專利名稱：用于抗炎治療的含硅的可生物降解的材料的制作方法
用于抗炎治療的含硅的可生物降解的材料本發(fā)明涉及含硅的可生物降解的材料，其用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或可通過降低所述細胞素活性來治療的疾病。硅是一種痕量元素，其以結(jié)合的硅酸鹽形式對于人類而言是重要的。硅是負(fù)責(zé)組織的強度和彈性的蛋白的基本成分。此外，它也被引入結(jié)締組織、骨、皮膚、毛發(fā)、指甲和血管中。此外，硅強化身體的防御系統(tǒng)(所謂的免疫系統(tǒng))，并促進傷口愈合。缺乏硅導(dǎo)致生長障礙、隨著骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險的增加喪失骨穩(wěn)定性以及過早的脫發(fā)、易碎的指甲和皮膚的變化。可能的皮膚變化是增加的皺紋形成、干燥、脫屑、增加的角質(zhì)化、瘙癢、由彈性減少導(dǎo)致的皮膚的增厚和疼痛的裂縫狀開裂。此外，身體的防御系統(tǒng)(所謂的免疫系統(tǒng))由于硅缺乏而弱化，并存在增加的感染易感性。?！S2006/0178268A1描述了一種由非膠體硅酸和硼酸組成的水溶液，其用于治療骨_、軟骨_、皮膚_、動脈-、結(jié)締組織-、關(guān)節(jié)-、毛發(fā)-、指甲-和皮膚疾病以及骨質(zhì)疏松癥、風(fēng)濕性疾病、動脈硬化、關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、變應(yīng)性疾病和退行性疾病。US2006/0099276A1公開了一種在同時存在季銨化合物、氨基酸或氨基酸源或它們的組合的情況下，通過將有機硅化合物水解成寡聚體生產(chǎn)硅酸衍生物的方法。硅酸擠出物可以用作藥物用于治療感染、指甲_、毛發(fā)_、皮膚_、牙齒_、膠原蛋白_、結(jié)締組織-和骨的疾病、骨質(zhì)減少，用于退行性(老化)過程的細胞形成。US6, 335，457Β1公開了一種固體物質(zhì)，其中硅酸與多肽絡(luò)合存在。該專利也公開了包含該固體物質(zhì)的可用于治療的混合物。W02009/018356A1涉及一種包含磷酸鈉化合物、銨化合物和硅酸鹽的混合物，所
述混合物用于預(yù)防或治療疾病，諸如前列腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、神經(jīng)元癌、骨癌、HIV綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、E-B病毒、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、糖尿病、白塞氏綜合征、腸道易激綜合征、克羅恩氏病、褥瘡、營養(yǎng)不良性潰瘍、放射療法或化學(xué)療法造成的減弱的免疫系統(tǒng)、血腫或它們的組合。W02009/052090A2描述了一種通過使用含有硅酸鹽的組合物用于治療炎性疾病、自身免疫疾病、細菌或病毒感染和癌癥的方法。US2003/0018011A1涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有脂肪酸和水溶性的硅酸鹽聚合物作為抗變應(yīng)劑或作為抗炎劑。US5, 534，509涉及一種用于治療變態(tài)反應(yīng)、炎癥、疼痛或用于改善外周血液循環(huán)或感覺異常的藥物組合物，所述藥物組合物含有水溶性的硅酸鹽聚合物作為活性劑，含有糖類或糖醇作為惰性載體物質(zhì)。DE19609551C1描述了基于聚羥基硅酸乙酯的可生物吸收的(連續(xù))纖維的生產(chǎn)。所述纖維被用作可生物降解的和/或可生物吸收的(植入)材料的增強纖維。所述纖維也可以用于生產(chǎn)可生物降解的復(fù)合材料。W001/42428A1描述了一種生產(chǎn)皮膚植入物的方法，其中將皮膚細胞施加于營養(yǎng)溶液的表面，并使其在由描述于DE19609551C1中的纖維組成的表面元件的輔助下培養(yǎng)。
