專利名稱：適于局部皮膚應(yīng)用的可泵送式噴霧組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物、其制備方法以及用于治療皮膚病的組合物。
背景技術(shù)：
本領(lǐng)域已知局部用在皮膚上的組合物，其包括相當(dāng)大量的活性成分，如氧化鋅。通常，這樣的組合物是以諸如乳膏或藥膏的相當(dāng)濃稠的團(tuán)的形式。通過在一個(gè)或多個(gè)指尖涂上大量這些組合物之后將該組合物牢固地擦拭在目標(biāo)皮膚上從而將這些組合物施加至皮膚上。應(yīng)明了這樣的組合物優(yōu)選不接觸疼痛的局部皮膚應(yīng)用，否則應(yīng)當(dāng)使不利地影響皮膚 最小化以便不引起任何不必要的額外不適。關(guān)注的另一點(diǎn)是，雖然這樣的組合物可以具有潤(rùn)滑性質(zhì)，其在皮膚上的分布可能不導(dǎo)致足夠薄的和/或均勻的分布層，而是致使組合物不均勻的、類似于斑點(diǎn)的分散在皮膚上。其結(jié)果可以是施加的包含活性成分的組合物的殘留物以不期望的、不均勻的形式殘留在皮膚上和/或?qū)е虏怀渥愕木植縿┝?。?dāng)這樣的組合物可能無法使其均勻分布在皮膚上時(shí)，將需要立即施加相當(dāng)大量的組合物，或可以需要第二或進(jìn)一步的劑量，以便以充足的方式覆蓋在目標(biāo)皮膚上。當(dāng)需要極大量的活性成分施加在受疾病侵害的皮膚區(qū)域上時(shí)，可以出現(xiàn)另一個(gè)復(fù)雜情況。在這樣的情況下，如果可得到開發(fā)的用于局部使用在皮膚上的可吸入的噴霧組合物，并且該組合物包含高濃度的各種活性成分以至于單獨(dú)的局部皮膚應(yīng)用或治療將確?；钚猿煞謱⒁云谕膭┝看嬖谟谄つw上，這將是非常有益的。然而，向局部皮膚應(yīng)用的組合物中加入大量的某些組分可以不利地影響局部使用的組合物的適用性，特別是確保組合物保持可泵送式噴霧的性質(zhì)。目前，手動(dòng)泵系統(tǒng)是可用的，其使得組合物直接分散在皮膚上。然而，這樣的組合物的分散導(dǎo)致相當(dāng)濃稠的團(tuán)的產(chǎn)生，隨后需要將其分布在皮膚上。結(jié)果，可能仍然需要相當(dāng)多的摩擦該可分散的組合物，其可以引起不必要的額外不適。此外，目前已知局部使用在皮膚上的組合物。然而，一些這樣的組合物，如在US2005/0266035A1中披露的基本無水的組合物或在EP1837007-A2、DT2503962-A1和GB2338650-A1中披露的組合物，包括典型地親水性的納米級(jí)尺寸的氧化鋅和/或二氧化鈦顆粒。納米尺寸的顆粒的應(yīng)用是有爭(zhēng)議的，因?yàn)樗麄冏銐蛐?，而能夠滲透或穿過皮膚屏障。當(dāng)這樣的親脂性顆粒進(jìn)入人體中時(shí)，他們可以在脂肪組織中積累。目前，顯示或至少關(guān)注了這樣的小尺寸顆粒的應(yīng)用可能具有長(zhǎng)期的不良健康效應(yīng)。此外，包含(皮層)類固醇作為活性成分的組合物是可用的，但是這樣的組合物是特別地開發(fā)為向鼻腔傳遞這些激素。這樣的組合物不是設(shè)計(jì)成用作局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物。結(jié)果，還需要提供可以用于遞送更大顆粒化合物的組合物，這些組合物對(duì)于它們局部使用在皮膚上顯示極好的或改善的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供可泵送式噴霧組合物，其包括增加的水平的一種或多種活性成分，特別是氧化鋅、二氧化鈦和/或類固醇，其具有局部使用在皮膚上的極好的或改善的性質(zhì)。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種組合物，其使得增加的量的活性成分應(yīng)用在對(duì)象的皮膚上，該組合物提供用于緩和所述對(duì)象經(jīng)歷不必要的額外不適的方法。此外，本發(fā)明的目的是提供一種用于制備組合物的方法，該組合物包括局部皮膚使用的增加的水平的一種或多種活性成分。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物，其包括增加的水平的氧化鋅和/或二氧化鈦，該組合物的使用從以下意義上說是更安全的它們將不經(jīng)受由包含所述氧化鋅和/或二氧化鈦導(dǎo)致的長(zhǎng)期不良副作用。在其它(目的)中的這個(gè)目的是通過根據(jù)本發(fā)明和根據(jù)隨附的權(quán)利要求的組合物和方法實(shí)現(xiàn)的。 更特別地，這個(gè)目的是通過提供局部使用的可泵送式噴霧組合物實(shí)現(xiàn)的，該組合 物包括親水性二氧化硅、乳化劑、至少一種活性成分和可選的一種或多種添加劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法的優(yōu)勢(shì)是目前提供以下組合物是可能的，該組合物是可泵送式噴霧，適于局部使用在皮膚上，在環(huán)境條件下是液體并且使得金屬氧化物顆粒(如氧化鋅和二氧化鈦顆粒)和/或其它活性成分精細(xì)地分散并懸浮在水包油乳液中。此外，該組合物是充分通用的(多用途的，versatile)和靈活的，允許加入進(jìn)一步的添加齊U，該添加劑可以增加其作為可泵送式噴霧組合物的適用性以及增加其在局部皮膚應(yīng)用中的有效性。即使在該組合物包含百分之5、10、15的氧化鋅的情況下，根據(jù)本發(fā)明的組合物在加入相當(dāng)大量的活性成分和/或添加劑而不必包含粘度調(diào)節(jié)劑(或粘度改性劑，viscosity-modifying agent)之后還保留了優(yōu)選的粘度。根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是使在應(yīng)用至皮膚上之前搖動(dòng)這些組合物的需求最小化。該組合物進(jìn)一步允許獲得關(guān)于其使用在局部皮膚上的應(yīng)用顯示優(yōu)良性質(zhì)的可泵送式噴霧組合物。例如噴涂在皮膚上之后，該組合物可以快速地和均勻地分布在皮膚上以形成薄的和均勻的層?；蛟S，因?yàn)樵摻M合物的低粘度，似乎不以不期望的、類似于斑點(diǎn)的方式保留任何殘余物。此外該組合物容易地使皮膚保濕，并顯示良好的皮膚附著性。