專利名稱：一種具備形狀記憶性能的多層可降解支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種具備形狀記憶性能的多層可降解支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
人體的血管在堵塞或狹窄后，需要植入支架來擴(kuò)張?jiān)撗?，支架對血管起到支撐作用從而恢?fù)血液的正常通過。目前臨床上使用的主要是永久性金屬支架，但它會(huì)干擾外科血運(yùn)的重建，阻礙血管側(cè)枝循環(huán)的形成，抑制血管正性重塑。因此，采用可降解高分子材料制備新型的臨時(shí)性、可降解的支架成為了研究熱點(diǎn)。作為植入人體內(nèi)的可降解支架，必須具備足夠高的支撐強(qiáng)度和低的彈性回縮。因?yàn)橹挥兄螐?qiáng)度足夠高，才能實(shí)現(xiàn)對血管的支撐作用。同時(shí)，支架在擴(kuò)張后，希望能夠盡量不發(fā)生回縮，以防止支架植入后發(fā)生變形、移位或脫落。目前的生物可降解支架大多由高分子材料制備而成，由于其彈性模量較低，對血管的支撐性能不高。同時(shí)高分子材料擴(kuò)張后容易發(fā)生大的回縮，導(dǎo)致支架植入后容易發(fā)生移位、脫落等。美國專利No. 7，731，740 (Polymer-based stent assembly)利用了高分子材料的形狀記憶性能來減小支架擴(kuò)張后的回縮。首先將可降解支架的初始外徑設(shè)計(jì)為與使用外徑相同的尺寸，因此當(dāng)支架以壓握狀態(tài)植入體內(nèi)后仍能記憶初始的尺寸，在球囊擴(kuò)張后保持使用外徑(即初始外徑)而不產(chǎn)生大的回縮。但是該專利使用的是單一或共聚后的聚合物材料，激活材料形狀記憶性能所需的溫度高于人體的體溫，該溫度對人體組織造成的影響使得支架的生物安全性成為一個(gè)問題?，F(xiàn)有技術(shù)為了降低支架擴(kuò)張后的回縮，采用了具有形狀記憶性能的生物可降解高分子材料制備支架，但這些材料要實(shí)現(xiàn)形狀記憶性能的熱激發(fā)溫度往往高于體溫，給支架安全性帶來一定的問題。而部分可以在體溫或體溫以下實(shí)現(xiàn)形狀記憶性能的高分子材料往往強(qiáng)度較低，難以滿足支架支撐力的要求。因此，本領(lǐng)域存在對新型可降解支架的需求，該支架能同時(shí)滿足低擴(kuò)張回縮、不易變形的要求，并且其形狀記憶性能可以在體溫下被激活，還具備優(yōu)良的力學(xué)支撐性能。發(fā)明概述為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過將形狀記憶材料與強(qiáng)度較高的材料相結(jié)合制備得到具有形狀記憶性能的多層可降解支架。尤其是，本發(fā)明在不引入多余熱量的情況下， 解決了支架擴(kuò)張后回縮和支撐力不足這兩個(gè)問題。本發(fā)明提出將支架結(jié)構(gòu)分為兩層或多層，其中一層材料是在體溫下具備形狀記憶性能的可降解聚合物，可以有效降低支架擴(kuò)張后的回縮，并且不需要額外的熱量；另一層材料是彈性模量較高的可降解金屬或可降解聚合物，能夠?qū)ρ芴峁┯行У闹?。兩層材料可以互為?nèi)層或外層。本發(fā)明得到的支架不僅擴(kuò)張后的回縮小，而且沒有引入外部的熱量，同時(shí)還能具備足夠高的支撐力實(shí)現(xiàn)對狹窄血管的支撐作用。在達(dá)到降解時(shí)間后，支架又能迅速降解并隨新陳代謝排出體外，有效地降低了炎癥和再狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生幾率。本發(fā)明的具有形狀記憶性能的多層可降解支架，其中一層為形狀記憶層，由具備形狀記憶性能的可降解材料制成，另一層為支撐層，由強(qiáng)度較高的可降解材料制成。支架壓握后輸送到病變處，通過球囊擴(kuò)張達(dá)到使用直徑。同時(shí)在體溫下支架內(nèi)層的形狀記憶性能被激發(fā)，產(chǎn)生保持支架初始形狀(即在血管中的使用形狀)的推動(dòng)力，有效降低了球囊擴(kuò)張后支架的回縮。支架支撐層能夠?qū)ρ芴峁┯行У刂危乐棺冃翁?。