EP1262542A2涉及一種用于在體外生產(chǎn)細胞、組織和器官的方法，其中使用根據(jù)DE19609551C1的纖維基質(zhì)作為細胞支持物質(zhì)和/或引導(dǎo)結(jié)構(gòu)。W02006/069567A2涉及一種多層敷料，其中在一層中也使用了根據(jù)DE19609551C1的纖維基質(zhì)。所述多層敷料可以用于治療傷口損傷，諸如慢性糖尿病-神經(jīng)性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡、二期愈合感染傷口、非刺激性的一期愈合傷口，諸如尤其是剝離撕裂傷或擦傷。W02008/086970AU W02008148384AU PCT/EP2008/010412 和 PCT/EP2009/004806尤其描述了根據(jù)本發(fā)明可以使用的其它聚羥基硅酸乙酯化合物的生產(chǎn)。在人類醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)工程學(xué)、過濾技術(shù)、生物技術(shù)或絕緣材料工業(yè)中，所述化合物通常被描述為用作可生物吸收的材料。還提及，所述材料可以有利地用于傷口治療和傷口愈合領(lǐng)域。例如，可以使用纖維作為外科縫線材料或作為增強纖維。無紡布可以用于表面?zhèn)诘淖o理、體液(例如血液)的過濾或用作生物反應(yīng)器領(lǐng)域中的培養(yǎng)助劑(Anzuchthilfe)。現(xiàn)有技術(shù)中沒有公開上述可生物降解的聚羥基硅酸乙酯化合物(例如以纖維或無紡布的形式)可以用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6 和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或可通過降低所述細胞素活性來治療的疾病。雖然在前述文件中描述了聚羥基硅酸乙酯化合物用于傷口治療和傷口愈合的用途，并已知傷口愈合與促炎或抗炎過程有關(guān)，但是現(xiàn)有技術(shù)沒有描述上述可生物降解的聚羥基硅酸乙酯化合物可普遍用于預(yù)防和/或治療尤其是炎性疾病和/或自身免疫疾病。因此，本發(fā)明的主題是含硅的可生物降解的材料，其用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或降低白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性有利于治愈過程的疾病，其中所述含硅的可生物降解的材料是聚羥基硅酸乙酯化合物，條件是，排除傷口損傷，諸如慢性糖尿病-神經(jīng)性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡、二期愈合感染傷口、非刺激性的一期愈合傷口，諸如尤其是剝離撕裂傷或擦傷。本發(fā)明也包括將含硅的可生物降解的聚羥基硅酸乙酯化合物用于生產(chǎn)藥用產(chǎn)品的用途，所述藥用產(chǎn)品用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或降低白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性有利于治愈過程的疾病，條件是，排除傷口損傷，諸如慢性糖尿病-神經(jīng)性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡、二期愈合感染傷口、非刺激性的一期愈合傷口，諸如尤其是剝離撕裂傷或擦傷。本發(fā)明不包括記載于下述專利文件DE19609551C1、W001/42428A1、ΕΡ1262542Α2、W02006/069567A2、W02008/086970A1、W02008148384A1、PCT/EP2008/010412 和 PCT/ΕΡ2009/004806中并與本發(fā)明有關(guān)的根據(jù)本發(fā)明的那些材料的用途。在W02006/069567A2中，描述了聚羥基硅酸乙酯纖維無紡布作為多層敷料的組成部分的用途，所述多層敷料用于治療傷口損傷，諸如慢性糖尿病-神經(jīng)性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡、二期愈合感染傷口、非刺激性的一期愈合傷口，諸如尤其是剝離撕裂傷或擦傷。ΕΡ1262542Α2描述了根據(jù)本發(fā)明的聚羥基硅酸乙酯化合物的大量的組織工程應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“組織工程應(yīng)用”是指在ΕΡ1262542Α2中描述的產(chǎn)品、方法和應(yīng)用。因此，本發(fā)明不包括在ΕΡ1262542Α2中討論的根據(jù)本發(fā)明的含硅的可生物降解的材料，如果其與本發(fā)明的主題相關(guān)的話。術(shù)語“聚羥基硅酸乙酯”描述了根據(jù)本發(fā)明的通式為H
n0H的所有化合物，其中χ表示2-5并且η > I (聚合物)。