本發(fā)明的組合物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是目前該組合物在皮膚上的衛(wèi)生的局部應(yīng)用是可能的。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，該組合物包括親水性二氧化硅，其具有130至380m2/g的比表面積，優(yōu)選150至300m2/g,更優(yōu)選175至225m2/g,最優(yōu)選約200m2/g。根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，存在于組合物中的親水性二氧化硅的濃度為O. 01-0. 5重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選濃度為約O. I重量百分?jǐn)?shù)。親水性二氧化硅的非限制性實(shí)例包括 Cab-o-siI、Aerosil 或 Aerosil 200。根據(jù)本發(fā)明的包括親水性二氧化硅的組合物是在乳液中的親水性二氧化硅的懸浮液。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該組合物是水包油乳液中的親水性二氧化硅的懸浮液。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，親水性二氧化硅懸浮于乳液特別是水包油乳液的水相中。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，親水性二氧化硅懸浮于或分散在水包油乳液的水相中。在這個(gè)系統(tǒng)中，根據(jù)本發(fā)明的親水性二氧化硅顆粒起作用以確保懸浮液的均質(zhì)性，因?yàn)榭梢员３炙腿橐翰⒈苊饣钚猿煞帜獭?br> 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，二氧化硅是以“未結(jié)合顆?！贝嬖谟诮M合物中的。為了本發(fā)明的目的，這意思(含義)是這些顆粒本質(zhì)上不結(jié)合至包含在可泵送式噴霧組合物中的任何其他成分。尤其意味著這些顆粒不通過共價(jià)鍵或諸如離子鍵的非共價(jià)鍵結(jié)合至本組合物的其他成分。此外，這些親水性二氧化硅顆粒不用作涂層以涂覆本組合物的其他成分諸如氧化鋅或二氧化鈦顆粒。因此，不考慮當(dāng)親水性二氧化硅顆粒與水分子接觸時(shí)產(chǎn)生的通常弱的吸引，在本文中認(rèn)為這些顆粒是未結(jié)合的并且作為其結(jié)果在組合物的親水相中以自由分散的顆粒存在。這些顆粒不附著至組合物中存在的任何組分或通過強(qiáng)的分子間鍵與其結(jié)口 。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，活性成分可以以水包油乳液中的分散體或懸浮體存在。因此，本發(fā)明允許獲得局部皮膚應(yīng)用的可泵送式噴霧組合物，其中活性成分可以是均質(zhì)地懸浮的并且是穩(wěn)定的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該組合物的特征是具有至少50、55、60、70、80或85重量百分?jǐn)?shù)的水分含量。在其它之中，該百分?jǐn)?shù)取決于包含在組合物中的活性成分的量。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以使用一些噴霧泵系統(tǒng)噴涂在皮膚上?？梢允褂貌⑶以诒疚闹袃H以實(shí)例的方式提到的典型的和優(yōu)選的泵噴霧系統(tǒng)具有O. IOml至O. 30ml的噴霧體積，優(yōu)選O. 15至O. 25ml，更優(yōu)選O. 15至O. 20ml，最優(yōu)選約O. 20ml。優(yōu)選的噴霧泵系統(tǒng)包括商購的系統(tǒng)，如，但不限制于，來自E.msar 、Calmar 或Seaquest_ 的可泵送式噴霧系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及可以是組合物的一部分的活性成分。優(yōu)選，活性成分選自氧化鋅、二氧化鈦、類固醇激素，特別是皮質(zhì)類固醇激素、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌齊U、抗生素或其組合物。關(guān)于加入氧化鋅，出乎意料地發(fā)現(xiàn)了可以獲得根據(jù)本發(fā)明的組合物，該組合物包含至少5，優(yōu)選10，或更優(yōu)選甚至15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅，該組合物還顯示如在本文中含義(意思)的優(yōu)選的粘度。穩(wěn)定地懸浮于本發(fā)明的組合物中的是親水性氧化鋅顆粒，根據(jù)本發(fā)明的方法將其加入親脂相中，向組合物提供至少高達(dá)10重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅。另外或可替換地，出乎意料地5重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅顆?？梢苑稚⒃诒景l(fā)明的方法的水相中，其使得組合物能夠提供包含高達(dá)15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅，其還顯示如在本文中意思的粘度。這種包含高達(dá)15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物，或通過經(jīng)由兩相加入氧化鋅獲得的任何其它組合物很可能在親脂相和親水相兩相中包含獨(dú)特分布的氧化鋅。然而，在沒有受到理論限制的情況下，應(yīng)認(rèn)為根據(jù)本發(fā)明的分散的或懸浮的親水性二氧化硅，與在本文中提到的乳化劑相結(jié)合，使得能夠獲得以在水包油乳液中的穩(wěn)定懸浮液形式的提高的微米級(jí)尺寸的氧化鋅，其濃度為5、10或甚至15重量百分?jǐn)?shù)。由于自由的、或未結(jié)合的親水性二氧化硅(如在本文中含義的)的存在，不需要改變根據(jù)本發(fā)明的活性成分(如氧化鋅或二氧化鈦顆粒)的疏水性或親水性。預(yù)期提供具有升高的水平的二氧化鈦顆粒的組合物也是可能的。