專利名稱：作為選擇性雌激素受體調節(jié)劑的乙烯衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列作為選擇性雌激素受體調節(jié)劑的乙烯衍生物，其藥物組合物， 其在制藥中的用途以及使用其治療和/或預防哺乳動物(特別是人)中雌激素介導的疾病或病癥的方法。
背景技術：
雌激素受體(ER)是一類重要的核轉錄因子，它在生殖系統(tǒng)、骨組織、心血管和中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生理作用。在女性體內有400多個部位含雌激素的受體， 主要分布在子宮、陰道、乳房、盆腔(韌帶與結締組織)以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦中。當女性進入更年期以后，隨著雌激素的大量減少，雌激素受體所在的組織、器官、 系統(tǒng)都發(fā)生了變化，會出現一系列更年期綜合癥，如熱潮紅、出汗、失眠、抑郁、頭疼、陰道干燥、心血管癥狀、尿失禁、腫脹感、乳房觸痛和疲勞等(Payer L=The menopause in various cultures. In :A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H&Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA,1991. pp 3-22 ；Rekers H :Matering the menopause. In :A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed. Burger H&Boulet M,Parthenon Publishing,Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp23-43)。長期雌激素缺乏還可導致骨質疏松、老年癡呆和心血管疾病等。針對雌激素水平下降，采取雌激素替代療法，能夠顯著降低絕經后骨質疏松性骨折，予頁防阿爾茨海默病(Henderson Vff :Estrogen, cognition, and as woman' s risk of Alzheimer's disease. Am J Med 103 (3A) :11S-18S，1997)，降低LDL-膽固醇值并因此可以預防心血管疾病(Grodstein F, Stampfer MJ :Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30:19力6，1998)。但是雌激素替代療法增加了乳腺癌和子宮內月莫癌白勺危險(Lobo RA :Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecoll73 :982-990,199)。選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)在不同組織中對雌激素受體有著不同的作用。 在一些組織中，其表現為雌激素樣激動作用，而在另外一些組織中表現為抗雌激素作用。利用SERMs這一特性，可以設計出在骨組織、心血管系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)中對雌激素受體起激動作用，而在乳腺和子宮等組織中對雌激素受體起拮抗作用的理想藥物，避免雌激素替代療法帶來的副作用。雷洛昔芬(Raloxifene)作為第一個被批準用于治療骨質疏松的SERMs類藥物，在乳腺和子宮細胞中為ER拮抗劑，在骨組織、心血管系統(tǒng)中為ER激動劑。其用于治療乳腺癌臨床效果并不優(yōu)于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可導致熱潮紅、腿部抽筋、頭疼和體重增加等不良反應(Davies GC, et al.，Obstet Gynecol93 :558-565 (1999))。顯然，有必要開發(fā)更為有效和安全的SERMs類藥物來預防或治療受選擇性雌激素受體調節(jié)影響的疾病或病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面涉及式I的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化
物、多晶型物、互變異構體或前藥，
權利要求
1.式I的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構 體或前藥，
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶 型物、互變異構體或前藥，其中R°和R1獨立地選自氫、CrC6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基，且所述Q-C；烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C6-C1(l芳基任選地被一個或多個選自鹵素和q-C；烷基的基團取代；A和B中的一個為含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜芳基，另一為 C6-C10芳基或含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜芳基；R2和R3獨立地選自鹵素、羥基、氨基、巰基、&-(；烷基、C3-C8環(huán)烷基、&-(；烷氧基、&-(； 燒硫基、C3_C8環(huán)燒基氧基、含有1至2個選自氣、氧和硫的雜原子的5至8兀雜環(huán)基氧基、 CrC6烷基氨基和二 Ci-Ce烷基氨基，其中所述Ci-Ce烷基、c3-c8環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6 燒硫基、C3_C8環(huán)燒基氧基、含有1至2個選自氣、氧和硫的雜原子的5至8兀雜環(huán)基氧基、 烷基氨基和二 Ci-Qg基氨基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、羥基以 及-NR3R4，其中R3和R4獨立地為H或Ci-Ce烷基，或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起 形成含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜環(huán)基； m和n獨立地為1或2。
3.如權利要求1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，其中所述化合物選自
4.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，其中R0和R1獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜芳基，且所述C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基、含有1至2 個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜芳基任選地被一個或多個選自以下的基團取代商素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，且所述C3-C8環(huán)烷基環(huán)上的碳任選地被氧化；A和B獨立地為C6-Cltl芳基；R2和R3獨立地選自鹵素、羥基、氨基、巰基W1-C6烷基、C1-C6烷氧基W1-C6烷硫基、C1-C6 烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素以及-NR3R4，其中 R3和R4獨立地為H或C1-C6烷基，或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成含有1至2 個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜環(huán)基； m和η獨立地為1或2。
5.如權利要求1或4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，其中所述化合物選自
6.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，其中R0和R1獨立地選自C1-C6烷基和C6-Cltl芳基，且所述C1-C6烷基和C6-Cltl芳基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基；A和B獨立地為C6-Cltl芳基；R2和R3獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基氧基、含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜環(huán)基氧基、C1-C6烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C8環(huán)烷基、CfC6烷氧基、c3-c8環(huán)烷基氧基、含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至 8元雜環(huán)基氧基、C1-C6烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、羥基、經由碳原子連接的含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜環(huán)基以及-NR3R4,其中R3和R4獨立地為H或C1-C6烷基，或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成含有1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至8元雜環(huán)基；m和η獨立地為1或2。
7.如權利要求1或6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，其中所述化合物選自
8.藥物組合物，其包含權利要求1-7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，和藥學上可接受的載體。
9.權利要求1-7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥或者權利要求8所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防雌激素受體介導的疾病或病癥的藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其中所述雌激素受體介導的疾病或病癥選自絕經或絕經后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、子宮內膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁癥狀、糖尿病、骨失礦質和骨質疏松癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I表示的乙烯衍生物，其作為選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)可用于預防和/或治療受選擇性雌激素受體調節(jié)影響的疾病或病癥。式I
文檔編號A61K31/505GK102584687SQ201110457898
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權日2011年12月30日
發(fā)明者余榮, 彭勇, 校登明, 祝力, 羅鴻, 胡偉, 胡遠東, 趙娜, 韓永信 申請人:北京賽林泰醫(yī)藥技術有限公司