根據(jù)本發(fā)明主題的含硅的可生物降解的材料優(yōu)選作為以纖維、纖維基質(zhì)形式的材料、作為粉末、作為塊料(monolith)和/或作為涂料存在。這樣的含硅的可生物降解的材料可以根據(jù)本發(fā)明如下文所述般來生產(chǎn)a)四乙氧基硅烷的至少一個水解-縮合反應(yīng)，b)蒸發(fā)以生成單相溶液，優(yōu)選地同時輕輕混合反應(yīng)系統(tǒng)，c)冷卻所述單相溶液，和d)熟化，以生產(chǎn)硅溶膠材料，e)從所述硅溶膠材料拉絲，以產(chǎn)生纖維或纖維基質(zhì)，和/或干燥、尤其是噴霧干燥或冷凍干燥所述硅溶膠材料，以產(chǎn)生粉末，和任選地將所述粉末溶解在溶劑中，以產(chǎn)生液體制劑，和/或涂布要用所述含硅的可生物降解材料、用所述硅溶膠材料涂布的物體，和/或 在模具中澆鑄所述硅溶膠材料，以產(chǎn)生塊料。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的含硅的可生物降解材料作為纖維、纖維基質(zhì)(無紡布)、作為粉末、作為液體制劑和/或作為涂料存在。在本發(fā)明的另一個實施方式中，如上所述生產(chǎn)該主題的含硅的可生物降解的材料，其中在步驟a)中，任選地在有水溶性溶劑、優(yōu)選乙醇存在下，在(TC至80°C的溫度下，在O至彡7的初始pH下，酸催化所述四乙氧基硅烷，且在步驟b)中進行蒸發(fā)，直至生成單相溶液，所述單相溶液在4°C在IOiT1的剪切率下具有在O. 5-2Pa · s范圍的粘度。在本發(fā)明的另一個實施方式中，如上所述生產(chǎn)所述含硅的可生物降解的材料，其中在步驟a)中，用與Si化合物的摩爾比在I : I. 7至I : I. 9范圍、優(yōu)選I : I. 7至I : 1.8范圍的硝酸水溶液進行所述酸催化。在步驟a)中的水解-縮合反應(yīng)優(yōu)選在20-60°C、優(yōu)選20-50°C的溫度下進行至少I小時的時間。優(yōu)選地，在步驟a)中的水解-縮合反應(yīng)進行數(shù)小時的時間，例如8h或16h。但是，該反應(yīng)也可以進行4周的時間。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，步驟(b)在可以進行混合的密閉裝置(優(yōu)選地旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器或攪拌釜)中進行，在所述裝置中同時通過在1-1013毫巴的壓力下、優(yōu)選在< 600毫巴的壓力下進行蒸發(fā)以去除溶劑(水、乙醇)，任選以l_8m3/h (優(yōu)選地在2. 5-4. 5m3/h)的速度連續(xù)輸入化學(xué)惰性的載氣，用于降低蒸發(fā)組分的分壓，反應(yīng)溫度為30°C至90°C、優(yōu)選60-75°C、還更優(yōu)選60-70°C，并優(yōu)選在最高80轉(zhuǎn)/分鐘(優(yōu)選在20轉(zhuǎn)/分鐘至80轉(zhuǎn)/分鐘)下輕輕攪拌所述反應(yīng)系統(tǒng)，直到在4°C、剪切率IOiT1下混合物的粘度達到O. 5-30Pa *s、優(yōu)選在4°C、在剪切率IOiT1下O. 5-2Pa· S、特別優(yōu)選約IPa · s (在4°C、剪切率IOiT1下測量)。在本發(fā)明的另一個實施方式中，在步驟c)中，將所述含硅的可生物降解的材料冷卻至優(yōu)選2°C至4°C。熟化(步驟d)也優(yōu)選在該低溫下進行。所述熟化可能需要數(shù)小時或數(shù)天至約3-4周。在步驟d)中的熟化過程優(yōu)選進行至在4°C、在剪切率IOiT1下所述溶膠的粘度為30-100Pa · s且損耗因數(shù)為 2-5 (在 4°C、101/s、I %變形)。在步驟e)中的所述硅溶膠材料的拉絲優(yōu)選地通過紡絲工藝來進行。這樣的紡絲工藝步驟可以在例如DE196 09 551C1和DE 10 2004 063 599 Al中所述的常規(guī)條件下進行。。該硅溶膠材料用于產(chǎn)生粉末的干燥優(yōu)選通過噴霧干燥或冷凍干燥進行。通過粉碎和研磨塊料或根據(jù)本發(fā)明的纖維，也可以得到粉末。為了產(chǎn)生液體制劑，將所述粉末溶解于溶劑中。合適的溶劑可以是水性的或油性的，這取決于用途(例如注射液或懸浮液)。
優(yōu)選通過將待涂覆物體浸沒在硅溶膠中、通過硅溶膠的淋涂、或通過硅溶膠的旋涂或噴涂將所述含硅的可生物降解的材料涂覆在待用所述硅溶膠材料涂覆的物體上。為了產(chǎn)生塊料，也可以將根據(jù)步驟d)的硅溶膠材料澆注在模具中，并隨后干燥。