如在本文中含義的，氧化鋅顆粒包括本質(zhì)上尺寸分布落入45至90 μ m范圍內(nèi)的氧化鋅顆粒。更優(yōu)選，至少99%的顆粒落入45-90μπι的尺寸范圍。優(yōu)選，這些氧化鋅顆粒具有4. 5至6. 9m2/g的比表面積(BET)，更優(yōu)選約6. 5m2/g。在干燥狀態(tài)下，根據(jù)本發(fā)明的氧化鋅顆粒顯示親脂性。在本文中“氧化鋅”與術(shù)語“氧化鋅顆?！笨山惶娴厥褂?。使用諸如物理氣相合成、研磨或微粉化的已知エ藝可以獲得根據(jù)本發(fā)明的氧化鋅顆粒。因此，盡管存在包含氧化鋅顆粒的組合物，也許甚至是大量的，應(yīng)認(rèn)為這是可泵送式噴霧組合物的首次公開，其具有如在本文中含義的優(yōu)選粘度，不需要包含粘度調(diào)節(jié)成分，該組合物適于局部應(yīng)用并且包括濃度達(dá)15重量百分?jǐn)?shù)的微米級(jí)尺寸的氧化鋅顆粒。根據(jù)本發(fā)明的氧化鋅組合物將不具有長(zhǎng)期不利的健康效應(yīng)，因?yàn)樵诮M合物中存在微米級(jí)氧化鋅顆粒，而非親水性或未改性的納米級(jí)尺寸的顆粒。這也將適用于包含具有相同尺寸分布的ニ氧化鈦顆粒的組合物。
包含氧化鋅或ニ氧化鈦的組合物是否是如在本文中含義的可泵送式噴霧的可以建立在其粘度的基礎(chǔ)上。使用基于標(biāo)準(zhǔn)流量式粘度計(jì)的直接實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，該試驗(yàn)提供了一個(gè)手段，用于評(píng)估組合物是否是本發(fā)明含義之內(nèi)的可泵送式噴霧的。使用這種標(biāo)準(zhǔn)流量式粘度計(jì)，在實(shí)驗(yàn)室裝置中測(cè)定了組合物的粘度，其中由于地球重力場(chǎng)，使得研究中的組合物通過具有4mm流出ロ的噴嘴DIN 4。因此，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，在環(huán)境條件下，當(dāng)體積為IOOml的組合物用優(yōu)選10至30秒，更優(yōu)選12-24秒，最優(yōu)選14至20秒流過標(biāo)準(zhǔn)流量式粘度計(jì)的DIN 4噴嘴時(shí)，包含氧化鋅或鈦的組合物是如在本文中定義的可泵送式噴霧的。在這些條件下，用更長(zhǎng)時(shí)間流過噴嘴的組合物更難以噴射，或不再是可噴射的。根據(jù)發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，組合物是以水作為主要組分的含水液體。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物是包含氧化鋅和/或ニ氧化鈦的水包油乳液，并具有按重量計(jì)至少50%的水含量，優(yōu)選至少55，更優(yōu)選至少60重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約65重量百分?jǐn)?shù)或約70重量百分?jǐn)?shù)。在另ー個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含作為親水性或親脂性非離子表面活性劑的乳化剤，優(yōu)選親脂性非離子表面活性剤，更優(yōu)選糖脂乳化劑或糖脂助乳化劑(共乳化剤，co—emulsifierノ。在另ー個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，乳化劑包括鯨臘硬脂醇(cetearylalcohols)和/或鯨臘硬脂基葡糖苷(cetearylglucosides)或C14-C22醇和/或C12-C20葡糖苷或其混合物。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，存在的乳化劑的濃度為0. 1-10重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選
0.5-5重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選1-4重量百分?jǐn)?shù)，并且最優(yōu)選約3重量百分?jǐn)?shù)。使用包括C14-C22醇和/或C12-C2tl葡糖苷(優(yōu)選作為主要組分)的乳化剤，發(fā)現(xiàn)可以獲得可泵送式噴霧組合物，其包含至少5、10或15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅，該組合物保持了如在本文中定義的優(yōu)選粘度。優(yōu)選粘度的這些高度濃縮的氧化鋅組合物還顯示了如在本文含義的優(yōu)選性質(zhì)，其致使組合物特別適于局部使用在皮膚上?？商鎿Q地或除了使用氧化鋅和/或ニ氧化鈦，包含親水性ニ氧化硅的本發(fā)明的組合物也包括選自以下的活性成分類固醇激素(特別是皮質(zhì)類固醇激素)、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗生素或其任意組合。并且如要求的局部使用在皮膚上的組合物中也可以包含這些(皮質(zhì))類固醇、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑以及抗真菌劑。此外，這應(yīng)認(rèn)為是顯示如本文含義的粘度的第一組合物，其是特別為局部應(yīng)用設(shè)計(jì)的，因此其允許(皮質(zhì))類固醇、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑的局部應(yīng)用。此外，在該組合物應(yīng)用在皮膚上之前，不需要激烈地、長(zhǎng)時(shí)間地(prolonged)搖動(dòng)該組合物。僅在應(yīng)用之前輕微搖動(dòng)該組合物就足夠。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，其中根據(jù)本發(fā)明的組合物包含類固醇激素，特別是皮質(zhì)類固醇激素、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗生素或其組合，該組合物是水包油乳液，具有按重量計(jì)至少60%的水含量，優(yōu)選至少70，更優(yōu)選至少80重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約85重量百分?jǐn)?shù)?？