專利名稱：一種治療腎炎的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備腎炎治療藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腎炎是兩側(cè)腎臟非化膿性的炎癥病變，是腎臟疾病中最常見的一種。根據(jù)發(fā)病部位的不同可將腎炎分為腎小球腎炎、腎盂腎炎和間質(zhì)性腎炎等。根據(jù)發(fā)病原因的不同可將腎炎分為原發(fā)性腎炎和繼發(fā)性腎炎兩種。根據(jù)發(fā)病時間的不同可將腎炎分為急性腎炎和慢性腎炎兩種。通常所說的腎炎，多指腎小球腎炎，其主要癥狀有蛋白尿、血尿，水腫和高血壓等， 早期癥狀常不明顯，容易被忽視。因此，小球腎炎患者往往失去最佳的治療時機(jī)，且由于其病情往往遷延難愈，而導(dǎo)致腎臟纖維化逐步進(jìn)展，最終發(fā)展到腎衰竭、尿毒癥，采用常規(guī)透析或腎移植維持生命。該病發(fā)病率較高，已超過10%，在兒童及青少年人群中發(fā)病率明顯高于其他人群。目前，對腎炎的治療，主要采用化學(xué)治療，多種藥物已被用于腎炎的臨床治療，如激素類藥物、來氟米特、環(huán)孢素和環(huán)磷酰胺等。但大多數(shù)藥物的治療效果有限且副作用較大，往往因停藥療中斷。激素類藥物對腎炎的治療效果較為顯著，但是該類藥物極易引發(fā)激素類藥物特有的各種副作用，不宜頻繁服用。而環(huán)孢素則對腎小球腎炎療效不佳，且腎毒性較大，用環(huán)磷酰胺治療時，則會出現(xiàn)白細(xì)胞減少等副作用。因此，臨床上尚缺乏治療腎炎的比較有效且安全性良好的藥物。四氫嘧啶，化學(xué)名為1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸或2-Methyl-l，4，5，6 -tetrahydropyrimidine-4-carboxy1ic acid 或(S)-2-methyl-l, 4, 5,
6-tetra-hydro pyrimi-
dine-4-carboxylic acid或1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid, CAS號為96702-03-3，是1985年從海洋生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，具有保濕作用，近年來，已被用于化妝品。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供四氫嘧啶及其衍生物的一種新的用途， 具體的說是四氫嘧啶及其衍生物在制備腎炎治療藥物中的應(yīng)用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為 四氫嘧啶及其衍生物在制備腎炎治療藥物中的應(yīng)用。所述四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸。所述藥物的制劑為口服制劑。所述四氫嘧啶及其衍生物的有效治療劑量為為(0. 01 120)mg/kg。本發(fā)明的技術(shù)方案中所述的四氫嘧啶，化學(xué)名為2-Methyl-l，4，5，6-tetra hydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l, 4, 5, 6-tetra-hydro
3pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimid-
ine carbonic acid。1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶，CAS號為96702-03-3，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。其藥物劑型可有多種。由于四氫嘧啶理想的理化性質(zhì)，其制劑范圍極廣，可被制成口服制劑如片劑、膠囊等；外用制劑如乳膏、軟膏等；注射制劑如注射液、凍干粉等。這在本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，而各種制劑的制備技術(shù)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。本發(fā)明人在實驗研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，四氫嘧啶及其衍生物，如羥基四氫嘧啶，對腎炎具有出乎意料的治療作用，療效比臨床常用的治療藥物更顯著，且安全性顯著高于現(xiàn)有藥物，長期服用無明顯副作用。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實施例1 四氫嘧啶和1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的急性毒性實驗
SPF級KM小鼠40只，雌雄各半，體重18g-22g，給藥前禁食8小時，稱重，單次經(jīng)口灌胃給藥，給藥劑量為120mg/kg，給藥后連續(xù)觀察14天。觀察項目包括毒性反應(yīng)、體重和組織病理學(xué)。結(jié)果表明，小鼠單次灌胃給藥10g/kg后，未見明顯毒性反應(yīng)，給藥前后及實驗結(jié)束時體重?zé)o明顯差異，組織病理學(xué)觀察，未發(fā)現(xiàn)顯著異常。說明四氫嘧啶和1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸單次大劑量給藥(150g/kg)無顯著的毒性反應(yīng)。實施例2 四氫嘧啶和1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的長期毒性實驗
食蟹猴28只，雌雄各半，2 kg -4kg,隨機(jī)分為5組，分別飼喂動物飲用水(對照組)；高中低三個劑量的四氫嘧啶和高中低三個劑量的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸，其中高劑量組均為80mg/kg，中劑量組為40mg/kg，低劑量組為10mg/kg。每日給藥1 次，連續(xù)給藥30天，觀察給藥前及給藥后進(jìn)行大體觀察，記錄猴的一般癥狀、記錄給藥前及給藥后猴的體重，并定期進(jìn)行血液學(xué)、尿液學(xué)和血生化檢查，記錄給藥前及給藥后猴的心電圖。結(jié)果顯示，各劑量組動物體重與對照組無顯著差異，大體觀察未發(fā)現(xiàn)異常。實驗組動物的血液學(xué)、尿液學(xué)和血生化數(shù)據(jù)與對照組無顯著差異。說明四氫嘧啶和1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸長期給藥的安全性良好，耐受性符合要求。實施例3四氫嘧啶對大鼠抗腎小球基底膜腎炎的研究
正常健康SD大鼠，雌雄不限，體重180 g _220g，經(jīng)尾靜脈注入兔抗鼠腎小球基底膜抗血清造成大鼠抗腎小球基底膜腎炎模型即Masugi腎炎模型，取造模成功的大鼠18只，隨機(jī)分為3組，第一組灌胃給予四氫嘧啶10mg/kg作為給藥組，第二組灌胃給予來氟米特(25 mg/kg)作為陽性對照組，第三組灌胃給予少量生理鹽水作為空白對照。各組動物每日給藥2次，共給藥28天。給藥前及給藥后第4、14、21、28天將大鼠置于代謝籠內(nèi)收集大鼠24小時的尿液液，測定尿蛋白定量，并采血，分離血清，測定血清肌酐及血清尿素氮的含量。其中尿蛋白含量數(shù)據(jù)見表1。 表1 3組大鼠24小時尿蛋白總量(mg/24h)的變化
權(quán)利要求
1.四氫嘧啶及其衍生物在制備腎炎治療藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的制劑為口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶及其衍生物的有效治療劑量為為(0.01 100)mg/kg。
全文摘要
本發(fā)明公開了四氫嘧啶及其衍生物的一種新用途，即四氫嘧啶及其衍生物在制備腎炎治療藥物中的應(yīng)用。其中四氫嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。其口服給藥效果較好，劑量為0.01～100mg/kg均具有良好的安全性和有效性。
文檔編號A61K31/505GK102302498SQ20111024066
公開日2012年1月4日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子, 高繼友 申請人:濟(jì)南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司