進一步的生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明主題的含硅的可生物降解材料的具體的信息，可以參見 DE19609551C1、W001/42428A1、EP1262542A2、W02006/069567A2, W02008/086970AUW02008148384AUPCT/EP2008/010412 和 PCT/EP2009/004806。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，表述“可生物降解的”表示，如果將根據(jù)本發(fā)明的聚羥基硅酸乙酯化合物暴露于對于在組織再生(例如傷口的組織再生)時而言典型的條件下，令所述材料降解的性質(zhì)。具體地，如果它在48小時以后、優(yōu)選36小時以后和特別優(yōu)選24小時以后完全溶解在恒溫調(diào)節(jié)在37°C的pH 7.4的0.05皿Tris緩沖溶液(Fluka 93371)中，則該根據(jù)本發(fā)明的聚羥基硅酸乙酯化合物是在本發(fā)明范圍內(nèi)的“生物學(xué)上可降解的”或“可生物降解的”。。細胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)了炎癥和對感染、損傷和癌癥的反應(yīng)。盡管一些細胞因子強化了對外源性和內(nèi)源性材料的反應(yīng)，但其它細胞因子降低了炎癥并因此促進了治愈。在炎癥反應(yīng)范圍內(nèi)，幾乎所有的促炎癥細胞因子的表達和生產(chǎn)都經(jīng)信號路徑來控制，所述表達和生產(chǎn)受到NF K B轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。因此，NF K B還是白細胞介素_1 β、白細胞介素_6和白細胞介素-8的誘導(dǎo)中的中心調(diào)節(jié)分子。白細胞介素-I β、白細胞介素-6和白細胞介素-8是強化炎癥的或引發(fā)炎癥的細胞因子，其伴隨著發(fā)燒、發(fā)炎、組織破壞和在某些情況下的休克和死亡而同時出現(xiàn)。因此，降低IL-I β和/或IL-6和/或IL-8的生物活性是各種治療措施的目標(biāo)并被成功地施用于大量炎癥疾病中。術(shù)語“隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或降低白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性有利于治愈過程的疾病”優(yōu)選描述下列疾病，其包括自身免疫性疾病、過敏、腸炎、結(jié)腸炎、胃炎、關(guān)節(jié)炎、心肌炎、皮炎、耳炎、肺炎、休克肺、血凝固障礙、炎癥性骨病和關(guān)節(jié)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、感染性休克、移植后的后遺癥、急性和慢性炎癥、炎癥性腸道疾病(腸道疾病)、移植物抗宿主疾病、休克、中風(fēng)、急性呼吸性綜合征(ARDS)、牛皮癬、再狹窄、AIDS、惡病質(zhì)、顱腦創(chuàng)傷。過敏、寄生性感染、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特異性皮炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植排斥、哮喘和慢性阻塞性肺病、慢性胃炎、急性和慢性的皮膚炎癥、牛皮癬、皮膚過敏、寄生性皮膚感染、特異性皮炎尤其是神經(jīng)性皮炎、皮肌炎、尋常天胞瘡和/或其它局部和全身的感染和/或急性和慢性的炎癥情況。所述自身免疫性疾病尤其包括下述疾病斑禿、抗磷脂綜合征、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)障礙(多內(nèi)分泌腺性自身免疫性疾病)、顳動脈炎、動脈粥樣硬化、自身免疫性腸道病、CREST綜合征、克羅恩氏病(Crohn病)、皮肌炎、皰疹樣皮炎杜林、I型糖尿病、獲得性大皰性表皮松懈、纖維肌痛、慢性自身免疫性胃炎、古德帕斯特綜合征、急性感染性多神經(jīng)炎、橋本甲狀腺炎、PANDAS、甲狀腺機能亢進、特發(fā)性血小板減少性紫癜、結(jié)締組織疾病、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠心病、顱頜機能障礙、白血癥、冷凝集素病、硬化性苔癬、線性IgA皮膚病、萊姆關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、混合型膠原性疾病、阿狄森病、巴塞多病、重癥肌無力、嗜睡癥、尋常天皰瘡、惡性貧血癥(比爾默癥)、韋爾霍夫病、重癥肌無力、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、風(fēng)濕性多肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、硬皮病、僵人綜合癥、交感性眼炎、巨細胞動脈炎、潰瘍性結(jié)腸炎、血管炎、韋格納肉芽腫病、別赫捷列夫病、自身免疫性肝炎、大皰性類天皰瘡、皮 脂溢性天皰瘡、多血管炎、多神經(jīng)病、萊特綜合征、風(fēng)濕熱、丘-施綜合征、竇炎、肉狀瘤病、高安氏動脈炎、弓形體病、腎小球腎炎、橋本甲狀腺炎、Adamantiades-Beh9et病、再發(fā)性多軟骨炎(Rezidivierende Polychondritis)、復(fù)發(fā)性多軟骨炎(RelapsingPolychondritis)、全軟骨炎、全身性軟骨軟化癥、萎縮性多軟骨炎、多內(nèi)分泌腺自體免疫機能不全、Schiinlein-Henoch紫癜(過敏性紫癜、過敏性血管炎)、白癜風(fēng)、腹腔疾病、自身免疫性腎炎和血管炎和/或自身免疫性白血病。