專利名稱：作為蛋白酶抑制劑的螺環(huán)腈類的制作方法
作為蛋白酶抑制劑的螺環(huán)腈類本申請是中國申請?zhí)枮?00780020148. X、發(fā)明名稱為“作為蛋白酶抑制劑的螺環(huán)腈類”且申請日為2007年5月23日的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/EP2007/004550)的分
案申請。本發(fā)明涉及抑制巰基蛋白酶的式I的取代的碳環(huán)和雜環(huán)的螺環(huán)化合物、其制備方法及其作為藥物的用途。蛋白水解酶類，又稱蛋白酶和肽酶，是很重要的酶類，其構(gòu)成了約2%的人類有機體、病原微生物和其他生命形式的基因。其特別的重要性在于它們通過在其他蛋白的激活、 合成或降解中發(fā)揮重要作用而影響許多生理過程。這必然引起對受孕、出生、成長、成熟、衰老、疾病乃至死亡等的重要調(diào)節(jié)功能。不同過程之間的平衡對于生命和有機體的存活來說至關(guān)重要。當?shù)鞍酌复呋^程的平衡由于內(nèi)源性或外源性因素如遺傳傾向或環(huán)境因素而被打破時，正常發(fā)育過程可能會出現(xiàn)大量斷裂，以致形成急性到嚴重的慢性疾病，包括危及生命的疾病。同樣，蛋白酶在引起例如傳染病的病毒、細菌和其他寄生有機體的復(fù)制和傳播過程中是必需的，當然，其對于在植物和動物宿主中所有進一步的生理學(xué)和病理生理學(xué)過程也是必需的。由于其對于我們健康的重要性，已經(jīng)開發(fā)了大量的蛋白酶抑制劑，它們有的已經(jīng)上市，或者處于各種開發(fā)階段不僅作為藥物，也作為診斷試劑、疫苗或食品添加劑?？梢愿鶕?jù)與酶促水解相關(guān)的催化活性基團將蛋白水解酶類分成5類天冬氨酰蛋白酶類、絲氨酸蛋白酶類、半胱氨酸蛋白酶類、金屬蛋白酶類和蘇氨酸蛋白酶類。上述各類的抑制劑在治療多種疾病的較寬領(lǐng)域內(nèi)成為人們廣泛研究的目標。已有一些非常有效的蛋白酶抑制劑上市，例如ACE抑制劑、HIV-I蛋白酶抑制劑以及凝血酶和彈性蛋白酶抑制劑，隨后還有很多種抑制劑正處于臨床試驗階段。例如，相關(guān)概述可以參見Medicinal Chemistry，2005，卷 1，No. 1，71-104 頁。半胱氨酸(巰基)蛋白酶主要分成3類木瓜蛋白酶類、ICE類(半胱天冬酶類)和小核糖核酸病毒蛋白酶類。根據(jù)其作用機制，酰胺鍵的水解與絲氨酸蛋白酶的情況相類似， 其通過硫醇鹽陰離子對羰基碳的攻擊形成四面體過渡態(tài)。作為最大和最重要的一類巰基蛋白酶，在木瓜蛋白酶超家族占絕對優(yōu)勢的代表是組織蛋白酶類，其廣泛分布于天然的不同組織中，對正常生理學(xué)和病理學(xué)過程有重要功能。特別需要強調(diào)的是胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解和重塑過程。因此，半胱氨酸組織蛋白酶在以下類型的一般疾病中具有作用肌肉骨骼疾病特別是骨降解疾病、炎性疾病特別是關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化性疾病、肺氣腫、營養(yǎng)不良、癌癥、牙周器官疾病、傳染病(病毒、寄生蟲和細菌感染)、神經(jīng)變性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、缺血、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥、腎小球腎炎。根據(jù)該蛋白酶的性質(zhì)，致病特性尤其是通過3種高水平機制來進行(結(jié)締)組織的降解，其啟動多種類型的癥狀和進一步的進程；病原性或生物活性的蛋白質(zhì)和多肽的產(chǎn)生，其自身直接發(fā)揮作用或通過信號級聯(lián)發(fā)揮作用；以及抗原加工，例如抗原性多肽在細胞表面的呈遞，其最終啟動免疫應(yīng)答。已知的代表性的半胱氨酸組織蛋白酶尤其是組織蛋白酶B、H、K、L、F、V、W、X、0、C 禾口 S(A. J. Barrett ；N. D. Rawlings ；J.F. Woessner 編輯；Handbook of Proteolytic Enzyme，第二版，2004 ；出版社Elsevier，倫敦)。組織蛋白酶F是在巨噬細胞中首次發(fā)現(xiàn)，并參與抗原加工。由于其在受刺激的肺巨噬細胞中出現(xiàn)，推測其在炎性呼吸道疾病中具有重要功能。組織蛋白酶L與正常的溶酶體蛋白酶解有關(guān)，此外還與多種疾病例如黑色素瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。組織蛋白酶S在抗原呈遞和使抗原呈遞細胞水平升高的許多重要過程中起到關(guān)鍵作用。在此方面，組織蛋白酶S的抑制劑可能是預(yù)防、抑制或治療免疫病或自體免疫病的活性劑。而且，組織蛋白酶S還通過一些抗原呈遞細胞分泌，從而在細胞外基質(zhì)相互作用方面起作用，所述的相互作用同樣在許多病理學(xué)過程中具有重要意義。這里需要強調(diào)的是多種(自身)免疫病和炎性病癥，特別是阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、青少年糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常型天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IBD、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎、MS、ALS，過敏性疾病例如哮喘、異源免疫應(yīng)答，如器官移植物或組織移植物的排斥反應(yīng)。