專利名稱：癌癥的治療的制作方法
癌癥的治療本申請是申請日為2006年7月18日，申請?zhí)枮?00680030583. 6，發(fā)明名稱為“癌癥的治療”的發(fā)明專利申請的分案申請。相互參照本申請涉及并要求2005年7月18日申請的美國臨時申請第60/700，446號之優(yōu)先權(quán)，該臨時申請全文以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
癌癥是現(xiàn)代社會中的一個嚴(yán)重威脅。由于其獨(dú)特性質(zhì)，惡性癌生長對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了嚴(yán)峻考驗(yàn)。它們的特征包括不可控的細(xì)胞增殖導(dǎo)致惡性組織不受調(diào)控地生長、侵襲局部甚至遠(yuǎn)隔組織的能力、缺乏分化、缺乏可檢測到的癥狀，最重要的是缺乏有效的防治手段。癌可在任何年齡段的任何器官的任何組織中發(fā)生。癌癥病因?qū)W尚未闡明，但以下多種機(jī)理均與惡性細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化相關(guān)，如遺傳易感性、染色體斷裂紊亂、病毒、環(huán)境因素和免疫紊亂。癌癥包含了眾多種類的醫(yī)療狀況，影響全球數(shù)百萬患者。癌細(xì)胞幾乎可在機(jī)體的任何器官和/或組織中出現(xiàn)。當(dāng)機(jī)體某個部位的細(xì)胞開始不受控制地生長或分化時， 癌癥即發(fā)生了。所有癌癥類型均始于異常細(xì)胞不受控制的生長。癌癥類型眾多，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮頸癌和白血病。當(dāng)前主要的治療手段有手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療。一般而言手術(shù)屬于激烈的措施，可能造成嚴(yán)重后果。例如，所有治療卵巢癌的方法均會導(dǎo)致不孕。某些治療子宮頸癌和膀胱癌的措施會導(dǎo)致不孕和/或性功能障礙。治療胰腺癌的手術(shù)可能部分或全部切除胰腺從而給患者帶來巨大風(fēng)險。乳腺癌手術(shù)無一例外地涉及部分或整個乳房的切除。某些前列腺癌手術(shù)可能帶來尿失禁和陽痿的風(fēng)險。肺癌患者的手術(shù)由于需要切割肋骨以進(jìn)入并切除癌性肺組織因而常出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后疼痛。此外，同時患有肺癌和其他肺部疾病如肺氣腫或慢性支氣管炎的患者，常在術(shù)后出現(xiàn)呼吸困難加重。放射治療具有殺滅癌細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)，但它同時還會損傷非癌組織?；瘜W(xué)治療包括給患者施用各種抗癌藥物，但是通常伴有副作用。全球每年有超過一千萬名患者被診斷出癌癥，而預(yù)計(jì)到2020年該數(shù)字會增加到每年一千五百萬例新發(fā)病例。癌癥造成全球每年六百萬人死亡，或占總死亡數(shù)的12%。因此需要尋找出可以治療癌癥的方法。這些方法可以為在預(yù)防和治療人類和其他哺乳動物癌癥中有用的藥物組合物提供基礎(chǔ)。已有一系列抗腫瘤藥物經(jīng)過鑒定。這些藥物包括硝基和亞硝基化合物及其代謝物，它們是1995年11月7日授予的名稱為“可用作抗病毒和抗腫瘤藥的芳香族硝基和亞硝基化合物及其代謝物”的美國專利第5，464，871號、1997年9月23日授予的名稱為“可用作抗病毒和抗腫瘤藥的芳香族硝基和亞硝基化合物及其代謝物”的第5，670，518號、1999 年12月21日授予的名稱為“采用芳香族硝基和亞硝基化合物及其代謝物治療癌癥的方法” 的第6，004，978號專利的主題，這些專利的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要涉及采用芳香族硝基苯甲酰胺化合物及其代謝物治療腫瘤性疾病的方法。更具體地，它涉及采用硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或它的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥控制和抑制哺乳動物的腫瘤生長。本發(fā)明一方面提供了一種治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的方法，包括施用包含通式 (Ia)的化合物與一種或多種其他藥理活性劑的藥物組合物。本發(fā)明另一方面提供了一種治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的方法，包括聯(lián)合施用通式(Ia)的化合物和丁硫氨酸亞砜胺 (ButhionineSulfoximine, BS0)。通式(Ia)的化合物還可與通式(II)的苯并吡喃酮化合物聯(lián)用，可加或不加用BS0。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、胰腺癌、膀胱癌、 眼癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、腎癌、甲狀腺癌和肺癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為乳腺導(dǎo)管癌、小葉型乳腺浸潤癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌、乳腺粘液癌、外周血早幼粒細(xì)胞白血病、卵巢腺癌、 已腹腔轉(zhuǎn)移的卵巢腺癌、前列腺腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、胰管上皮癌、胰管腺癌、宮頸上皮腺癌和肺癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為小葉型乳腺浸潤癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌和乳腺粘液癌。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥為結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤。在本發(fā)明上述方面的部分優(yōu)選實(shí)施方式中，治療還包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、免疫治療和它們的聯(lián)用。