優(yōu)選用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的疾病是急性的和慢性的皮膚炎癥、牛皮癬、皮膚過敏、寄生性皮膚感染、特異性皮炎尤其是神經(jīng)性皮炎、皮肌炎和/或?qū)こＬ彀挴彙＞哿u基硅酸乙酯化合物的合適劑量通常是每天共O. OOl-lOOmg/kg體重之間，并以單次劑量或多次劑量給藥。優(yōu)選使用每天O. 01-25mg/kg、還更優(yōu)選O. l_5mg/kg之間的劑量。但是，聚羥基硅酸乙酯化合物的可生物降解的性質(zhì)也使得，所述化合物可以以更高的劑量施用，并且例如在體內(nèi)例如皮下作為存儲以塊料形式經(jīng)較長時間降解。根據(jù)本發(fā)明的材料或其前體(例如上面在步驟d)中描述的硅溶膠材料)可以與在藥劑中常見的載體物質(zhì)、填充劑、崩解調(diào)節(jié)劑(Zerfallsbeeinflussern)、粘合劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等一起加工，并轉(zhuǎn)化成希望的劑型。這里可以參見Remington' s Pharmaceutical Science,第 15 版 Mack Publishing Company, EastPennsylvania(1980)。根據(jù)本發(fā)明的材料可以以合適的劑型口服地、粘膜(例如舌下、頰、直腸的、鼻的或陰道)、腸胃外(例如皮下的、肌肉內(nèi)的、借助于快速濃注、動脈內(nèi)的、靜脈內(nèi)的)、經(jīng)皮或局部地(例如直接施用于皮膚上，或局部施用于暴露的器官或傷口上)給藥。對于口服施用而言，尤其合適的是片劑、糖衣藥丸、薄膜片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒、錠劑、懸浮液、乳劑或溶液。片劑、糖衣藥丸、膠囊劑等例如可以如上所述通過將在步驟d)中得到的硅溶膠材料澆注在片劑形狀的或膠囊形狀的模具中澆鑄以產(chǎn)生塊料來得到。但是，按照常用的方法，用粉末形式的上述的根據(jù)本發(fā)明的材料，也可以生產(chǎn)片劑和膠囊劑。已知的賦形劑，例如惰性的稀釋劑(諸如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(諸如玉米淀粉或海藻酸)、粘合劑(諸如淀粉或明膠)、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂或滑石粉)和/或用于實現(xiàn)儲存效果的試劑(諸如羧聚乙烯(Carboxypolymethylen)、羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素或聚乙酸乙烯酯)，可以加入根據(jù)本發(fā)明的材料或其前體中。片劑也可以由多層組成。含有根據(jù)本發(fā)明的材料的膠囊劑例如可以通過將根據(jù)本發(fā)明的材料或其前體與惰性的載體(諸如乳糖或山梨醇)混合，并將它們包囊在明膠膠囊中來生產(chǎn)。相應(yīng)地，通過用在糖衣藥丸包衣中常用的物質(zhì)(例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧化鈦或糖)包被類似于片劑制成的藥芯，可以生產(chǎn)糖衣藥丸。這里，糖衣藥丸的殼也可以由多層組成，其中可以使用上面在片劑中提及的賦形劑。就腸胃外施用而言，注射劑和輸注制劑是可行的。對于關(guān)節(jié)內(nèi)注射而言，可以使用相應(yīng)制備的晶體懸浮液。對于肌肉內(nèi)注射而言，可以使用液體制劑(諸如水性和油性注射液或懸浮液)和相應(yīng)的長效劑。對于直腸給藥而言，根據(jù)本發(fā)明的材料可以以栓劑、膠囊齊U、溶液(例如以灌腸劑的形式)和軟膏劑的形式用于全身的和用于局部的治療。此外，也可以提及用于陰道應(yīng)用的藥劑作為制劑。液體制劑如注射液或懸浮液例如可以通過將合適的水性或油性溶劑加入到粉末形式的上述的根據(jù)本發(fā)明的材料中而得到。其它生產(chǎn)方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。