梢园诮M合物中的類固醇激素選自由以下構(gòu)成的組氫化可的松、氫化可的松こ酸酷、氫化可的松戊酸酷、氫化可的松丁酸酷、可的松こ酸酷、新戊酸替可的松、脫氫皮質(zhì)醇、甲基氫化潑尼松、甲潑尼龍醋丙酯、強(qiáng)的松、曲安奈德、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟輕松、氟輕松こ酸酷、氟新諾龍丙酮、氯氟舒松、倍他米松、倍他美松磷酸鈉、去氧米松、地塞米松、地塞美松磷酸鈉、氟考龍、氫化可的松-17-丁酸酷、氫化可的松-17-戊酸酷、阿氯米松雙丙酸酷、倍他米松戊酸酷、倍他米松ニ丙酸酷、潑尼卡酷、丁氯倍他松、倍他松-17-丁酸酷、倍他松-17-丙酸酷、倍他松(clobetasol,氯倍他索)ニ丙酸酷、倍他松丙酸酷、己酸氟考龍、特戊酸氟考龍、倍他米松丙酸酷、氯倍他松ニ丙酸酷、ニ雙醋ニ氟拉松、莫米松糠酸酷、丙酸氟替卡松、氟氫縮松、雙氟皮甾松戊酸酷、醋酸氟潑尼定、其任意藥用鹽或其任意組合。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物中存在的任何類固醇激素的濃度為約達(dá)2. 5重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選約達(dá)I重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選約達(dá)0. 5重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約達(dá)0. I重量百分?jǐn)?shù)。本文中的抗細(xì)菌劑包括磺胺喃唳銀或制真菌素(nystatine),并且抗真菌劑包括咪康唑。本文中的術(shù)語“抗真菌劑”包括任何殺真菌劑和真菌抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以進(jìn)ー步包括選自由以下構(gòu)成的組中的添加劑皮膚軟化齊U、防腐剤、潤(rùn)膚劑、增稠齊IJ、維生素和植物提取物。向組合物中加入皮膚軟化劑，優(yōu)選甘油或丙ニ醇，向組合物提供局部使用在皮膚上的増加的適用性。獲得的組合物中存在的皮膚軟化劑的濃度為1-5重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選濃度為約3重量百分?jǐn)?shù)。在又一個(gè)實(shí)施方式中，組合物進(jìn)ー步包括防腐剤。這樣的防腐劑可以選自山梨酸酷或其鹽(例如山梨酸鉀)、對(duì)羥基苯甲酸酯類(parabene)(對(duì)羥基苯甲酸甲酷、對(duì)羥基苯甲酸こ酷、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯和混合物)、苯氧基こ醇、こ基己基甘油、丁基氨基甲酸碘丙炔酯(IBPC ；3-碘-2-丙炔基-丁基氨基甲酸酷)、化妝品用螯合劑(如こニ胺四こ酸(EDTA)或其鹽(例如EDTA ニ鈉、EDTA四鈉))，優(yōu)選自苯氧基こ醇和こ基己基甘油，更優(yōu)選Euxyl PE 9010。使用的防腐劑的濃度為最終產(chǎn)物的0. 01_5重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選最終產(chǎn)物的0. 5-1. 5重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選濃度為最終產(chǎn)物的I重量百分?jǐn)?shù)。加入防腐劑的結(jié)果是儲(chǔ)存在環(huán)境溫度和濕度條件下，包含鋅的可泵送式噴霧組合物在原始包裝中保持至少三年時(shí)期的穩(wěn)定性和可用性。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，可泵送式噴霧組合物包含潤(rùn)膚劑。這樣的潤(rùn)膚劑包括甘油三酷，優(yōu)選濃度為1-10重量百分?jǐn)?shù)的可可甘油三酷，更優(yōu)選濃度為5重量百分?jǐn)?shù)的可可烷基甘油三酯或cetiol LC0非限制性的一系列實(shí)例包括丙ニ醇ニ辛酸酷/ニ癸酸酷、甘油辛酸酷/癸酸酷、季戊四醇四辛酸酷/四癸酸酯或三羥甲基丙烷三辛酸酷/三癸酸酷。加入這樣的潤(rùn)膚劑具有進(jìn)ー步改善組合物的皮膚軟化性質(zhì)的優(yōu)勢(shì)。在又一個(gè)實(shí)施方式中，可泵送式噴霧組合物還包括增稠劑。這具有獲得優(yōu)選的(更好的)一致性和粘度的更穩(wěn)定的組合物或乳液的優(yōu)勢(shì)。適宜的增稠劑的實(shí)例包括濃度為最終產(chǎn)物的0. 1-5重量百分?jǐn)?shù)的甘油的脂肪酸酷，優(yōu)選濃度為最終產(chǎn)物的0. 5-2重量百分?jǐn)?shù)的甘油三酯和/或甘油ニ酸酷。具體的非限制性實(shí)例包括Cutina .ヘリ.、Lamecreme 型、Lanette⑧型、Loro丨⑧型、Monomu丨s 型或Stenol 型，更優(yōu)選Novata 型，甚至更優(yōu)選濃度為最終產(chǎn)物的I重量百分?jǐn)?shù)的NovataAB。本發(fā)明的另ー個(gè)方面涉及局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物的制備方法，包括以下步驟a)制備包括至少ー種活性成分和可選的添加劑的親脂相； b)制備包括親水性ニ氧化硅和可選的添加劑的水相；其中親脂相和/或親水相包括乳化剤，以及，c)混合步驟a)的親脂相和步驟b)的水相以獲得可泵送式噴霧組合物。因此，獲得的組合物是乳液(更特別是水包油乳液)形式的懸浮液。包含的ニ氧化硅存在于組合物的親水相中。更特別地，親水性ニ氧化硅是以未結(jié)合的形式并且均一地分散在獲得的組合物的親水相中。獲得的乳液是可泵送式噴霧的并且在使用之前不需要激烈搖晃。目前根據(jù)本發(fā)明的方法允許制備這樣的乳液，其中加入氧化鋅、ニ氧化鈦、皮質(zhì)(類固醇)激素、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗生素或任何其組合是可能的。