專利名稱：利魯唑在治療或預(yù)防抗癌藥的副作用中的用途的制作方法
利魯唑在治療或預(yù)防抗癌藥的副作用中的用途本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與給予具有神經(jīng)毒性作用的抗癌藥相關(guān)的副作用的利魯唑，所述抗癌藥例如鉬鹽、紫杉烷和長春花生物堿。利魯唑由Avent i s銷售的商品名為R i丨ute k 的利魯唑目前用于在患有肌萎縮性側(cè)索硬化的患者中延長壽命或延遲輔助機(jī)械通氣的使用(Miller等人Neurology 200973:1218-26)。奧沙利鉬奧沙利鉬是抗腫瘤的細(xì)胞毒性化合物，其由與1，2- 二氨基己烷(DACH)和草酸基絡(luò)合的鉬原子組成。除了其他方面，其還用于治療結(jié)直腸癌。其最近還被用于治療晚期 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(Baker, Rev Gastroenterol Disord. 2003 3:31-8; Screnci 等人，Br JCancer 2000 82:966-72)并且還已經(jīng)顯示出在其他癌癥中的活性卵巢癌、乳腺癌、肺癌(Muggia, Semin Oncol. 2004 31:17-24; Petit 等人，Anticancer Drugs. 2006 17:337-43)。神經(jīng)毒性是這種分子的常見副作用并且這種作用通常以兩種形式發(fā)生急性和慢性。急性神經(jīng)毒性的特征為由具有或沒有感覺異常的寒冷誘導(dǎo)的末梢感覺遲鈍的快速發(fā)作(Gamelin 等人，Semin Oncol. 2002 29:21-33; Lehky 等人，Muscle Nerve. 200429:387-92)，和肌肉病癥肌強(qiáng)直、痙攣、影響腿、手和頜并抑制移動(dòng)的持久的肌顫(Grolleau 等人，JNeurophysiol. 2001 85:2293-7)。約 85% 至 95% 的治療的患者發(fā)展這些癥狀，其在輸液期間開始并且持續(xù)第一個(gè)24至48小時(shí)。這種急性神經(jīng)毒性的強(qiáng)度依賴于奧沙利鉬的血漿濃度，并且因此預(yù)防濃度峰值是適當(dāng)?shù)?Grothey, Clin Colorectal Cancer. 2005 5:S38_S46)。在約一周內(nèi)發(fā)生癥狀的分解，但在下一次輸液中癥狀再次出現(xiàn)。與其他鉬源藥物相比，由于這種急性神經(jīng)毒性，奧沙利鉬的神經(jīng)毒性曲線是特別的。在具有這樣的急性癥狀的患者中，研究已經(jīng)表明很少有軸索變性，這表示奧沙利鉬對(duì)感覺神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的特定作用。在首次治療后觀察到的問題的強(qiáng)度并且特別是對(duì)寒冷的超敏性是神經(jīng)毒性的標(biāo)志。慢性和累積性外周神經(jīng)毒性被認(rèn)為是奧沙利鉬的劑量限制性副作用并且可以導(dǎo)致治療中斷。神經(jīng)毒性的癥狀能夠包括外周感覺神經(jīng)病、感官缺損、感覺性共濟(jì)失調(diào)和/或良好感覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)缺陷(d6ficit de coordination fine sensori-motrice)。在 780mg/m2至850mg/m2的累積劑量后,神經(jīng)病在約10%至15%的患者中漸進(jìn)地發(fā)展,相當(dāng)于在85mg/m2的劑量下的約六個(gè)循環(huán)(Gamelin等人，Semin Oncol. 2002 29:21-33)。外周感覺神經(jīng)病以失去感覺的末梢感覺遲鈍和感覺異常(手、足、腳趾)的形式出現(xiàn)。感覺神經(jīng)病、感覺性共濟(jì)失調(diào)和/或良好感覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)缺陷導(dǎo)致書寫、持物等方面出現(xiàn)問題。感覺神經(jīng)病的發(fā)展與累積的奧沙利鉬劑量有關(guān)(Wilson等人，J Clin Oncol. 2002 20:1767-74)。動(dòng)物研究使得能夠開發(fā)由單次灌注奧沙利鉬誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性模型，其具有在人類中觀察到的主要癥狀，特別是對(duì)寒冷的超敏性(Ling等人，Toxicology. 2007234:176-84; Ling 等人，Pain. 2007 128:225-34)。更通常地，神經(jīng)毒性是許多抗癌藥共同的副作用。因此，紫杉烷和長春新堿誘導(dǎo)人的神經(jīng)病(Quastoff 和 Hartung, J Neurol. 2002 249:9-17; Stillman 和 Cata, Curr PainHeadache Rep. 2006 18:321-324; Park 等人，Curr Med Chem. 2008 15:3081-3094)。