根據(jù)本發(fā)明的材料的溶液或懸浮液可以另外含有味道改善劑(諸如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽或糖)和例如芳香劑(諸如香草醛或橙提取物)。此外，它們可以含有助懸劑(諸如羧甲基纖維素鈉)或防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)。合適的栓劑例如可以通過混合適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)來生產(chǎn)。貼劑可用于透皮給藥，或可以以凝膠、軟膏劑、脂肪軟膏劑、乳膏劑、糊劑、粉末、乳液和酊劑用于局部給藥。傷口貼劑優(yōu)選地由根據(jù)本發(fā)明的材料的以及在現(xiàn)有技術(shù)中所述的纖維或纖維基質(zhì)(無紡布)組成。在本發(fā)明的另一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的材料或其前體可以用涂覆方法，例如通過將待涂覆的對象或物體浸沒在上面步驟d)中所述的硅溶膠材料中，通過淋涂，或通過旋涂或噴涂所述硅溶膠材料來涂覆。例如，可以將根據(jù)本發(fā)明的硅溶膠材料涂覆在貼劑或敷料上。前述給藥劑型也可以含有其它藥物活性成分，所述成分可以在生產(chǎn)過程中加入。實施例1.從聚羥基硅酸乙酯生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的纖維基質(zhì)作為水解-縮合反應(yīng)的原料，將1124. 98g TEOS(四乙氧基硅烷)放入攪拌容器中。加入313.60g EtOH作為溶劑。攪拌所述混合物。單獨用H20(120. 76g)稀釋InHNO3(55. 62g)，并加入所述TEOS-乙醇混合物中。將所述混合物攪拌18小時。然后在62 °C的溫度下，在輸入載體流并攪拌(60轉(zhuǎn)/分鐘)的情況下，蒸發(fā)通過該步驟得到的混合物，直至IPa · s的動態(tài)粘度(剪切率IOiT1、在4°C下)。然后在4°C的溫度下，在密閉的聚丙烯熟化燒杯中，靜止且直立地熟化該溶液，直至約55Pa · s的動態(tài)粘度(剪切率IOs'在4°C下)和3. O的損耗因數(shù)。然后將熟化得到的溶膠紡成纖維。在通常的紡絲裝置中進行纖維的生產(chǎn)。為此，將紡絲液裝入冷卻至-15°C的壓力筒中。用壓力壓迫所述紡絲液通過噴嘴。取決于局部溫度和因此該紡絲液的粘度，所得的被紡成的線的直徑為約50 μ m?？勺杂闪鲃拥姆涿蹣硬牧贤ㄟ^其自重落入位于壓力筒下方的長度為2m的紡絲甬道中?？刂普{(diào)節(jié)在紡絲甬道中的溫度和濕度。所述溫度是25°C，且空氣濕度是19%。在線到達擺動臺(Changiertisch)上時，它們幾乎保持了它們的圓柱形狀，但是仍然是可流動的，所以在它們的接觸面上，它們彼此粘合成為纖維織物(無紡布)。2.角質(zhì)細胞中組成型和誘導(dǎo)型白細胞介素-I β的合成為了確定實施例I中由聚羥基硅酸乙酯(在附圖
中縮寫為PKSEE)制成的纖維基質(zhì)對角質(zhì)細胞中組成型白細胞介素-I β合成的影響，使用6-孔細胞培養(yǎng)板，每個孔中具有200000個角質(zhì)細胞和3ml的培養(yǎng)基。然后，為該細胞培養(yǎng)板裝配合適的塑料掛鉤。在測試所述聚羥基硅酸乙酯化合物時，每種情況下將Icm2的聚羥基硅酸乙酯-纖維基質(zhì)放入所述掛鉤中并用Iml培養(yǎng)基覆蓋。在控制下，將所述掛鉤補充Iml培養(yǎng)基。通過膜將塑料掛鉤的內(nèi)容物與細胞培養(yǎng)基分隔開。但是，由于膜的滲透性，溶解的物質(zhì)可以在所述掛鉤的內(nèi)容物和所述細胞培養(yǎng)基之間進行物質(zhì)交換。將該培養(yǎng)板培養(yǎng)2-4天。然后，用酶聯(lián)免疫吸附測定法(R&DSystems的人類IL-I β酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒)來確定所述細胞培養(yǎng)上清液中白細胞介素-1β的相對量和絕對量。圖Ia示出培養(yǎng)72小時(Student t_檢驗)后組成型白細胞介素-I β合成的強烈和顯著的降低。類似地進行另一個實驗，僅有的不同是在開始通過加入IL-β (500單位/ml)將所述角質(zhì)細胞活化24小時。然后，通過多次洗滌，將培養(yǎng)物中外源加入的IL-I β除去并在正常的生長介質(zhì)中將該培養(yǎng)物再培養(yǎng)24小時。圖Ib示出與未處理的培養(yǎng)物相比，用根據(jù)本發(fā)明的材料處理的角質(zhì)細胞培養(yǎng)物的誘導(dǎo)型白細胞介素Iβ合成的強烈和顯著的降低。3.