此外，組織蛋白酶S還與COPD (例如肺氣腫)、毛細支氣管炎、哮喘和支氣管炎中呼吸道彈性組織離解過度、肺炎、心血管病如斑塊破裂和粥樣斑、以及子宮內(nèi)膜異位癥和慢性神經(jīng)性疼痛有關(guān)。組織蛋白酶S也與纖維性病癥有關(guān)，因此其抑制劑可用于治療系統(tǒng)性淀粉樣變性。已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶B水平的升高和相應(yīng)的分布，因此認為組織蛋白酶B對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移有作用。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、炎性呼吸道疾病、 卡氏肺囊蟲以及骨和關(guān)節(jié)疾病中也發(fā)現(xiàn)了組織蛋白酶B活性的升高。在骨關(guān)節(jié)炎模型中檢測到滑液的組織蛋白酶B水平的顯著上升。在A. Baici等人，Seminar in arthritis and Rheumatism, 34，6，增刊2，24-28 (2005)中可以找到關(guān)于非細胞因子依賴的過表達和骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系的綜述。組織蛋白酶K的表達在破骨細胞中尤其顯著(但并非只有其表達)(例如D. Br0mme等人，J. Biol. Chem. 271,2126-32 (1996))，其代表了約98%的總半胱氨酸蛋白酶活性，主要位于胞內(nèi)的溶酶體內(nèi)。組織蛋白酶K表達的常染色體隱性斷裂(經(jīng)突變?nèi)笔?， 即致密性成骨不全癥，其特征為骨硬化的表型，伴有骨質(zhì)吸收下降、骨化障礙和整塊生長障礙。采用組織蛋白酶K的反義核苷酸和基因敲除的小鼠，同樣能夠顯示組織蛋白酶K負責破骨細胞介導(dǎo)的骨降解。因此推測抑制組織蛋白酶K可導(dǎo)致骨質(zhì)吸收下降，從而提供對特征為骨降解水平升高的疾病的治療，特別是用于治療骨質(zhì)疏松。由于在pH4-8的微酸性范圍內(nèi)活性顯著上升，骨骼中膠原網(wǎng)絡(luò)的酶解伴隨著礦物基質(zhì)的酸性破壞。在這里，人的I型膠原是骨骼中受到蛋白酶影響的主要成分；已經(jīng)證明其是組織蛋白酶K的一種良好的底物。 因此，其他伴有膠原水平的分解代謝活性升高的病癥也和組織蛋白酶、特別是組織蛋白酶K 有關(guān)。其中最常見的是骨關(guān)節(jié)炎，其特征為軟骨基質(zhì)的積累和分解失衡，這是由分解代謝的活性酶如金屬蛋白酶等引起的。因此，組織蛋白酶K的抑制對所述疾病過程同樣具有益處， 這一點是顯而易見的，并且已經(jīng)得到證實(由組織蛋白酶K造成滑液的成纖維細胞介導(dǎo)的膠原降解描述于W. -S. Hou等人，Am. J. Pathol. 159，2167-2177 (2001))。組織蛋白酶K和
S在肌肉骨骼病癥如骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎中的重要性詳述于D. Bromme等人，Advanced Drug Delivery Reviews57，973—993(2005)。
鑒于上文詳述的關(guān)于半胱氨酸組織蛋白酶在多種疾病過程中的發(fā)現(xiàn)，它們被視為藥物開發(fā)中很有希望的靶點，因此對特異性的、種群專一性的甚至非特異性的抑制劑都進行了廣泛的尋找。半胱氨酸蛋白酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有一段時間了，例如胱抑素作為內(nèi)源性多肽抑制劑。1981年，首次從曲霉屬中分離得到低分子量抑制劑。它們是有效的低毒性的不可逆抑制劑，但特異性不夠，這是由于不僅組織蛋白酶B、K、L、S和H被抑制，而且鈣蛋白酶也被廣泛抑制。從那以后，發(fā)現(xiàn)了大量特異性或機制不同的抑制劑，因此，不可逆的共價結(jié)合抑制劑和可逆的共價結(jié)合抑制劑或可逆的非共價結(jié)合抑制劑均已被發(fā)現(xiàn)或合成。更近以來的研究詳述于(W. Kim，K. Kang，Expert Opin. Ther. Patent 13，3，419-32 (2002)； U. B. Grabowska, Curr. Opin. Drug Disc Dev. 8, 5,619-30 (2005) ；R. L. Thurmond等人，Curr. Opin.Invest. Drugs 6，5，473—482(2005))。其中特別引人關(guān)注的是可逆的共價結(jié)合抑制劑。在這類抑制劑中，特別是腈類抑制劑被認為很有希望。它們詳述于例如申請W099/24460、W02000/55125、W02004/05^21和 W02005/040142o在尋找用于治療由半胱氨酸組織蛋白酶直接或間接造成的疾病的有效化合物過程中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的螺環(huán)化合物，即螺環(huán)腈類是半胱氨酸組織蛋白酶、特別是組織蛋白酶K和/或S的強抑制劑，而對于其他的半胱氨酸蛋白酶例如鈣蛋白酶的抑制作用則明顯下降，甚至沒有抑制。而且，本發(fā)明的化合物具有改善的生物利用度，這一點在體外相應(yīng)的 Caco滲透性試驗中已經(jīng)得到了證實。因此，本發(fā)明涉及式I的化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或所述形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物生理上耐受的鹽、和/或式I化合物的溶劑化物或水合物、和/或式I化合物的前藥，
