專利名稱：氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，具體來(lái)說(shuō)，涉及一種丸芯含有羧甲基淀粉鈉的氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氫溴酸右美沙芬是為非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，通過(guò)抑制延髓咳嗽中樞而起作用，用于上呼吸道感染、急性或慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、肺炎、肺結(jié)核等引起的咳嗽癥狀的控制，也可用于胸膜腔穿刺術(shù)、支氣管造影術(shù)及支氣管鏡檢查時(shí)引起咳嗽的治療，尤其適用于干咳及手術(shù)后無(wú)法進(jìn)食的咳嗽患者。臨床對(duì)這類藥的基本要求是能長(zhǎng)效控制癥狀。氫溴酸右美沙·芬在水中略溶，最早上市的普通制劑每天需服用3-4次，血藥濃度波動(dòng)大，峰濃度過(guò)高，不良反應(yīng)嚴(yán)重。RECKITT BENCKISER上市的氫溴酸右美沙芬緩釋混懸劑是通過(guò)藥樹(shù)脂微囊法制備的口服緩釋混懸液，將右美沙芬交換在特定的藥用離子樹(shù)脂上，然后用微囊技術(shù)在該藥樹(shù)脂外包上一層控制藥物釋放的緩釋包衣膜，使藥物可恒定釋放而延長(zhǎng)作用時(shí)間。其緩釋包衣膜使用的有機(jī)溶劑用量大，包衣過(guò)程中的環(huán)境污染很大，并且易燃易爆，安全性較低。為了克服有機(jī)溶劑包衣液的污染和安全性問(wèn)題，水分散體包衣技術(shù)得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹(shù)脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat SR 30D、丙烯酸樹(shù)脂類水分散體EurdragitRL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D 以及乙基纖維素水分散體 Aquacoat 和Surelease，然而我們發(fā)現(xiàn):采用水分散體包衣制備的氫溴酸右美沙芬膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，然而儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開(kāi)始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因?yàn)榘履ぴ诜胖玫倪^(guò)程中由于水分散體微粒繼續(xù)互相結(jié)合導(dǎo)致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說(shuō)法為老化。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決水分散體包衣制備的氫溴酸右美沙芬膜控型緩釋微丸的膜老化帶來(lái)的釋放下降的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種能夠在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的膜控型氫溴酸右美沙芬緩釋微丸膠囊，特點(diǎn)在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，通過(guò)吸水膨脹使得緩釋包衣膜發(fā)生形變，從而抵消了膜的老化。目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體型包衣成膜材料，例如EurdragitRS30D,包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經(jīng)噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開(kāi)始時(shí)，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續(xù)的顆粒形態(tài)存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個(gè)不連續(xù)的膜；然后進(jìn)行熱處理，水揮發(fā)后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對(duì)水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大:熱處理不夠的話，例如時(shí)間過(guò)短或者溫度過(guò)低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續(xù)的貯存期內(nèi)會(huì)繼續(xù)揮發(fā)出來(lái)，顆粒之間繼續(xù)結(jié)合，膜變得更加緊致，通透性下降導(dǎo)致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強(qiáng)度的方法來(lái)克服，例如增加熱處理時(shí)間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導(dǎo)致熱處理過(guò)頭，造成膜過(guò)于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續(xù)的貯存期內(nèi)，原來(lái)緊致的膜會(huì)由于從環(huán)境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導(dǎo)致釋放變快。實(shí)踐表明，對(duì)于膜控型氫溴酸右美沙芬緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴(kuò)散，因而對(duì)膜老化導(dǎo)致的通透性下降非常敏感，通過(guò)熱處理工藝做到恰到好處來(lái)保證在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能是很困難的，大多數(shù)情況下熱處理的溫度和時(shí)間是不夠的，往往后期釋放明顯變慢。