專利名稱：一種注射用促肝細胞生長素制備方法
技術領域：
本發(fā)明提供一種注射用促肝細胞生長素制備方法，涉及對傳統(tǒng)的注射用促肝細胞生長素制備方法的改進，屬于醫(yī)學藥物制劑技術領域。
背景技術：
“促肝細胞生長素”其活性成份來源于健康的乳豬或未哺乳新生牛新鮮肝臟中提取的具有生物活性的多肽水溶液。通常為保證有效成分的生物活性，需要釆用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件，從瘋牛病、口蹄疫到豬流感，不得不引起我們的重視，本品又為注射劑，直接進入血液不經(jīng)過肝臟的首過作用，也就失去了人體自身的保護作用。因而污染的潛在可能未得到有效的去除/滅活，會給用藥人群帶來感染的風險性。傳統(tǒng)的制備工藝簡單，易行。該工藝盡管是許多生產(chǎn)廠家的法定工藝路線，但是在現(xiàn)如今已合法而不合理。問題主要在于由于本品是從乳豬或未哺乳新生牛新鮮肝臟提取的帶正電荷的小分子多肽 類活性物質(zhì)，處理不好會使病毒殘留，也極易出現(xiàn)一系列不良反應癥狀。檢索清華同方《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》、《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》和維普咨訊《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》(1985年至2011年)，以“促肝細胞生長素”、“肝復肽”、“致”、“引起”、“不良反應”、“副作用”、“過敏性休克”等為檢索詞，剔除重復病例報告、病例資料不全的報告、綜述性文獻等，共檢索到有效文獻47篇。雖然促肝細胞生長素相對不良反應發(fā)生率相對較低，但確有多例過敏性休克病例發(fā)生。如搶救不及時，?？晌＜吧鹬匾?。因本品原料來源于動物，特別是牛源性動物，在控制人畜共患病傳播方面應有其特殊和嚴格的要求，僅靠成品的質(zhì)量標準不能全面控制此類產(chǎn)品的質(zhì)量，必須要結合起始原料和工藝過程的控制才能較有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證質(zhì)量的一致性，避免不良反應的發(fā)生。雖然其說明書中有“對本品過敏者禁用”的記錄，但作為生產(chǎn)企業(yè)不能在說明書中把“對有過敏者禁用”作為保護性語言而忽視對產(chǎn)品的質(zhì)量的重視。本品為注射劑劑型，為高風險品種，更應該嚴格控制產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)有注射用促肝細胞生長素質(zhì)量標準中只對其有效成分進行了控制，沒有反映影響藥物按全性的內(nèi)在質(zhì)量的指標成分的控制，無法保證產(chǎn)品的安全性。本發(fā)明所要解決的技術問題在于有效去除病毒及增加致敏大分子物質(zhì)的檢測方法，在保證產(chǎn)品有效性的同時使用藥安全得以保障。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種注射用促肝細胞生長素制備方法，釆用三種病毒去除/滅活技術，聯(lián)合應用、互相補充，以提高產(chǎn)品安全性。本發(fā)明還提供一種注射用促肝細胞生長素質(zhì)量標準及其檢驗方法，通過確定質(zhì)量標準及其檢驗方法，可增強該藥的有效性、質(zhì)量可控性。本發(fā)明注射用促肝細胞生長素的制備方法，其特征在于將新鮮的豬肝進碎塊、勻漿，用磷酸調(diào)PH值為I. 8 2. O (低pH值孵化法)；用氫氧化鈉調(diào)PH值為4. O 4. 5，后蒸汽升溫至80 85°C恒溫攪拌30分鐘后停止攪拌(濕熱滅活法)；用I萬道爾頓中空纖維超濾器進行粗濾，5000道爾頓中空纖維超濾器進行精超濾(超濾法)。以下實驗表明本發(fā)明的積極效果
在注射用促肝細胞生長素提取生產(chǎn)工藝中，釆用可起到滅活/去除病毒的步驟磷酸調(diào)PH值為I. 8 2. O、勻漿液80°C 85°C加熱和經(jīng)5000道爾頓超濾工藝步驟。本發(fā)明釆用中強酸磷酸作為本制備工藝的，即可以避免有效成分被破壞，又可以和氫氧化鈉生成磷酸鈉試液，在滅活/去除病毒的同時起到PH緩沖劑作用，使溶液相對pH較其它pH調(diào)節(jié)更為穩(wěn)定。I、配制前后產(chǎn)品pH的變化情況
權利要求
1.一種注射用促肝細胞生長素的制備工藝，其特征在于 將新鮮的豬肝進碎塊、勻漿，用磷酸調(diào)PH值為I. 8 2. O ;用氫氧化鈉調(diào)PH值為4. O 4.5，后蒸汽升溫至80 85°C恒溫攪拌30分鐘后停止攪拌；用I萬道爾頓中空纖維超濾器進行粗濾，5000道爾頓中空纖維超濾器進行精超濾。
全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用促肝細胞生長素制備工藝，將新鮮的豬肝碎塊、勻漿后用磷酸調(diào)pH值為1.8～2.0；用氫氧化鈉調(diào)pH值為4.0～4.5,后蒸汽升溫至80～85℃恒溫攪拌30分鐘，用1萬道爾頓中空纖維超濾器進行粗濾，5000道爾頓中空纖維超濾器進行精超濾，即得。 本發(fā)明的積極效果在于生產(chǎn)工藝中包含了低pH值孵化法、濕熱滅活法與10000道爾頓分子量超濾法三種方法聯(lián)合應用，互相補充的有效工藝。即保證了產(chǎn)品有效成分的生物活性，又有效的去除/滅活病毒。
文檔編號A61P1/16GK102675451SQ20111019738
公開日2012年9月19日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權日2011年7月14日
發(fā)明者呂爽, 姜波, 李華, 王梅, 董偉, 袁春玲 申請人:長春富春制藥有限公司