專利名稱：眼用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含超支化聚合物的眼用組合物。本發(fā)明的超支化聚合物可以是藥學上可接受的任意超支化聚合物，例如，具有聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺或聚酯的超支化聚合物。
背景技術：
C0S0PT 和TRUS0PT 是由Merck開發(fā)的可商業(yè)得到的局部眼用溶液，其用于治療稱作青光眼的眼病。在TRUS0PT 的情況下，活性成分僅是多佐胺。在C0S0PT 的情況下，活性成分是多佐胺和噻嗎洛爾(β阻滯劑)。多佐胺是一種碳酸酐酶(carbonic anhydraze)抑制劑，在pH 4.0-5.5時具有40 mg/mL的水溶解度。它是白色至灰白色結(jié)晶性粉末，它可溶于水中，且微溶于甲醇和乙醇中。但是，這些制劑含有2% (w/v)多佐胺，并在pH 5.65制備，這是由于多佐胺在生理pH的有限水溶解度。結(jié)果，由于低的pH，C0S0PT 和TRUS0PT 制劑可以導致局部刺激。多佐胺具有6.35和8.5的2個pKa值，它們分別對應著質(zhì)子化的仲胺基團和磺酰胺基團。多佐胺在PH6.4以下主要是它的親水陽離子形式，在pH 8.5以上主要是它的親水陰離子形式。因而，多佐胺在具有6.4至8.5之間的pH的溶液中具有相對較低的水溶解度，這主要是因為多佐胺在該生理PH范圍內(nèi)的非離子性能。ΑΖ0ΡΤ (布林佐胺眼用混懸液)1%是一種布林佐胺無菌水性混懸液，其已經(jīng)配制成在搖動以后可容易地懸浮和緩慢地沉降。ΑΖ0ΡΤ 由Alcon開發(fā)，且含有布林佐胺作為活性成分。所述制劑具有大約7.5的pH和300 mOsm/kg的重量克分子滲透壓濃度(osmolality)。滴注它來降低具有開角型青光眼或眼內(nèi)高壓的患者的眼內(nèi)壓升高。布林佐胺的PKa值是5.9 (胺)和8.4 (主要是磺酰胺)，這允許它根據(jù)pH而起酸或堿的作用(兩性電解質(zhì))。它在PH5.9以下主要是它的親水陽 離子形式，在pH 8.4以上主要是它的親水陰離子形式。顯然，布林佐胺在生理pH會明顯更少地質(zhì)子化(〈10%)。因而，布林佐胺在具有5.9至8.4之間的pH的溶液中具有相對較低的水溶解度，這主要是因為布林佐胺的在該pH范圍內(nèi)的非離子(親脂)性能。樹枝狀聚合物是這樣的樹樣聚合物:基于它們的支化體系結(jié)構(gòu)，其可以分類為2大類，即“完美分支的”(樹狀物(dendrimers))和“不完美分支的”(超支化聚合物或HP)。超支化聚合物是具有分支結(jié)構(gòu)(通常圍繞一個核心)的分子構(gòu)造。不同于樹狀物，超支化聚合物的結(jié)構(gòu)通常缺乏對稱性，因為用于構(gòu)建超支化聚合物的基礎單元或單體可以具有不同的性質(zhì)，且它們的分布是不均勻的。所述聚合物的分支可以具有不同的性質(zhì)和長度。基礎單元或單體的數(shù)目可以是不同的，這取決于不同的支化。盡管在不對稱的同時，超支化聚合物可以具有:圍繞一個核心的高度分支的結(jié)構(gòu)；連續(xù)數(shù)代或數(shù)層的支化；一層末端鏈。超支化聚合物通常源自一種或多種單體ABx的縮聚作用，其中A和B是能夠一起反應的反應基團，X是大于或等于2的整數(shù)。但是，其它制備方法也是可能的。超支化聚合物的特征在于它們的聚合度DP=100-b，其中b是在B中的尚未與基團A反應的非末端官能團的百分比。因為所述縮合不是系統(tǒng)性的，聚合度小于100%。末端基團T可以與超支化聚合物反應，以得到在鏈末端上的特定官能度。超支化聚合物主要通過它們的核心類型和它們的末端基團來鑒別。超支化聚合物的核心類型的實例是聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚二醇、聚醚、聚酯等。具有聚酯核心的超支化聚合物可以稱作超支化聚酯。超支化聚合物的末端或表面官能團的實例是胺、羥基、羧酸、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、聚酯等。參見美國專利6，432，423、美國專利7，097，856和美國專利公開2006/0204472，它們的內(nèi)容通過弓I用并入本文。