權(quán)利要求
1.式I的化合物和/或式Ia化合物的所有立體異構(gòu)體形式、和/或所述立體異構(gòu)形式的任何比例的混合物、和/或式Ia的化合物生理上耐受的鹽、和/或式Ia化合物的溶劑化物或水合物，
2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中亞環(huán)(A 選自下列基團
3.如權(quán)利要求1所述的式Ia的化合物，其中亞環(huán)各自選自環(huán)丙烷、環(huán)
4.如權(quán)利要求1所述的式Ia的化合物，其中亞環(huán)口各自獨立地選自氮雜環(huán)丁烷、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，3-二氫異苯并呋喃、2，3-二氫異唑、2，5-二氫異唑、4，5-二氫異巧悉唑、1，3-二巧悉烷、二氧戊環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、茚滿、 嗎啉、1，3-巧悉嗪烷、巧悉唑烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和1，2，3，4_四氫萘，其中所述兩個亞環(huán)未被取代或根據(jù)環(huán)的大小各自獨立地被R4單、二或三取代，R4 為=0、 = S、-(C0-C3)-亞烷基-C(O)-O-RKK-(C0-C3)-亞烷基-N(R21)-R22、-(C0-C3)-亞烷基-NH-C(O) -R2U -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基-R23、-(Ctl-C3)-亞烷基-0-R10、-(CQ-C4)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或獨立的被 R8單、二或三取代；或-(Ctl-C4)-烷基，其中烷基未被取代或獨立的被R9單、二或三取代， R8為氟、氯、溴、-0- (C1-C3)-氟代烷基或-0- (C1-C4)-烷基，R9 為鹵素；-NO2 ；CN ； = 0 ；-OH ；-CF3 ；-C(O)-O-RlO ；-C(0)-N(R21)-R22 ；-N(R21)-R22 ；-(C3-C8)-環(huán)烷基；-(Ctl-C3)-亞烷基-0-R10 ；-Si-(CH3) 3 ；"N (RlO) -S (0) U-R10，其中 u 為整數(shù)1或2 ；-S-RlO ；-SO廠R10，其中r為整數(shù)1或2 ；-S(0)V_N(R10)-R20，其中ν為整數(shù) 1 或 2 ；-C(0)-RlO ；-(C1-C8)-烷基；-(C1-C8)-烷氧基；苯基；苯氧基；-(C1-C3)-氟代烷基；-0-R19 ；-NH-C (0) -NH-RlO ；- (C0-C4)-烷基-C (0) -O-C (Rl 1，R19) -O-C (0) -R12 ； -NH-C (0) -NH-R21 ；-N(R21)-C (0) -R22 ；-(Ctl-C4)-烷基 -C (O)-O-C(Rl1，R19)-0-C(0)-0-R12 ；-NH-C (0)-0-R10 或-0-CF3， RlO和R20相同或不同地各自獨立地是氫原子或-(C1-C6)-烷基， Rll和R19相同或不同地各自獨立地是氫原子或-(C1-C6)-烷基， R12 為-(C「C6)-烷基；_(C「C6)-烷基-OH;-(C「C6)-烷基-0-(C「C6)_ 烷基；-(C3-C8)-環(huán)烷基；-(C1-C6)-烷基-0- (C1-C8)-烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基；-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基未被取代或獨立的被-0H、-0- (C1-C4)-烷基或RlO單、 二或三取代，R21和R22相同或不同地各自獨立地是氫原子、-(C1-C6)-烷基、-0-R12、-(Ctl-C6)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基、-SOt-RlO,其中t為整數(shù)1或2，或-(C1-C3)-氟代烷基， R23為氫原子、-OH或-O-(C1-C4)-烷基， X為共價鍵或_N(R7)-，其中 R7為氫原子或-(C1-C4)-烷基， Y 為-C(O)-或-S (O2)-, P為整數(shù)1或2， R26為氫原子，R27 為氫原子；-(C1-C6)-烷基；-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基；-(C0-C2)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或被鹵素、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C3)-氟代烷基或-0- (C1-C6)-烷基所取代；或-(Ctl-C2)-亞烷基-吡啶基，RM和R25相同或不同地各自獨立地是氫原子、-(C1-C4)-烷基或-(Ctl-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，R24和R25與其所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，并且未被取代或獨立的被RlO或氟單、二或三取代，R24和R25與其所連接的碳原子一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、二氮雜環(huán)丁烷、二氮雜環(huán)丙烷、六氫噠嗪、六氫嘧啶、咪唑烷、嗎啉、巧惡二嗪烷、巧i.二唑烷、氧雜硫雜環(huán)己烷、巧 1噻戊環(huán)、氧雜氮雜環(huán)丁烷、巧惡唑烷、氧雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四嗪烷、噻二唑烷、硫雜氮雜環(huán)丁烷、硫雜氮雜環(huán)丙烷、噻唑烷、硫雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丙烷、硫嗎啉、三氮雜環(huán)丁烷、三嗪烷或三唑烷，所述雜環(huán)烷基未被取代或獨立的被RlO或氟單、二或三取代。