在活性成分首先分散在最終組合物的高達(dá)5重量百分?jǐn)?shù)的丙ニ醇中的情況下，以及在活性成分是皮質(zhì)(類固醇)激素、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑或抗生素的情況下，在向親脂相中加入活性成分之前需要首先制備其在丙ニ醇中的分散液。使用的丙ニ醇的濃度在I至5重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選約3重量百分?jǐn)?shù)。使用常規(guī)方法制備包含氧化鋅的組合物，首先應(yīng)試圖向現(xiàn)存的和常規(guī)的局部使用在皮膚上的乳液中以各種方式加入具有45至90 ii m的尺寸分布的氧化鋅顆粒。這種方法導(dǎo)致提供一種顯示顯著增加的稠化的乳液，以至于這樣的組合物變得不適于可泵送式噴霧應(yīng)用。例如發(fā)現(xiàn)了制備包含高于已經(jīng)為5重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物引起這樣的乳液變得不適于可泵送式噴霧應(yīng)用。隨后，出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過使用本發(fā)明的方法結(jié)合油包氧化鋅制劑，可以獲得包含約達(dá)10重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物，該組合顯示仍然落入本文中提到的優(yōu)選范圍內(nèi)的粘度。至今，這樣的方法和組合物在本領(lǐng)域中似乎是未知的。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方法，局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物是通過包括以下步驟的方法制備的a)制備包含油包鋅制劑和可選的添加劑的親脂相；b)制備包含親水性ニ氧化硅和可選的添加劑的水相；其中親脂相和/或親水相包含乳化剤，以及，c)混合步驟a)的親脂相和步驟b)的水相以獲得可泵送式噴霧組合物?？梢约訜岵襟Ea)的親脂相以獲得充分流動(dòng)的親脂相，然后其可以與步驟b)的水相混合。因此，本發(fā)明的方法使得提供包含至少5、6、7、8、9或10重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物。這些組合物保持如在本文中含義的優(yōu)選粘度。在研究的更高級(jí)階段，發(fā)現(xiàn)了獲得包含15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物也是可能的，該組合物仍然顯示本文中含義的優(yōu)選粘度。而且，這種包含達(dá)至少15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物保持在本文中含義的優(yōu)選粘度。包含15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物是通過本方法的向水相中加入親脂性氧化鋅顆粒制備的。因此，在本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，出乎意料地發(fā)現(xiàn)了在制備局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物的方法中，可以獲得含有氧化鋅濃度高于10重量百分?jǐn)?shù)的組合物，該方法包括以下步驟a)制備包括油包鋅制劑和可選的添加劑的親水相；b)制備包含氧化鋅顆粒、親水性ニ氧化硅和可選的添加劑的水相；
其中親脂相和/或親水相包含乳化剤，以及，c)混合步驟a)的親脂相和步驟b)的水相以獲得可泵送式噴霧組合物。根據(jù)這個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，因此可以向步驟b)的含水介質(zhì)中加入進(jìn)ー步的量的親脂性氧化鋅顆粒，而獲得的組合物的粘度沒有顯示增加到一定程度使得組合物的粘度落在本文中提到的范圍之外，該范圍是使用標(biāo)準(zhǔn)流量式粘度計(jì)建立的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過向水相中加入這些親脂性氧化鋅顆粒，使氧化鋅的量增加獲得的組合物的至少5重量百分?jǐn)?shù)是可能的。因此，這個(gè)方法使得獲得了局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物，其包含超過10重量百分?jǐn)?shù)的量的氧化鋅，特別是11、12、13、14、或達(dá)15重量百分?jǐn)?shù)或更大。通過向親水相中加入氧化鋅或ニ氧化鈦顆粒，其數(shù)量為使獲得的組合物具有約5重量百分?jǐn)?shù)的這些顆粒，獲得可泵送式噴霧組合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。油包氧化鋅制劑在本文中的含義是在不飽和植物油和單不飽和脂肪酸中包含氧化鋅的組合物。這種本質(zhì)上無水的制劑包含的氧化鋅顆粒的濃度為40-65重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選50-65重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約60重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅顆粒。油包氧化鋅制劑包含的氧化鋅顆粒具有40至90 ii m的尺寸分布。油包氧化鋅制劑的單不飽和脂肪酸的量為約達(dá)I重量百分?jǐn)?shù)。不飽和植物油的量包括油包氧化鋅制劑的剩余部分，即30-50重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選35-45重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約