在角質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中組成型和誘導(dǎo)型白細胞介素-6的合成進行與實施例2中所述相同的測試，僅有的不同是，替代白細胞介素-I β，用酶聯(lián)免疫吸附測定法(R&D Systems的人類IL-6酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒)來確定所述細胞培養(yǎng)上清液中白細胞介素-6的相對量和絕對量。圖2a示出培養(yǎng)72小時后組成型白細胞介·素6合成的強烈和顯著的(Student t_檢驗)降低。類似地進行另一個實驗，僅有的不同是在開始通過加入IL-I β (500單位/ml)將所述角質(zhì)細胞活化24小時。然后，通過多次洗滌，將培養(yǎng)物中外源加入的IL-I β除去并在正常的生長介質(zhì)中將該培養(yǎng)物再培養(yǎng)24小時。圖2b示出與未處理的培養(yǎng)物相比，用根據(jù)本發(fā)明的材料處理的角質(zhì)細胞培養(yǎng)物的由IL-I β所誘導(dǎo)的白細胞介素-6合成的強烈和顯著的(Student t_檢驗)降低。在代替角質(zhì)細胞的內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中進行同樣的實驗。圖3a示出72小時后在內(nèi)皮細胞中組成型白細胞介素-6合成的強烈和顯著的降低的(Student t_檢驗)降低。圖3b示出72小時后在內(nèi)皮細胞中IL-I β誘導(dǎo)的白細胞介素-6合成的強烈和顯著的(Student t-檢驗)降低。圖4a示出72小時后在成纖維細胞中組成型白細胞介素-6合成的強烈和顯著的(Student t-檢驗)降低。圖4b示出在成纖維細胞中IL-I β誘導(dǎo)的白細胞介素-6合成沒有顯著的(Student t_檢驗)降低。4.在角質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中的組成型和誘導(dǎo)型白細胞介素-6的合成進行與實施例2中所述相同的測試，僅有的不同是，替代白細胞介素-I β，用酶聯(lián)免疫吸附測定法(R&D Systems的人類IL-8酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒)來確定所述細胞培養(yǎng)上清液中白細胞介素-8的相對量和絕對量。圖5a示出培養(yǎng)72小時后組成型白細胞介素-8合成的強烈和顯著的(Student t_檢驗)降低。類似地進行另一個實驗，僅有的不同是在開始通過加入IL-β (500單位/ml)將所述角質(zhì)細胞活化24小時。然后，通過多次洗滌，將培養(yǎng)物中外源加入的IL-I β除去并在正常的生長介質(zhì)中將該培養(yǎng)物再培養(yǎng)24小時。圖5b示出與未處理的培養(yǎng)物相比，用根據(jù)本發(fā)明的材料處理的角質(zhì)細胞培養(yǎng)物的由IL-I β所誘導(dǎo)的白細胞介素-8合成的強烈和顯著的(Student t_檢驗)降低。在代替角質(zhì)細胞的內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中進行同樣的實驗。圖6a示出72小時后在內(nèi)皮細胞中組成型白細胞介素-8合成的強烈和顯著的降低的(Student t_檢驗)降低。圖6b示出72小時后在內(nèi)皮細胞中誘導(dǎo)的白細胞介素-8合成的顯著的(Student t_檢驗)降低。圖7a示出72小時后在成纖維細胞中組成型白細胞介素-8合成的強烈和顯著的(Studentt-檢驗)降低。圖7b示出在成纖維細胞中誘導(dǎo)的白細胞介素-8合成沒有顯著的降低。圖 la、2a、3a、4a、5a、6a 和 7a :* ;相比于對照物 P < O. 05 ;n = 9 ;圖 lb、2b、3b、4b、 5b、6b和7b :* ;相比于對照物ρ < O. 05 ；n = 12 ;利用Student t_檢驗進行數(shù)據(jù)評估。
權(quán)利要求