因此亟需能夠治療或預(yù)防由抗癌藥，特別是誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的抗癌藥導(dǎo)致的副作用的化合物。發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)利魯唑能夠預(yù)防與給予奧沙利鉬相關(guān)的副作用的出現(xiàn)。更具體地，本發(fā)明人評(píng)價(jià)了利魯唑降低寒冷超敏性現(xiàn)象的能力。在動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)利魯唑能夠糾正由奧沙利鉬誘導(dǎo)的寒冷超敏性。這種重要作用導(dǎo)致我們預(yù)期利魯唑?qū)λ懈杏X癥狀，特別是在給予人奧沙利鉬期間觀察到的神經(jīng)毒性的有益作用。
因此，本發(fā)明的第一方面涉及用于治療或預(yù)防由抗癌藥誘導(dǎo)的副作用，特別是神經(jīng)毒性的通式(I)化合物，以及所述化合物的藥物可接受的鹽
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防由抗癌藥誘導(dǎo)的副作用的通式(I)化合物，以及所述化合物的藥物可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述由抗癌藥誘導(dǎo)的副作用是神經(jīng)毒性。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述由抗癌藥誘導(dǎo)的副作用是對(duì)寒冷的超敏性。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中所述抗癌藥為鉬鹽、紫杉烷或長春花生物堿。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述抗癌藥為奧沙利鉬、順鉬或卡鉬。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述抗癌藥為奧沙利鉬。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述抗癌藥為長春新堿、長春地辛或長春瑞濱。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述抗癌藥為紫杉醇或多烯紫杉醇。
9.如權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述通式(I)化合物為利魯唑。
10.藥物組合物，其包含藥物可接受的載體、奧沙利鉬和權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述通式(I)化合物包括利魯唑。
12.試劑盒，其包含 -藥物組合物，其包含藥物可接受的載體和權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物；以及 -第二藥物組合物，其包含藥物可接受的載體和奧沙利鉬， 所述試劑盒用于在癌癥的治療或預(yù)防中同時(shí)或相繼使用所述第一和第二藥物組合物。
13.如權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述通式(I)化合物包括利魯唑。
14.治療或預(yù)防由抗癌藥誘導(dǎo)的副作用的方法，其包括給予個(gè)體治療有效量的權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，其中所述個(gè)體為已經(jīng)被抗癌藥治療的個(gè)體，正在被抗癌藥治療的個(gè)體，或者將要被抗癌藥治療的個(gè)體。
15.治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物以及抗癌藥。
16.鑒定適于治療或預(yù)防由鉬鹽誘導(dǎo)的副作用的化合物的篩選方法，其中所述方法包括下列步驟 a)給予非人動(dòng)物模型抗癌藥； b)給予非人動(dòng)物模型抗癌藥和包括苯并噻唑骨架的合成利魯唑類似物； c)檢測(cè)由步驟(a)和(b)中動(dòng)物模型中的抗癌藥誘導(dǎo)的副作用； d)比較在步驟(a)的動(dòng)物模型中檢測(cè)的副作用和在步驟(b)的動(dòng)物模型中檢測(cè)的副作用；以及， e)處死已經(jīng)用于步驟(a)和(b)的動(dòng)物 其中與無所述合成利魯唑類似物的情況下檢測(cè)的副作用相比，在有所述合成利魯唑類似物的情況下，檢測(cè)到的副作用顯著較低，表明所述合成利魯唑類似物適于治療或預(yù)防由所述抗癌藥誘導(dǎo) 的副作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與給予具有神經(jīng)毒性作用的抗癌藥相關(guān)的副作用的利魯唑，所述抗癌藥例如鉑鹽、紫杉烷和長春花生物堿。
文檔編號(hào)A61K31/428GK102917701SQ201180012116
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者杰羅姆·巴斯羅萊斯, 阿波德爾克里姆·阿羅伊, 邁克爾·拉頓斯基, 阿蘭·艾斯查列爾 申請(qǐng)人:奧佛涅-克萊蒙第一大學(xué)