5.如權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的式Ia的化合物，其中亞環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，3-二氫異苯并呋喃、1，3-二烷、1，3-二氧戊環(huán)、 咪唑烷、茚滿、嗎啉、1，3-巧悉嗪烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和1，2，3，4-四氫萘，亞環(huán)、U選自氮雜環(huán)丁烷、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉、$唑烷、哌啶和吡咯烷，并且所述的兩個亞環(huán)未被取代或根據(jù)環(huán)的大小被R4獨立的單、二或三取代，其中R4 為-0- (C1-C4)-烷基、=0、- (C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基或-(Ctl-C4)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或被F、Cl、Br或-O-(C1-C4)-烷基取代， X為共價鍵或-NH-， Y 為-C(O)-或-S (O2)-, P為整數(shù)1，R27為氫原子、-(C1-C6)-烷基、4-F-芐基或芐基， R26為氫原子，R24和R25相同或不同地各自獨立地是氫原子、甲基或乙基， R24和R25與其所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙基或環(huán)丁基，或R24和R25與其所連接的碳原子一起構(gòu)成哌啶環(huán)，該環(huán)未被取代或被-(C1-C4)-烷基取代。
6.如權(quán)利要求1-5中一項或多項所述的式Ia的化合物，其為 N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-3-氮雜螺[5. 5]十一烷-3-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-1，4- 二氧雜-8-氮雜螺[4. 5] 癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-氮雜螺[5. 5]十一烷-2-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟己基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟己基]-3-氮雜螺[5. 5]十一烷-3-甲酰胺，N-[(S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?-3，3_ 二氟丁基]-2- -甲氧基苯基)-1-氧代-2，8- 二氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-1，5- 二氧雜-9-氮雜螺[5. 5] 十一烷-9-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-1-氧代-2，8- 二氮雜螺[4. 5] 癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-2-甲基-1-氧代-2，8- 二氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-3，3- 二甲基-1-氧雜-5，9- 二氮雜螺[5. 5]十一烷-9-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟-4-苯基丁基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-氮雜螺[4. 4]壬烷-2-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-2-芐基-1-氧代-2，8- 二氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[(Q-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)-3，3_ 二氟丁基]-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2， 8- 二氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[(幻-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?-3-甲基丁基]-1，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-3-苯基-1，5- 二氧雜-9-氮雜螺[5. 