針對(duì)上述機(jī)理，本發(fā)明人通過(guò)研究意外地發(fā)現(xiàn):如果水分散體包衣的氫溴酸右美沙芬膜控型緩釋微丸采用含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉的丸芯，由于羧甲基淀粉鈉吸水膨脹至原體積的300倍，丸芯吸水后會(huì)明顯膨脹，使得微丸體積變大，導(dǎo)致緩釋膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，可以補(bǔ)償熱處理不足導(dǎo)致膜老化所產(chǎn)生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小。此外還可以消除熱處理過(guò)頭導(dǎo)致膜過(guò)分緊致的影響，避免日·后膜松弛帶來(lái)的釋放性能的改變，從而使得整個(gè)有效期內(nèi)藥物釋放速度基本恒定。這樣可以大大提高水分散體包衣的氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸的抗老化性能。由于丸芯中羧甲基淀粉鈉的高膨脹性，膨脹力很大，隨著放置時(shí)間增加，微丸吸水后的膨脹率基本不變，可以使得緩釋膜被撐大后發(fā)生不可逆的塑性形變，無(wú)論膜如何變化(變疏松或變緊致)均可以撐大到相似的程度，從而保證膜的通透性基本不變。作為優(yōu)選，本發(fā)明的氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其微丸的緩釋衣膜采用EurdragitRS 30D作為成膜材料，微丸的丸芯中含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，以及其他藥學(xué)上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑，所述賦形劑優(yōu)選微晶纖維素和乳糖；其中，丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5 20%。緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉，其比例優(yōu)選為Eurdragit RS 30D:檸檬酸三乙酯:滑石粉=30: I: 4，包衣增重優(yōu)選為16 35%。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式之一，本發(fā)明的氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊的微丸處方如下:一、丸芯處方(1000粒計(jì))
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜采用EurdragitRS 30D作為成膜材料，丸芯含有羧甲基淀粉鈉和其他藥學(xué)上可接受的緩釋微丸用的賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，特征是所述其他藥學(xué)上可接受的緩釋微丸用的賦形劑為微晶纖維素和乳糖。
3.如權(quán)利要求1或2所述氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5 20%。
4.如權(quán)利要求3所述氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉。
5.如權(quán)利要求4所述氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜的組成重量比為Eurdragit RS 30D:檸檬酸三乙酯:滑石粉=30: I: 4，包衣增重為16 35%。
6.一種氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其特征是按1000粒膠囊計(jì)，所述微丸具有如下處方: 丸芯處方:
7.一種改善水分散體包衣的氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit RS 30D作為成膜材料，微丸的丸芯含有羧甲基淀粉鈉和其他藥學(xué)上可接受的緩釋微丸用的賦形劑。
8.如權(quán)利要求7所述方法，其特征是所述其他藥學(xué)上可接受的緩釋微丸用的賦形劑為微晶纖維素和乳糖。
9.如權(quán)利要求7或8所述方法，其特征是微丸的丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5 20%，微丸的緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉且重量比為Eurdragit RS 30D:檸檬酸三乙酯:滑石粉=30: I: 4，包衣增重為16 35%。
10.如權(quán)利要求9所述方法，其特征是按1000粒膠囊計(jì)，所述微丸采用如下處方: 丸芯處方:
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氫溴酸右美沙芬膜控緩釋微丸膠囊，其微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit RS30D作為成膜材料，丸芯中含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，以及藥學(xué)上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑，賦形劑優(yōu)選微晶纖維素和乳糖，其中，丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5～20％。緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉，其比例優(yōu)選為Eurdragit RS 30D∶檸檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶1∶4，包衣增重優(yōu)選為16～35％。由于含有具有遇水高膨脹性的羧甲基淀粉鈉的丸芯，吸水后會(huì)明顯膨脹，導(dǎo)致緩釋衣膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，補(bǔ)償了膜老化產(chǎn)生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小，能夠在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能。
文檔編號(hào)A61K47/36GK103211783SQ201210014328
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者姜慶偉, 狄媛, 呂玉珠, 唐亞坤, 劉俊軼 申請(qǐng)人:北京天衡藥物研究院