在達(dá)到降解時(shí)間后，支架主體能迅速降解隨新陳代謝排出體外。整個(gè)過程中沒有引入外部的熱量，有效保證了支架使用過程中的安全性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種具備形狀記憶性能的多層可降解支架，其特征在于由兩層或多層可降解材料組成，其中一層為具有形狀記憶性能的可降解聚合物材料，即形狀記憶層，另一層為具有優(yōu)良的徑向支撐能力的可降解金屬或可降解聚合物材料，即支撐層。兩層材料可以互為內(nèi)層或外層。支架的切割尺寸為在人體中使用時(shí)的尺寸，也就是支架的第一種形狀。然后支架被壓握在球囊上，成為壓握狀態(tài)，也就是支架的第二種形狀。支架以壓握狀態(tài)植入人體，到達(dá)病變位置后，通過球囊使支架得到機(jī)械擴(kuò)張，同時(shí)在人體體溫下，支架形狀記憶層材料的形狀記憶性能被激發(fā)，使得支架在體溫下產(chǎn)生對第一種形狀的記憶，支架保持為第一種形狀，繼而固定在病變處，因此擴(kuò)張后的回縮很小。形狀記憶層材料選擇玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)在27-37°C范圍內(nèi)的可降解高分子聚合物，包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚原酸酯、聚酸酐等之中的一種或多種材料的共混、共聚物。共混的方式包括但不限于溶液共混和熔融共混。共聚的方式包括但不限于接枝共聚、嵌段共聚和無規(guī)共聚等。共混或共聚物之間的質(zhì)量比例可以從1 1到1 20不等以使改性后的材料達(dá)到所需的Tg。由于這些材料的形狀記憶激發(fā)溫度一般接近于材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，滿足上述Tg要求的高分子材料可以在體溫下被激發(fā)實(shí)現(xiàn)形狀記憶性能。支撐層的生物可降解材料包括生物可降解金屬材料和生物可降解聚合物材料。 其中生物可降解金屬材料包括但不限于鐵、鎂或鎂合金。生物可降解聚合物材料包括但不限于左旋聚乳酸(L-PLA)、右旋聚乳酸(D-PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚三亞甲基碳酸酯 (PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)等以及它們之間的共聚或共混材料。支撐層材料在體溫下具有較高的強(qiáng)度。本發(fā)明的多層可降解支架的制備方法通過下列方式而實(shí)現(xiàn)，所述方式包括雙螺桿共擠出，表面噴涂，模具成型，壓片成型以及溶劑粘連等，但不限于上述幾種方式。其中雙螺桿擠出是指組成多層支架的每層材料通過共擠出實(shí)現(xiàn)材料分層的管材，并且層與層之間的粘合力很強(qiáng)，管材通過激光切割得到多層支架；表面噴涂是指首先由內(nèi)層的材料制備成管材，然后在管材表面依次噴涂第二層，第三層的材料直到完成預(yù)定的管材層數(shù)，再將制備好的管材進(jìn)行激光切割得到多層支架；模具成型是指不同的材料在分層模具中成型最終得到多層支架；壓片成型是指將各材料層交替排列得到片材，片材卷繞后形成支架；溶劑粘連是指將各可降解材料分別制備成薄膜，薄膜之間通過溶劑粘連得到完整的一張薄膜，薄膜卷成細(xì)絲通過纏繞得到多層支架。
本發(fā)明的效果如下在本發(fā)明的多層可降解支架中，形狀記憶層材料能使支架在體溫下具備形狀記憶。球囊擴(kuò)張后，支架基本沒有回縮，保持在預(yù)定的使用外徑。支撐層材料能夠?yàn)橹Ъ芴峁┳銐虻闹螐?qiáng)度，使支架在植入后能有效支撐血管壁。多層支架在植入后，擴(kuò)張后的回縮很小，支架的徑向支撐力高，可以有效地支撐起病變位置處的血管。由于整體支架的可降解性，在達(dá)到降解時(shí)間后，支架能迅速降解并隨新陳代謝排出體外，有效地降低了炎癥和再狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生幾率。此外，由于形狀記憶層材料形狀記憶性能的熱激發(fā)溫度就是體溫，整個(gè)過程在體溫下完成，不需要引入更多的熱量，確保了支架的生物安全性。
