專利名稱：一種化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于取代噻唑烷酮類雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷_4_酮類衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
噻唑烷-2，4_ 二酮類化合物具有以吡格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、曲格列酮等藥物為代表的胰島素增敏作用、抗炎活性、抗動脈粥樣硬化作用、血脂平衡作用、抗腫瘤活性、 自由基清除活性、抗病毒、真菌以及細菌等廣泛生理活性。這些與上述這些生物活性密切聯(lián)系的化學(xué)結(jié)構(gòu)官能團中，噻唑烷-2，4_ 二酮是其中必不可少的藥效團之一。在前人研究成果當中，一些具有該類生物活性藥效團的化合物往往具有較為廣泛的生物活性，比如I)該類化合物可作用于PPARs治療高血糖、高血脂等代謝綜合癥以及抗腫瘤等代謝綜合癥(沈旭，蔣華良，CN 1657529 ；Ottana R, Rosanna M, Rosella C，et al. Bioorg. Med.Chem.，2009，17(5) 1928-1937 ；Hegazi B，Mohamed HA, Dawood KM, et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58(4) :479-483 ；Aly AA,Brown AB,Mohamed AA,et al. J. Heterocycl. Chem. , 2010,47 (3) :547-554 ；Hatem AAA, Heba SAEZ, Kamal MD. Eur. J. Med. Chem. , 2010, 45(6) :2427-32.)。2)該類化合物具有較好的抗菌活性(Brincat JP, Carosati E，Sabatini S， et al. J. Med. Chem.，2011，54 (I) :354-365 ；Pan B，Huang RZ, Han SQ. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2010，20 (8) :2461-2464 ;Ayse K，Oznur A, Giilten 0 Archiv derPharmazie, 2001,334(2) :35-39.)。3)該類化合物顯示出較好的抗病毒活性(Romine，JL，Laurent SDR, Leet J E，et al. Med. Chem. Lett.，2011，2 (3) :224-229.)。4)該類化合物還具有一定的抗炎活性(Liu ZM, Li B，Li X，et al. J. Chem. Inf. Model，2011，51 (2) :326-334 ；Rosaria 0，Rosanna M，Ciurleo R，et al.Bioorg. Med. Chem.，2007，15(24) :7618-7625 ；Martin HB，Stefan A,Christoph B，et al. J. Med. Chem.， 2010,53(10) :4198-4211.)。5)該類化合物還顯示出 一定的抗驚厥活性(Gahane DR, Khapekar KD, Sharma VC, et al. Indian J. Phar. Sci.，1998，60(5) :275-279 ；Gaikwad NJ, Yunus M，Husain HA, et al.Indian J. Heterocycl. Chem.，2002，12(2) :165-166 ;Ragab FAF,El-Sayed NAM，Eissa， AAHM，et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58 (9) :1148-1156.)。6)該類化合物還具有顯著的抗腫瘤活性(Ottana R，Rosanna M，Rosella C， et al.Bioorg. Med. Chem.，2009，17(5) 1928-1937 ；Hegazi B，Mohamed HA, Dawood KM, et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58 (4) :479-483 ；Aly AA, Brown AB, Mohamed AA, et al. J. Heterocycl. Chem.，2010，47(3) :547-554 ;Hatem AAA，Heba SAEZ，Kamal MD. Eur.J. Med. Chem.，2010,45 (6) :2427-2432.)?；谏鲜霰尘埃景l(fā)明采用經(jīng)典有機合成反應(yīng)或改進合成方法和適當?shù)霓D(zhuǎn)化過程，合成了 2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基] 苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物，對其進行降血糖、抗腫瘤活性等藥理活性在酶分子的水平上進行初步研究和評價，以便進一步發(fā)現(xiàn)活性較好的苗頭化合物具有良好的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供一種2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物及其制備方法，該類化合物的結(jié)構(gòu)新穎，其中一些化合物在對蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶(PTPlB)酶的抑制活性篩選實驗中顯示出較好的生物活性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2_[N-甲基_N_(2_吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求I所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物，其特征在于，單取代或雙取代的苯基中的取代基為乙基、正丁基、異丙基、羥肟基、2 4位被單取代的苯基或2 6位被雙取代的苯基; 作為取代基的2 4位被單取代的苯基或2 6位被雙取代的苯基中取代基為烷基、鹵素、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種。
3.一種2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 1)以摩爾份數(shù)計，以乙醇作為溶劑，加入I份的N，N’- 二取代硫脲與I I. 5份的氯乙酸，充分攪拌，待完全溶解之后，在40 100°C條件下回流反應(yīng)I 10小時； 反應(yīng)完成之后，如有沉淀析出，則沉淀為2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物，冷卻后抽濾，再經(jīng)重結(jié)晶； 如無沉淀析出，經(jīng)硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標餾分，重結(jié)晶得到2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物； 2)以摩爾份數(shù)計，以乙醇作為溶劑，哌啶作為催化劑，加入0.8 I. 2份步驟I)制備的2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物與0. 8 I. 2份4-[2-[N-甲基-N-(2-吡唳基)]氨基]乙氧基苯甲醒，充分混合后，加熱回流反應(yīng)I 10小時； 反應(yīng)完成之后，經(jīng)硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標餾分，重結(jié)晶得2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物。
4.如權(quán)利要求3所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法，其特征在于，所述的步驟I)中N，N’ - 二取代硫脲的取代基為羥基、烷基、苯基、2 4位被取代的苯基、2 6位被雙取代的苯基中的一種。
5.如權(quán)利要求4所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法，其特征在于，所述的烷基為乙基、正丁基或異丙基；2 4位被取代的苯基或2 6位被雙取代的苯基中苯基上的取代基為烷基、鹵素、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求3所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法，其特征在于，所述目標餾分的確定為經(jīng)硅膠薄層層析展開后，硅膠薄層板上展開后面積最大和熒光吸收的顏色最深的點所對應(yīng)的產(chǎn)物為目標產(chǎn)物； 然后用硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標餾分，重結(jié)晶可得目標產(chǎn)物。
7.如權(quán)利要求3所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法，其特征在于，所述步驟I)的石油醚乙酸乙酯梯度洗脫為石油醚與乙酸乙酯的體積比自10 : I到5 : I的梯度洗脫； 步驟2)的石油醚乙酸乙酯梯度洗脫為石油醚與乙酸乙酯的體積比自10 I到I 10的梯度洗脫。
8.化合物5-{[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯基亞甲基}_3_乙基-2-(乙基亞胺基)噻唑烷-4-酮抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶IB活性的應(yīng)用。
9.化合物5-{[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯基亞甲基}-3-異丙基-2-(羥肟基)噻唑烷-4-酮抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶IB活性的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-取代亞胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亞甲基-噻唑烷-4-酮類衍生物及其制備方法，該化合物具有噻唑烷-2，4-二酮的官能團，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與噻唑烷-2，4-二酮類列酮類藥物非常類似。該化合物是基于2-取代亞胺基-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物和4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基]乙氧基苯甲醛作為原料而合成的。對所有目標化合物在PTP1B酶分子水平上的生物活性初步篩選實驗結(jié)果顯示，部分新化合物對PTP1B顯示一定抑制活性。
文檔編號A61P3/10GK102617564SQ20121001766
公開日2012年8月1日 申請日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者孟歌, 張志國, 張 杰, 王梅, 趙桂蘭, 鄭美林 申請人:西安交通大學(xué)