5]十一烷-9-甲酰胺，N-[l-(l-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_環(huán)己基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺， N-[⑶-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)環(huán)己基甲基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺， N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-9- 丁基-3，9- 二氮雜螺[5. 5] 十一烷-8-甲酰胺，N-[⑶-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)-3，3_ 二氟丁基]-9-環(huán)丙基-3，9-二氮雜螺 [5. 5]十一烷-8-甲酰胺，N-[(S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺， N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟-4-苯基丁基]-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[(S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?-3，3_ 二氟丁基]螺[2.3]己烷-1-甲酰胺， N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-2，2- 二甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基環(huán)丙基氨甲?；?_3，3- 二氟丁基]-2-氮雜螺[4. 5]癸烷-2-甲酰胺，
7.制備如權(quán)利要求1-6中一項或多項所述的式Ia化合物、和/或式Ia化合物的立體異構(gòu)形式、和/或式Ia化合物的生理上耐受的鹽、和/或式Ia化合物的溶劑化物或水合物、 和/或式Ia化合物的N-氧化物的方法，該方法包括a)將式II的化合物，其中A和B各自如式Ia的化合物中所定義，
8.—種藥物，其特征在于含有如權(quán)利要求1-6中一項或多項所述的式Ia的化合物以及可藥用的和生理上可耐受的載體、添加劑和/或其他活性成分和/或賦形劑。
9.如權(quán)利要求1-6中一項或多項所述的式Ia化合物在制備預(yù)防、二級預(yù)防和治療疾病的藥物中的用途，所述疾病為異常升高的骨降解、過敏癥、阿爾茨海默病、淀粉樣變性病、ARDS、動脈血栓形成、哮喘、粥樣斑、動脈粥樣硬化、自身免疫疾病、細菌感染、毛細支氣管炎、腦出血、腦血管缺血、亨廷頓舞蹈癥、慢性炎癥、CIPD (慢性炎性多神經(jīng)根脫髓鞘神經(jīng)病變)、克雅氏病、克羅恩病、糖尿病、尤其是青少年型糖尿病、肺氣腫、腦脊髓炎、子宮內(nèi)膜異位癥、炎性呼吸道疾病、炎性胰腺炎、癲癇癥、特征為血管發(fā)生增強的病癥、呼吸道彈性組織離解過度、組織移植、牙齦炎、腎小球腎炎、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、格雷夫斯病、 格-巴二氏綜合征、橋本甲狀腺炎、肝炎、HIV感染、亨廷頓病、高鈣血癥、IBD、免疫缺損、間質(zhì)性膀胱炎、骨折、骨丟失、癌癥、紅斑狼瘡、瘧疾、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥、轉(zhuǎn)移性骨生成、瘤轉(zhuǎn)移、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性骨髓瘤、肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)性疼痛、慢性或糖尿病性神經(jīng)病變、治療后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、疼痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變、腦卒中后疼痛、截肢后疼痛、脊髓病或脊神經(jīng)根病變疼痛、不典型性顏面疼痛和灼性神經(jīng)痛類綜合征、器官移植物排斥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、胰腺炎、帕金森病、尋常型天皰瘡、牙周炎、斑塊破裂、卡氏肺囊蟲、肺炎、銀屑病、再狹窄、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腦外傷、脊髓外傷、腫瘤細胞侵襲、病毒感染、牙缺失、乳腺癌、腸癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、腦瘤、卡波西肉瘤、B細胞和T細胞白血病、肺癌、淋巴結(jié)癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制組織蛋白酶的式(I)的取代的雜環(huán)螺環(huán)化合物、其制備方法及其作為藥物的用途。
文檔編號A61P33/06GK102417480SQ201110216860
公開日2012年4月18日 申請日期2007年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者A.科爾曼, A.鮑爾, M.瓦格納, M.舒多克 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司