具體實(shí)施例方式
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例一一種在體溫下具備形狀記憶性能的多層可降解支架，其制備方法為將聚左旋乳酸(PLLA)與聚ε -己內(nèi)酯(PCL)以82 18的比例共聚，得到Tg = 30°C的PLCL8218形狀記憶粒子，用作支架的內(nèi)層。支撐層采用具有較高彈性模量和支撐強(qiáng)度的聚乳酸-乙醇酸以90 10的比例共聚得到的PLGA9010粒子，作為支架的外層。將 PLCL8218和PLGA9010粒子通過雙螺桿擠出機(jī)共擠出，得到外徑為3. Omm,壁厚0. 15mm的可降解管材，管材通過激光切割得到內(nèi)層為PLCL材料，外層為PLGA材料的雙層支架。支架壓握到合適的球囊上，輸送到原始內(nèi)徑為2. 7mm的血管病變處，在球囊的擴(kuò)張下，10秒內(nèi)觀察到狹窄的血管被撐開，同時(shí)，在體溫(37°C )的激發(fā)下，內(nèi)層材料的形狀記憶性能被激活，支架恢復(fù)到外徑3. Omm的切割形狀的記憶，并保持此形狀。擴(kuò)張完成后球囊回撤，支架未表現(xiàn)出明顯的回縮和移位。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，支架未發(fā)生變形、斷裂、脫落等， 對血管實(shí)現(xiàn)了有效地支撐。植入4個(gè)月后，支架開始內(nèi)膜化；6個(gè)月，內(nèi)膜化基本完成；12個(gè)月后支架基本已經(jīng)完全降解。從支架植入到完全降解的整個(gè)過程中未出現(xiàn)炎癥和再狹窄病變。實(shí)施例二本實(shí)施例中支架的外層材料采用的是聚DL-乳酸粒子(PDLA)和聚對二氧環(huán)己酮 (PPDO)粒子通過熔融共混造粒得到的形狀記憶粒子。PDLA和PPDO的質(zhì)量比W1 W2 = 52 48，得到Tg = 30°C的具備形狀記憶性能的材料。將外層的形狀記憶粒子溶解在PDLA 和PPDO的共溶劑六氟異丙醇(HFIP)中，制備成溶液。支撐層材料采用的是可降解金屬鎂合金，作為支架的內(nèi)層。鎂合金通過擠出得到外徑為2. 9mm，壁厚為0. Imm的管材，然后通過噴涂的方式將外層材料溶液噴涂在鎂合金管材的表面。噴涂完成后管材放在真空箱中干燥，使溶劑充分揮發(fā)。完全干燥后可重復(fù)噴涂， 直到干燥后的涂層厚度達(dá)到0.1mm。最終得到的管材外徑為3. 0mm，壁厚為0.2mm。將制備得到的管材進(jìn)行激光切割得到內(nèi)層為鎂合金，外層為PDLA-PPD0的雙層支架。制備得到的雙層支架支撐力在IOOKPa以上，擴(kuò)張后的彈性回縮率小于5%。將支架壓握到合適的球囊上，輸送到原始內(nèi)徑為2. 6mm的狹窄血管處。到達(dá)病變處后，在球囊的擴(kuò)張下，10秒內(nèi)觀察到狹窄的血管被撐開，同時(shí)，在體溫(37°C)的激發(fā)下，外層材料的形狀記憶性能被激活，支架恢復(fù)到外徑3. Omm的切割形狀的記憶，并保持此形狀。球囊回撤后， 支架幾乎沒有發(fā)生回縮，整個(gè)過程支架也未發(fā)生變形、移位、斷裂等。支架在血管病變處能有效支撐4個(gè)月左右，12個(gè)月后支架降解基本完成，未出現(xiàn)炎癥和再狹窄等并發(fā)癥。實(shí)施例三本實(shí)施例與實(shí)施例一基本相同，不同的僅僅是多層支架的實(shí)現(xiàn)方式為將 PLCL8218材料與PLGA9010材料分別進(jìn)行壓片，將制得的片材卷曲、焊接成圓筒狀，其中 PLCL8218為內(nèi)層，PLGA9010為外層。圓筒狀管材通過切割得到多層支架。壓握后的支架植入體內(nèi)后，通過球囊擴(kuò)張，支架有效地?fù)伍_了狹窄的血管；球囊回撤后，由于內(nèi)層材料的形狀記憶性能，支架幾乎沒有回縮。支架在6個(gè)月內(nèi)能實(shí)現(xiàn)對血管有效支撐。12個(gè)月后支架基本降解完成，血管病變處得到治愈。以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明的可降解支架進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，但這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求請求保護(hù)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具備形狀記憶性能的多層可降解支架，其特征在于由兩層或多層可降解材料組成，其中一層為具有形狀記憶性能的可降解聚合物材料，即形狀記憶層，另一層為具有優(yōu)良的徑向支撐能力的可降解金屬或可降解聚合物材料，即支撐層。
