專利名稱：結(jié)晶形((r)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)乙烯基 ...的制作方法
結(jié)晶形((R) — (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3，5- 二氯卩比卩定 ~4~ 基)乙氧基)-1 H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇及其作為FGFR抑制劑的用途
成纖維細胞生長因子(FGF)已被視為許多生理過程如在發(fā)育及血管發(fā)生期間的形態(tài)發(fā)生的重要介體。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族由四個成員(FGFR1-FGFR4)組成，其為由細胞外免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)和含有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細胞質(zhì)部分構(gòu)成的糖蛋白。FGF結(jié)合導致FGFR 二聚化，接著導致受體自體磷酸化及下游信號傳導途徑激活。受體激活足以募集及激活特定下游信號傳導伴侶，其參與調(diào)控多種過程如細胞生長、細胞代謝和細胞存活。因此，F(xiàn)GF/FGFR信號傳導途徑對于在腫瘤細胞增殖、遷移、入侵及血管發(fā)生中非常關(guān)鍵的諸多生物過程具有多效性效應。
在本領(lǐng)域中已知乙烯基吲唑可用于治療癌癥。參見例如W0200210137和W02003101968。FGFR抑制劑在本領(lǐng)域中也是已知的。參見例如W02002022598。
PCT/US2010/033487 公開了無定形的(R)-(E) _2_(4_(2_(5-(1-(3，5- 二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，其為不良結(jié)晶且可用作FGFR抑制劑。
本發(fā)明提供結(jié)晶形((R) -(E) -2-(4-(2-(5-(1-(3，5_ 二氯吡啶_4_基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，其為FGFR的強效抑制劑，并且相對于先前形式，可提供以下有利性質(zhì):優(yōu)良的大規(guī)模固體處理性質(zhì)、易于通過結(jié)晶純化以及在藥物加工和儲存條件下的熱力學穩(wěn)定性。在一個實施方案中，結(jié)晶形((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)乙醇為一水合物形式。
本發(fā)明還提供結(jié)晶形(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1Η-吲唑-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑 -1-基)乙醇，其特征為X-射線粉末衍射圖(Cu輻射，λ= .54059 A )包含在14.65處的峰，以及一個或多個在3.54、12.51或19.16(2 Θ +/-0.1° )處的峰。
本發(fā)明提供治療哺乳動物癌癥的方法，其中該癌癥選自乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCL)、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤及睪丸癌，其包括向需要該治療的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的化合物或鹽。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的本發(fā)明的化合物或鹽。在特定實施方案中，該組合物進一步包含一種或多種其他治療劑。
本發(fā)明還提供用于治療的本發(fā)明的化合物或鹽。此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或鹽在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或鹽用于治療癌癥的用途。具體而言，這些癌癥選自乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤AML、肝癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤及睪丸癌。更尤其地，該癌癥選自乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤及睪丸癌。最尤其地，該癌癥為非小細胞肺癌。最尤其地，該癌癥為胃癌。最尤其地，該癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。此外，本發(fā)明提供用于治療由選自下組的癌癥的藥物組合物:乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤及睪丸癌，其包含本發(fā)明的化合物或鹽作為活性成分。
技術(shù)人員應理解，所有本發(fā)明的化合物均能夠形成鹽。本發(fā)明的化合物為胺，因此可與許多無機和有機酸中的任一者反應以形成藥學上可接受的酸加成鹽。此類藥學上可接受的酸加成鹽及其常用制備方法在本領(lǐng)域中是熟知的。參見例如P.Stahl等人，HANDBOOKOF PHARMACEUTICAL SALTS:PR0PERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/ffiley-VCH,2008)；S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts，，, Journal of Pharmaceutical Sciences, V0I66,N0.1，1977 年 I 月。
如本文所用的術(shù)語“分尚”意指結(jié)晶形(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5- 二氯批啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇是99%純的。
本發(fā)明化合物基本上可如以下制備和實施例中所說明而制備。以下制備及實施例的命名使用ChemDraw Ultral0.0中的Struct = Name命名法來完成。
制備I·
1- (3, 5~ _■氣批P定 _4-基)乙醇