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物的給藥方式為靜脈內(nèi)給藥。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)分子被本發(fā)明的化合物所抑制。在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，受試者在施用本發(fā)明的化合物后，腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和/或壞死。本發(fā)明涉及用于治療癌癥的物質(zhì)組合物和藥物組合物以及使用方法。例如，本發(fā)明的組合物可以是兩種或多種本文所述化合物的組合和/或本文所述化合物的兩種或多種形式的組合。本發(fā)明的藥物組合物可以是適合施用于受試者的組合物。附圖簡述

圖1表示硝基苯甲酰胺化合物在有或無丁硫氨酸亞砜胺(BSO)共處理時對BT474 乳腺癌細(xì)胞系的作用。圖2表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對0vcar3和 Skov3卵巢癌細(xì)胞系的作用。圖3A和:3B表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對肺癌細(xì)胞系的作用。圖4表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對肺癌細(xì)胞系的作用。圖5表示硝基苯甲酰胺化合物對TUCCSUP膀胱癌細(xì)胞系的作用。 圖6表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對前列腺癌細(xì)胞系的作用。 圖7表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對前列腺癌細(xì)胞系的作用。
圖8表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對胰腺癌細(xì)胞系的作用。圖9表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對胰腺癌細(xì)胞系的作用。圖10表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對胰腺癌細(xì)胞系的作用。圖11表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對子宮頸癌細(xì)胞系的作用。圖12表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或無BSO共處理時對體內(nèi)皮下乳腺癌模型的作用。圖13表示4-碘-3-硝基苯甲酰胺在0VCAR3 (人卵巢腺癌)異種移植裸小鼠模型中的作用。圖14表示在0VCAR3 (人卵巢腺癌)異種移植裸小鼠模型中評價4_碘_3_硝基苯甲酰胺過程中對體重的影響。圖15表示6-氨基-5-碘-2H-1-苯并吡喃_2_酮(BP)對乳腺(MDAMB 231)癌裸小鼠異種移植物的作用。圖16表示6-氨基-5-碘-2H-1-苯并吡喃_2_酮(BP)和4_碘_3_硝基苯甲酰胺(BA)對乳腺(MDA MB 231)癌裸小鼠異種移植物的作用。發(fā)明詳述定義“硝基苯甲酰胺化合物”是指通式(Ia)的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、
異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物、類似物或前藥
權(quán)利要求
1.式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療受試者中的癌癥的藥物中的用途，
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌是神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述骨癌是尤文家族腫瘤。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述骨癌是骨肉瘤。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物在手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、基因治療、 免疫治療或其組合基礎(chǔ)上施用。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述化合物在化學(xué)治療基礎(chǔ)上施用。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述治療還包括施用有效量的丁硫氨酸亞砜胺。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物為下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物能夠引起腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和/或壞死。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物經(jīng)靜脈給藥。
11.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物經(jīng)胃腸外給藥。
12.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物經(jīng)口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療癌癥的物質(zhì)組合物、試劑盒和方法。特別地，本發(fā)明提供了通過抑制聚-ADP-核糖聚合酶以治療患者癌癥的組合物和方法，還提供了該組合物的制劑以及給藥方式。
文檔編號A61K31/166GK102335163SQ20111020157
公開日2012年2月1日 申請日期2006年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日
發(fā)明者C·巴斯鮑姆, E·K·庫恩, H·萊姆雅巴爾-阿拉奧伊, J·門德萊耶夫, V·奧索夫斯卡雅 申請人:彼帕科學(xué)公司