40重量百分?jǐn)?shù)。優(yōu)選油包氧化鋅制劑在加入親脂相之前是均勻的，因?yàn)檫@確保加入均勻的量的氧化鋅，并且有利于之后的處理步驟，如混合或均質(zhì)化步驟。使用油包鋅制劑可能需要加熱親脂相以便獲得流動(dòng)的親脂相，其將促進(jìn)與水相的混合，確定在制備如要求保護(hù)的組合物期間加熱是否必要在技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在另ー個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，氧化鋅顆粒加入至步驟b)的含水介質(zhì)中，而步驟a)的乳化劑是C14-C22醇和/或C12-C22葡糖苷乳化剤。使用這樣的乳化剤，發(fā)現(xiàn)可以獲得包含總計(jì)至少15或以上重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅顆粒的可泵送式噴霧組合物。使用標(biāo)準(zhǔn)流量式粘度計(jì)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本實(shí)施方式的15重量百分?jǐn)?shù)或以上的氧化鋅組合物的粘度落入優(yōu)選范圍內(nèi)，并且適于局部使用在皮膚上。使用根據(jù)本發(fā)明的潤(rùn)膚劑，如甘油三酷，優(yōu)選可可甘油三酷，更優(yōu)選可可烷基甘油三酯或cetiol LC，獲得根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟a)中的均勻親脂相是可能的，不需要使用膠體磨的均化器。使用根據(jù)本發(fā)明的潤(rùn)膚劑降低了使用較多均質(zhì)化的物理要求手段的需要。
進(jìn)ー步預(yù)期可以提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中氧化鋅顆?？梢該Q成ニ氧化鈦顆粒。這樣的組合物可以包括任意5至15重量百分?jǐn)?shù)的ニ氧化鈦，如6、7、8、9、10、11、12、13、或14重量百分?jǐn)?shù)。發(fā)現(xiàn)這樣的組合物可以用作防曬霜、防曬乳(sun blocker,防曬隔離霜)
坐坐寸寸o 本發(fā)明的另ー個(gè)方面涉及組合物在治療皮膚病中的應(yīng)用。使用包括5、10或15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅、類固醇激素(特別是皮質(zhì)類固醇激素)、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌齊U、抗生素或任意其組合的組合物，治療諸如哺乳動(dòng)物或人類的動(dòng)物中的皮膚病是可能的。使用根據(jù)本發(fā)明的可泵送式噴霧組合物，可能以一次或幾次應(yīng)用或劑量的大量施加氧化鋅或ニ氧化鈦或其它活性成分，以便通過單次或幾次應(yīng)用將足夠量的活性成分施加至皮膚上。包含氧化鋅的組合物可以，例如，用于治療皮疹、尿布疹，特別是曬傷、濕疹、炎癥、感染或其他皮膚病。包含類固醇激素的組合物可以，例如，用于治療銀屑病、皮疹、濕疹、炎癥、感染、或其他皮膚病。本發(fā)明的又ー個(gè)方面涉及未結(jié)合的親水性ニ氧化硅，優(yōu)選膠體親水性ニ氧化硅，在制備可泵送式噴霧組合物的方法中的應(yīng)用。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，可泵送式組合物是乳液(優(yōu)選水包油乳液)中的懸浮液。


圖I顯示了根據(jù)本發(fā)明的典型的可泵送式噴霧組合物的噴霧模式。圖2顯示了使用Emsar精細(xì)(或細(xì)霧，fine-mist)噴霧系統(tǒng)，在人類皮膚上應(yīng)用之后獲得的兩種噴霧模式。左手邊的模式是非可泵送式噴霧組合物的應(yīng)用獲得的，如通過所施加的組合物形成濃稠液滴和長(zhǎng)股而證明的。圖片的右手邊部分顯示由應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的10重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的可泵送式噴霧組合物獲得的典型模式。為了獲得均勻分布的薄層，在局部皮膚應(yīng)用之后，左手邊施加的組合物比右手邊施加的組合物需要更長(zhǎng)的摩擦。右手邊施加的組合物可以在幾次拍打后均勻分布在人類皮膚上，同時(shí)相比于左側(cè)施加的組合物，殘留在手指上的殘余組合物的量也是較少的。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I、局部用于皮膚的10重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅乳劑噴霧的制備根據(jù)以下方法制備總量為IOOg的可泵送式噴霧氧化鋅組合物。通過在第一容器中將3g的乳化劑(如Montanov L或Montanov 68)與5g的潤(rùn)膚劑(例如Cetiol LC)和Ig的固體脂肪(例如Novata AB)以及16. 6g的油包氧化鋅制劑混合制備親脂相，該油包氧化鋅制劑中包含60重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅顆粒、39. 3重量百分?jǐn)?shù)的單不飽和植物油和0. 7質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的脂肪酸，并在適度攪拌下將親脂相加熱至約75° C。通過在第二容器中將3g的100%甘油、Ig的防腐劑(例如Euxyl PE901)、0. Ig的親水性ニ氧化硅(例如Aerosil 200)和達(dá)70. 2g的水混合制備親水相，并在適度攪拌下將該相加熱至約80° C以獲得流動(dòng)的親水相。隨后，在連續(xù)的適度攪拌下向親脂相中加入親水相。使得混合物在連續(xù)攪拌下冷卻，在這之后，將70. 2g水的任何剰余的水加入以獲得包含10重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅的組合物。通過混合制備可泵送式噴霧組合物的方法具有以下優(yōu)勢(shì)制備終產(chǎn)物的多種物理上苛求的(或需要的，demanding)方法不再是必要的。根據(jù)常規(guī)方法，使用膠體磨或均質(zhì)器以獲得均質(zhì)乳液是必要的。IOOg的10重量百分?jǐn)?shù)乳劑噴霧的組成。
乳化齊 1J (例如 Montanov L./Montanov 68) 3 g 潤(rùn)膚劑(例如Cetiol LOSg
