酸氟桂利嗪47kg。收率為81 %。本發(fā)明藥物組合物包含用于胃腸道給藥的聯(lián)合療法的藥物制劑，如包薄膜衣、片劑、膠囊劑。如果沒(méi)有特別說(shuō)明，則這些制劑是用本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備。例如用常規(guī)的混合、制粒、壓片、包衣、溶解或冷凍干燥法來(lái)制備。在制備口服劑型給藥的組合物時(shí)，可以使用常規(guī)介質(zhì)，例如水、醇類、二醇類、油類；制備口服固體制劑類如粉劑、片劑、滴丸、膠囊，可以使用的載體，如淀粉、糖類、微晶纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)PVP、微粉硅膠，稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。優(yōu)選地，所述復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物制備方法為取鹽酸氟桂利嗪O. 7g、 丹參25g、三棱20g、莪術(shù)18g、天麻15g、女貞子IOg,按常規(guī)方法經(jīng)粉碎制成膠囊，每粒 O. 5g,經(jīng)檢驗(yàn)合格為成品。本發(fā)明所述的技術(shù)方案是在中醫(yī)治療癲癇的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)成果研制開(kāi)發(fā)的以中西藥結(jié)合的復(fù)方制劑。將中藥和西藥有效地結(jié)合，具有很強(qiáng)地鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、寧心安神作用，可以迅速改善癥狀、阻止病程發(fā)展，對(duì)癲癇有治愈的功效，克服現(xiàn)有技術(shù)中藥物起效慢及毒副反應(yīng)大等缺點(diǎn)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，推薦每天服用上述復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物每天一次，于晚上服用，一次一粒，一個(gè)月為一個(gè)療程。本發(fā)明的復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物優(yōu)點(diǎn)如下I本發(fā)明采用改進(jìn)方法制備鹽酸氟桂利嗪，其得率較高。2全方配合恰切癲癇病機(jī)，組方有理有序，藥效深入持久，藥簡(jiǎn)而力專；3本發(fā)明通過(guò)對(duì)藥物組份、配比的合理選擇，取得了理想的治療效果，既符合國(guó)家藥典對(duì)有關(guān)藥物劑量的要求，又能保證良好的治療效果，無(wú)明顯副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I一種復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸氟桂利嗪O. 7份、丹參25份、三棱20份、莪術(shù)18份、天麻15份、女貞子10份。其中所述鹽酸氟桂利嗪可以市售購(gòu)買，優(yōu)選制備方法為I、投料配比
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 鹽酸氟桂利嗪O. 5-1份、丹參20-30份、三棱20-30份、莪術(shù)10-25份、天麻10-15份、女貞子8-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸氟桂利嗪O. 7份、丹參25份、三棱20份、莪術(shù)18份、天麻15份、女貞子10份。
3.權(quán)利要求I或2任一項(xiàng)所述的復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物在治療癲癇中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方鹽酸氟桂利嗪及其制備工藝，其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸氟桂利嗪0.7份、丹參25份、三棱20份、莪術(shù)18份、天麻15份、女貞子10份，依照通常的制藥方法添加如淀粉活食用纖維素藥用輔料后制成膠囊、片劑、顆粒等劑型。本發(fā)明的復(fù)方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物對(duì)癲癇標(biāo)本兼治、對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害、無(wú)副作用、價(jià)格低廉，制作簡(jiǎn)便，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102579989SQ20121006725
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者張玉美, 徐平田, 杜賓芳, 王麗娟, 聶昌盛, 趙振橋 申請(qǐng)人:山東仁和堂藥業(yè)有限公司