向三頸12L圓底燒瓶加入四氫呋喃(THF，3L)和二異丙胺(DIPA，315mL, 2.24mol)，冷卻至-78°C。緩慢加入正丁基鋰(1.6M于己烷中，1400mL，2.24mol)。添加結(jié)束以及將溫度設置在_78°C后，緩慢加入3，5- 二氯吡啶(296.7g，2.0Omol)的溶液，其立即形成黃色溶液，其轉(zhuǎn)變?yōu)殍F銹色懸液。添加結(jié)束以及將溫度設置在_78°C后，緩慢加入THF^OOmL)中的乙醛(230mL，4.05mol)。在_78°C繼續(xù)攪拌。3小時后，移除干冰浴，通過逐滴添加飽和氯化銨水溶液(IL)開始淬滅反應。在攪拌下使反應升溫至室溫(RT)過夜。用甲基叔丁基醚(MTBE，2L)、飽和氯化銨水溶液(IL)和水(2L)稀釋混合物。分配，用飽和氯化鈉水溶液(鹽水)洗滌有機物。用MTBE(1.5L)萃取水相。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠色譜法[己烷中25%乙酸乙酯(EA)]純化殘余物，得到為紅色油狀物的標題化合物。收率:352g(90% )。MS(ES)m/zl92[M+l]+。
制備2
(S)-1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇
在CHIRALPAK AD-H柱上用90%庚烷/10%乙醇洗脫以分離在制備I中獲得的立體異構(gòu)體混合物。峰2為所需對映體。為確立絕對構(gòu)型，將產(chǎn)物的樣品溶解于CDCl3中(最終濃度100mg/mL)。使用ChiralIR FT VCD光譜儀<Bi0T00丨S Inc )獲得振動圓二色性(V⑶)及分辨率為4cm-l的紅外(IR)光譜，該光譜儀具有配備有BaF2窗口的IR池及IOOmm通路長度。用150 μ L樣品收集V⑶和IR，持續(xù)6小時。得到不經(jīng)過平滑處理或進一步數(shù)據(jù)處理的數(shù)據(jù)。通過用Linux集群于B3PW91/6-31G *水平使用高斯模型優(yōu)化最低能量構(gòu)象異構(gòu)體來獲得振動頻率及吸收和VCD強度，并使用6cm-l振動圓二色性的Lorentzian頻寬模擬相應的光譜。以上分析顯示產(chǎn)物為S異構(gòu)體。收率:84.37g(27% )。MS (ES)m/zl92[M+l]+。
制備3
(S)-甲磺酸1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙酯
將(S)-l-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇(5.02g，26.14mmol)溶解于二氯甲烷(DCM，IOOmL)中，在冰浴中冷卻燒瓶。加入三乙胺(TEA，3.5mL，25.llmmol)，接著逐滴添加甲磺酰氯(2.2mL，28.42mmol)。移除冰浴，使反應升溫至RT。4小時后，用水(IOOmL)淬滅反應，分離各層。用DCM(50mL)、接著用20%異丙醇(IPA)/氯仿(50mL)萃取水層。合并有機萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。收率:7.15g，(100%)。MS(ES)m/z270[M+l] +。
制備4
4-碘-1-(2-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)-1H-吡唑
在配備有磁性攪拌棒、氮氣層和內(nèi)部溫度探針的1L3頸燒瓶中，將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(34g, 156mmol)溶解于乙腈(ACN，400mL)中。加入4-碘吡唑(29.34g，149.74mmol)，接著加入碳酸銫(73.4g，223.02mmol)。在RT攪拌混合物18小時。通過CELITE 過濾反應混合物，用ACN洗滌濾餅，將濾液濃縮至金黃色油狀物。不經(jīng)進一步純化即可使用。收率:47.819g(99% )。MS(ES)m/z323[M+l]+。
制備5
5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1Η-吲唑
向IOL反應容器中裝載N，N-二甲基甲酰胺(DMF，2.50L)、5_羥基吲唑(150.20g，1.12mol)和IH-咪唑(114.35g, 1.68mol)。將混合物冷卻至(TC，在0.5小時內(nèi)加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(253.16g，1.68mol)。將混合物在18°C攪拌3小時。將水(2.5L)緩慢加至反應中，同時用5°C冰浴保持內(nèi)部溫度在約20°C。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用EA萃取(2x2.5L)。合并萃取物，用水(3x2.5L)和鹽水洗滌。將有機溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)成紅色油狀物。將油狀物通過硅膠墊，用洗脫劑(0%至30% EA于己烷中)洗脫，得到呈橙色油狀物的標題化合物，其發(fā)生結(jié)晶。收率:300g(100% )。MS(ES)m/z249[M+l]+。
制備6
5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3_碘-1H-吲唑
于IOL夾套反應器容器中，將5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1H-吲唑(300.00g，1.21mol)在DCM(4.00L)中的溶液冷卻至10°C。在0.5小時內(nèi)向所得溶液中分批加入N-碘琥珀酰亞胺(298.89g，1.33mol)。在RT攪拌混合物3小時以得到完全轉(zhuǎn)化，如通過液相色譜質(zhì)譜法(LC-MS)和薄層 色譜法(TLC)所指示。將混合物冷卻至10°C，用水(2.5L)淬滅。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，將水層萃取至DCM(2.5L)中。用10%硫代硫酸鈉水溶液(5L)和鹽水洗滌合并的有機萃取液。將有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到呈橙色固體的標題化合物。收率:388g(90% )。MS(ES)m/z375[M+l]+0
制備7
5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3_碘-1-(四氫-2H-吡喃_2_基)-1H-吲唑