增稠劑(例如Novata AB)Ig 油包氧化鋅制劑16.6 g甘油(100%)3g
防腐劑(Euxyl PE 9010)Ig
親水性ニ氧化硅0.1 g一定水量以獲得IOOg的組合物實(shí)施例2、局部使用在皮膚上的15重量百分?jǐn)?shù)氧化鋅乳劑噴霧的制備在第二系列的實(shí)驗(yàn)中，試圖更進(jìn)ー步提高組合物中氧化鋅的量。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，除了向親水相和65. 2g的水中加入5g的親脂性氧化鋅顆粒，根據(jù)實(shí)施例I的方法制備包含氧化鋅的組合物。IOOg的15重量百分?jǐn)?shù)的乳劑噴霧的組成。
乳化齊丨J (例如Montanov L)3 g
潤(rùn)膚劑(例如Cetiol LO5 g
增稠劑(例如Novata AB)Ig
油包氧化鋅制劑16.6 g
甘油3 g
防腐劑(Eiixyl PE 9010)Ig
親水性ニ氧化硅0.1 g
氧化鋅顆粒5 g一定水量以獲得IOOg的組合物實(shí)施例3、曲安奈德皮膚噴霧(derma-spray)的制備
通過在第一容器中將3g的乳化劑(例如Montanov L)與5g的潤(rùn)膚劑(例如CetiolLC)和Ig的固體脂肪(例如Novata AB)混合，向該第一容器中加入0. Ig的曲安奈德(triamcinolon acetonide)在3g丙ニ醇中的3. Ig的分散劑。隨后在適度攪拌下將親水相加熱至約75° C。通過在第二容器中將Ig的防腐劑(例如Euxyl PE 9010),0. Ig的親水性ニ氧化硅(例如Aerosil 200)與達(dá)86. 9g的水混合,在適度攪拌下將該相加熱至約80° C。隨后,在連續(xù)的適度攪拌下相親脂相中加入親水相。使用預(yù)熱的turrax混合器在3000rpm下進(jìn)行均質(zhì)化20秒。使得混合物在連續(xù)攪拌下冷卻,在這之后加入86. 9g水的任何剰余的水以獲得0. I重量百分?jǐn)?shù)的曲安奈德皮膚噴霧。
IOOg的氟輕潑尼松龍(triamcinolon,曲安西龍,氟輕氫化潑尼松)皮膚噴霧的組
成
乳化劑(例如Montanov 68 )3 g
潤(rùn)膚劑(例如Cetiol LC)5g
增稠劑(例如Novata AB PH)Ig
曲安奈德0.1 g
丙ニ醇3 g
防腐劑(例如Euxyl PE 9010)I g
親水性ニ氧化硅0.1 g一定水量以獲得IOOg的皮膚噴霧。
權(quán)利要求
1.一種局部使用的可泵送式噴霧組合物，包括親水性二氧化硅、乳化劑、至少一種活性成分以及可選地一種或多種添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中，所述親水性二氧化硅具有130至380m2/g的比表面積，優(yōu)選150至300m2/g,更優(yōu)選175至225m2/g,最優(yōu)選約200m2/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組合物，其中，所述組合物是乳液中親水性二氧化硅的懸浮液，特別是水包油乳液中親水性二氧化硅的懸浮液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述親水性二氧化硅懸浮于乳液，特別是水包油乳液的水相中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述親水性二氧化硅作為未結(jié)合的親水性二氧化硅顆粒存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述親水性二氧化硅以O(shè).01-0. 5重量百分?jǐn)?shù)的濃度，優(yōu)選約O. I重量百分?jǐn)?shù)的濃度存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述活性成分選自氧化鋅、二氧化鈦、類固醇激素，特別是皮質(zhì)類固醇激素，抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗生素或其任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物包括至少5重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選至少10重量百分?jǐn)?shù)以及最優(yōu)選至少15重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅或二氧化鈦。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述氧化鋅或二氧化鈦?zhàn)鳛榫哂?5-90 μ m范圍的尺寸分布的顆粒存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述乳化劑是親水性或親脂性非離子表面活性劑，優(yōu)選親脂性非離子表面活性劑，更優(yōu)選糖脂乳化劑或糖脂助乳化劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述乳化劑包括鯨蠟硬脂醇和/或鯨蠟硬脂基葡糖苷或C14-C22醇和/或C12-C2tl葡糖苷或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求ι-ll中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述乳化劑以O(shè).1-10重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選O. 5-5重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選1-4重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約3重量百分?jǐn)?shù)的濃度存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述添加劑選自由皮膚軟化劑、防腐劑、潤(rùn)膚劑、增稠齊U、維生素和植物提取物構(gòu)成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述皮膚軟化劑選自由甘油和丙二醇構(gòu)成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述皮膚軟化劑以1-5重量百分?jǐn)?shù)的濃度，更優(yōu)選約3重量百分?jǐn)?shù)的濃度存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述防腐劑選自由以下構(gòu)成的組山梨酸酯或其鹽、對(duì)羥基苯甲酸酯類(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯或其混合物)、苯氧基乙醇、乙基己基甘油、丁基氨基甲酸碘丙炔酯、化妝品用螯合劑(如乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽)，優(yōu)選選自苯氧基乙醇和乙基己基甘油，其中更優(yōu)選防腐劑是Euxyl PE9010。