1.含硅的可生物降解的材料，其用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-Iβ和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或降低白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性有利于治愈過程的疾病，其中所述含硅的可生物降解的材料是聚羥基硅酸乙酯化合物，條件是，排除傷口損傷，諸如慢性糖尿病-神經(jīng)性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡、二期愈合感染傷口、非刺激性的一期愈合傷口，諸如尤其是剝離撕裂傷或擦傷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含硅的可生物降解的材料，其中所述材料以纖維、纖維基質(zhì)的形式，作為粉末，作為液體制劑，作為塊料和/或作為涂料存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含硅的可生物降解的材料，其通過如下步驟來生產(chǎn) a)四乙氧基硅烷的至少一個水解-縮合反應(yīng)， b)蒸發(fā)以生成單相溶液，優(yōu)選伴隨同時輕輕混合反應(yīng)體系， c)冷卻所述單相溶液，和 d)熟化，以制得硅溶膠材料， e)從所述硅溶膠材料拉絲，以產(chǎn)生纖維或纖維基質(zhì)，和/或 干燥、尤其是噴霧干燥或冷凍干燥所述硅溶膠材料，以產(chǎn)生粉末，和任選地將所述粉末溶解在溶劑中，以產(chǎn)生液體制劑，和/或 用所述硅溶膠材料涂覆待用所述含硅的可生物降解的材料涂覆的物體，和/或 將所述硅溶膠材料澆注在模具中，以產(chǎn)生塊料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的含硅的可生物降解的材料，其根據(jù)權(quán)利要求3制得，其中在步驟a)中，任選在水溶性溶劑、優(yōu)選乙醇存在下，在0°C至80°C的溫度下，在O至彡7的初始pH值下，酸催化四乙氧基硅烷，且 在步驟b)中進行蒸發(fā)，直至生成在4°C下，在IOiT1的剪切率下具有在O. 5-2Pa· s范圍的粘度的單相溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含硅的可生物降解的材料，其中在步驟a)中，用與Si化合物的摩爾比在I : 1.7至I : I. 9范圍、優(yōu)選在I : I. 7至I : I. 8范圍的硝酸水溶液進行所述酸催化。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的含硅的可生物降解的材料，其用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或降低白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性有利于治愈過程的疾病,其中所述疾病選自 自身免疫性疾病、過敏、腸炎、結(jié)腸炎、胃炎、關(guān)節(jié)炎、心肌炎、皮炎、耳炎、肺炎、休克肺、血凝固障礙、炎癥性骨病和關(guān)節(jié)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、感染性休克、移植后的后遺癥、急性和慢性炎癥、炎癥性腸道疾病(腸道疾病)、移植物抗宿主疾病、休克、中風(fēng)、急性呼吸性綜合征(ARDS)、牛皮癬、再狹窄、AIDS、惡病質(zhì)、顱腦創(chuàng)傷、過敏、寄生性感染、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特異性皮炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植排斥、哮喘和慢性阻塞性肺病、慢性胃炎、急性和慢性的皮膚炎癥、牛皮癬、皮膚過敏、寄生性皮膚感染、特異性皮炎尤其是神經(jīng)性皮炎、皮肌炎、尋常天胞瘡和/或其它局部和全身的感染和/或急性和慢性的炎癥情況。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含硅的可生物降解的材料，其用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或降低白細胞介素-I β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性有利于治愈過程的疾病，其中所述疾病選自 急性的和慢性的皮膚炎癥、牛皮癬、皮膚過敏、寄生性皮膚感染、特異性皮炎尤其是神經(jīng)性皮炎、皮肌炎和/或?qū)こＬ彀挴彙?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及含硅的可生物降解的材料，其用于預(yù)防和/或治療可隨升高的白細胞介素-1β和/或白細胞介素-6和/或白細胞介素-8的活性而出現(xiàn)的和/或通過降低所述細胞素活性來治療的疾病。
文檔編號A61P29/00GK102892422SQ201180011273
公開日2013年1月23日 申請日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者I·貝克, C·蘇舍克 申請人:拜爾創(chuàng)新有限責(zé)任公司