權利要求
1.種包含超支化聚合物的眼用組合物，其中所述超支化聚合物包含選自下述的末端官能團:胺基團、羥基、脂肪酸基團和PEG。
2.據(jù)權利要求1所述的眼用組合物，所述眼用組合物另外包含碳酸酐酶抑制劑。
3.據(jù)權利要求1所述的眼用組合物，所述眼用組合物另外包含非離子表面活性劑。
4.據(jù)權利要求2所述的眼用組合物，所述眼用組合物另外包含非離子表面活性劑。
5.據(jù)權利要求1所述的眼用組合物，其中所述超支化聚合物的平均分子量是在I, OOO至750，000道爾頓(Mw)范圍內(nèi)。
6.據(jù)權利要求1或2所述的眼用組合物，其中所述超支化聚合物包含選自下述的核心:聚乙烯亞胺、聚 丙烯亞胺和聚酯。
7.據(jù)權利要求1所述的眼用組合物，其中pH是在3.0至8.0范圍內(nèi)。
8.據(jù)權利要求1所述的眼用組合物，其中所述超支化聚合物的濃度是在0.01%至5%(w/v)范圍內(nèi)。
9.據(jù)權利要求2所述的眼用組合物，所述眼用組合物另外包含β-阻滯劑。
10.據(jù)權利要求2所述的眼用組合物，其中所述碳酸酐酶抑制劑選自:多佐胺、布林佐胺和乙酰唑胺。
11.據(jù)權利要求3所述的眼用組合物，其中所述非離子表面活性劑選自:PEG、聚山梨酯、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素。
12.據(jù)權利要求4所述的眼用組合物，其中所述非離子表面活性劑選自:PEG、聚山梨酯、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素。
13.據(jù)權利要求9所述的眼用組合物，其中所述β_阻滯劑選自:卡替洛爾、左布諾洛爾、倍他洛爾、美替洛爾、噻嗎洛爾和普萘洛爾。
14.據(jù)權利要求6所述的眼用組合物，其中所述超支化聚合物核心是聚酯，并且其中所述超支化聚合物包含作為末端官能團的羥基、脂肪酸基團和PEG。
15.據(jù)權利要求14所述的眼用組合物，其中所述超支化聚合物的平均分子量是在I, 000至12，000道爾頓(Mw)范圍內(nèi)。
16.據(jù)權利要求14所述的眼用組合物，其中所述超支化聚合物的濃度是在0.001至4% (w/V)范圍內(nèi)。
17.種包含超支化聚酯、噻嗎洛爾、多佐胺和聚山梨酯80的眼用組合物，其中所述超支化聚酯包含選自下述的末端官能團:聚酯羥基、脂肪酸基團和PEG。
18.種包含超支化聚酯、噻嗎洛爾、布林佐胺和聚山梨酯80的眼用組合物，其中所述超支化聚酯包含選自下述的末端官能團:聚酯羥基、脂肪酸基團和PEG。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含超支化聚酯的眼用組合物。所述眼用組合物還可以包含碳酸酐酶抑制劑，其中所述超支化聚酯增加碳酸酐酶抑制劑的水溶解度，并增加活性劑的角膜滲透。所述眼用組合物還可以包含非離子表面活性劑(諸如PEG、聚山梨酯、HPMC或HEC)和β-阻滯劑(諸如卡替洛爾、左布諾洛爾、倍他洛爾、美替洛爾、噻嗎洛爾或普萘洛爾)。所述眼用制劑中的超支化聚酯的濃度應當小于或等于4%(w/v)以便避免對人角膜細胞的任何細胞毒性效應和由此產(chǎn)生的眼刺激。
文檔編號A61K31/74GK103096901SQ201180033234
公開日2013年5月8日 申請日期2011年5月4日 優(yōu)先權日2010年5月5日
發(fā)明者井上淳, T.沙 申請人:千壽美國有限公司