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，使用的所述防腐劑的濃度為O. 01-5重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選濃度為O. 5-1. 5重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選濃度為I重量百分?jǐn)?shù)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述潤(rùn)膚劑選自由甘油三酯類構(gòu)成的組，優(yōu)選可可甘油三酯，更優(yōu)選可可烷基甘油三酯或cetiol LC0
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述乳化劑以1-10重量百分?jǐn)?shù)的濃度，優(yōu)選約5重量百分?jǐn)?shù)的濃度存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述增稠劑選自由甘油的脂肪酸酯構(gòu)成的組，優(yōu)選甘油三酯和/或甘油二酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述增稠劑以O(shè).1-5重量百分?jǐn)?shù)的濃度，優(yōu)選O. 5-2重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選約I重量百分?jǐn)?shù)的濃度存在。
22.一種用于制備局部使用的可泵送式噴霧組合物的方法，包括以下步驟 a)制備包含至少一種活性成分和可選的添加劑的親脂相； b )制備包含親水性二氧化硅和可選的添加劑的水相， 其中，所述親脂相和/或親水相包括乳化劑，以及， c)將步驟a)的所述親脂相與步驟b)的所述水相混合以獲得所述可泵送式噴霧組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，獲得的所述組合物是乳液中的懸浮液，特別是水包油乳液中的懸浮液。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中，所述親水性二氧化硅具有130至380m2/g的比表面積，優(yōu)選150至300m2/g,更優(yōu)選175至225m2/g,最優(yōu)選約200m2/g。
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟a)的所述活性成分選自氧化鋅、二氧化鈦、類固醇激素，特別是皮質(zhì)類固醇激素、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗生素或其任意組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中，加入步驟a)中的所述氧化鋅作為油包氧化鋅制劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述油包氧化鋅制劑包含的氧化鋅顆粒的濃度為40-65重量百分?jǐn)?shù)，優(yōu)選50-65重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選約60重量百分?jǐn)?shù)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，向步驟b)的所述水相中加入這樣的量的氧化鋅顆粒，使得獲得的所述組合物包含附加的5重量百分?jǐn)?shù)的氧化鋅。
29.根據(jù)權(quán)利要求22-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將所述類固醇激素，特別是皮質(zhì)類固醇激素、抗微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗生素或其任意組合加入所述親脂相中作為丙二醇中的懸浮液。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的組合物或由權(quán)利要求22-29中任一項(xiàng)所述的方法可獲得的組合物，用于治療哺乳動(dòng)物，特別是人類的局部皮膚病。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中，所述局部皮膚病是皮疹，特別是尿布疹，曬傷、濕疹、炎癥或感染。
32.親水性二氧化硅在制備乳液中的可泵送式噴霧懸浮液，優(yōu)選水包油乳液中的懸浮液的方法中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物，其包括親水性二氧化硅、乳化劑、至少一種活性成分和可選的一種或多種添加劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備局部使用在皮膚上的可泵送式噴霧組合物的方法以及親水性二氧化硅在制備乳液，特別是水包油乳液中的懸浮液中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/12GK102869347SQ201180014826
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者瑪麗亞·瑪格麗塔·馬丁納·威廉斯, 彼得魯斯·理查爾杜斯·馬里納斯·范德洛卡德, 彼得·邁林克 申請(qǐng)人:福特Iq有限公司