于IOL夾套反應器容器中，將5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3_碘-1H-吲唑(387.00g, 1.08mol)在 DCM(2.50L)和 THF(LOOL)中的溶液冷卻至 10°C。經(jīng) 0.5 小時向所得混合物加入甲磺酸(14.0mL, 216.02mmol)，接著加入3,4- 二氫-2H-吡喃(296mL，3.24mol)，觀察到輕微放熱。將混合物在RT攪拌3小時。將反應冷卻至10°C，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2L)淬滅。用水(2L)稀釋混合物,用DCM(2L)萃取水層。用水(2L)和鹽水洗滌合并的有機萃取液。將有機混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。用洗脫劑(O至10% EA/己烷)經(jīng)由硅膠墊洗脫殘余物，得到標題化合物。收率:150g(31% )。MS(ES)m/z459[M+l]+。
制備8
(E)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-醇
在配備有磁性攪拌棒、溫度探針和具有隔板的冷凝器的500mL3頸圓底燒瓶中，向5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(14g，30.54mmol)在DMF(150mL)中的混合物充入氮氣10分鐘。向所得溶液中加入三丁胺(TBA，6.7g，36.1mmoI)和 4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)(7.0g, 43.18mmol)，持續(xù)充氮10分鐘。向所得混合物中加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.45g，0.63mmol)，再繼續(xù)充氮0.5小時。將混合物在95-100°C加熱18小時。將反應混合物冷卻至40°C之下，加入4-碘-1-(2-(四氫-2!1-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑(9.8g，30.42mmol)。向所得混合物中加入氫氧化鋇八水合物(19.3g，60.3mmol)和水(13mL)，繼續(xù)充氮10分鐘。向反應中添加1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II) DCM絡合物(1.3g，1.56mm0l)，繼續(xù)充氮0.5小時。在氮氣下、將混合物于95°C加熱3小時。用EA稀釋混合物，經(jīng)由CeHte ,過濾。用鹽水(400mL)洗滌濾墊，分離濾液層。用鹽水洗滌有機層，用EA萃取合并的水層。合并有機溶液，濃縮至棕色油。將油狀物溶解于DCM(IOOmL)中，添加至硅膠墊。用洗脫劑(于己烷中的50% EA，接著于己烷中的70% EA)洗脫濾墊，得到淺棕色油。用MTBE(IOOmL)研磨，得到呈固體的標題化合物。收率:5g(37%)。MS(ES)m/z439[M+l]+。
制備9
5_ ((R)-1-(3,5_ 二氣卩比 P定 ~4~ 基)乙氧基)-1-(四氧-2H-批喃-2-基)-3-((E)-2-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑
在配備有內(nèi)部溫度探針、回流冷凝器、氮氣層和磁性攪拌棒的3頸250mL圓底燒瓶中，形成(E)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-醇(10.0g, 22.83mmol)和碳酸銫(7.88g，23.94mmol)在ACN(92mL)中的漿液，升溫至60°C。向懸液中加入(S)-甲磺酸1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙酯(7.03g , 26.02mmol)，攪拌過夜。將反應混合物冷卻至RT，過濾，用ACN洗滌固體。濃縮濾液，通過硅膠色譜法(2-4% (甲醇中的2M氨)/DCM)純化殘余物。合并各產(chǎn)物部分，真空濃縮成白色泡沫。收率:12.5g(86% )。MS(ES)m/z612[M+l] +。
制備10 (無定形)
(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)_1Η_ 吲唑 _3_ 基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
權(quán)利要求
1.化合物，其為結(jié)晶形((R)_(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5-二氯卩比唳-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)晶形((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇一水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其被分離。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中所述化合物的特征在于X-射線粉末衍射圖(Cu輻射，1.54059 A )包含14.65處的峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，進一步包含3.54(2 Θ +/-0.1° )處的峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，進一步包含12.51 (2 Θ +/-0.1° )處的峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項的化合物，進一步包含在19.16(2 Θ +/-0.1° )處的峰。
8.藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的如前述權(quán)利要求中任一項所述 的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療癌癥的結(jié)晶形(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。
文檔編號A61K31/4439GK103153983SQ201180048148
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月5日
發(fā)明者B·A·迪賽羅德 申請人:伊萊利利公司