2.權(quán)利要求1的多層可降解支架，其中形狀記憶層和支撐層互為內(nèi)層或外層。
3.權(quán)利要求1或2的多層可降解支架，其中形狀記憶層材料為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)在 27-37°C范圍內(nèi)的可降解高分子聚合物。
4.權(quán)利要求3的多層可降解支架，其中可降解高分子聚合物選自聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚原酸酯和聚酸酐中的一種或多種材料的共混、共聚物。
5.權(quán)利要求4的多層可降解支架，其中共混的方式選自溶液共混和熔融共混。
6.權(quán)利要求4的多層可降解支架，其中共聚的方式選自接枝共聚、嵌段共聚和無規(guī)共聚ο
7.權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)的多層可降解支架，其中共混或共聚物之間的質(zhì)量比例為 1 1到1 20，以使改性后的材料達(dá)到所需的Tg。
8.權(quán)利要求1的多層可降解支架，其中生物可降解金屬材料選自鐵、鎂或鎂合金。
9.權(quán)利要求1的多層可降解支架，其中生物可降解聚合物材料選自左旋聚乳酸 (L-PLA)、右旋聚乳酸(D-PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)，以及它們之間的共聚或共混材料。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的多層可降解支架的制備方法，其通過選自雙螺桿共擠出，表面噴涂，模具成型，壓片成型以及溶劑粘連方式而實(shí)現(xiàn)，其中雙螺桿擠出是指組成多層支架的每層材料通過共擠出實(shí)現(xiàn)材料分層的管材，并且層與層之間的粘合力很強(qiáng)，管材通過激光切割得到多層支架；表面噴涂是指首先由內(nèi)層的材料制備成管材，然后在管材表面依次噴涂第二層、第三層的材料直到完成預(yù)定的管材層數(shù)，再將制備好的管材進(jìn)行激光切割得到多層支架；模具成型是指不同的材料在分層模具中成型最終得到多層支架；壓片成型是指將各材料層交替排列得到片材，片材卷繞后形成支架；溶劑粘連是指將各可降解材料分別制備成薄膜，薄膜之間通過溶劑粘連得到完整的一張薄膜，薄膜卷成細(xì)絲通過纏繞得到多層支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種具備形狀記憶性能的多層可降解支架及其制備方法。本發(fā)明的多層可降解支架由兩層或多層可降解材料組成，其中一層為具有形狀記憶性能的可降解聚合物材料，即形狀記憶層，另一層為具有優(yōu)良的徑向支撐能力的可降解金屬或可降解聚合物材料，即支撐層。本發(fā)明得到的支架不僅擴(kuò)張后的回縮小，而且沒有引入外部的熱量，同時(shí)還能具備足夠高的支撐力實(shí)現(xiàn)對狹窄血管的支撐作用。在達(dá)到降解時(shí)間后，支架又能迅速降解并隨新陳代謝排出體外，有效地降低了炎癥和再狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生幾率。
文檔編號A61L31/14GK102247623SQ20111023601
公開日2011年11月23日 申請日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月17日
發(fā)明者孟娟, 石秀鳳, 羅七一, 陳寶愛 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司