專利名稱：含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可供口服的含有門冬氨酸鳥氨酸成分，含有不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，不含有抑菌劑或防腐劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
近年來病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝病已成為當(dāng)今社會威脅人類健康的主要疾病之一，在中國每12人中就有一位是肝病患者。醫(yī)學(xué)研究證實(shí)慢性肝病、肝硬化時(shí)胰島素的分泌、代謝均會出現(xiàn)異常，并隨著肝功能的惡化逐漸發(fā)展，主要經(jīng)歷以下幾個(gè)階段早期胰島素分泌合成尚無缺陷，此時(shí)主要因肝細(xì)胞數(shù)量減少、功能減退和門一腔靜脈分流，肝臟攝取和滅活胰島素作用受損，大部分患者胰島素水平是增加的，但因胰島素拮抗物質(zhì)水平亦增加，故可維持糖耐量大致正常；隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，胰島素抵抗出現(xiàn)并逐漸加重，胰島β細(xì)胞不能相應(yīng)增加足夠的胰島素分泌。故胰島素分泌相對缺乏，出現(xiàn)糖耐量減低；長期的胰島β細(xì)胞代償性分泌增加，導(dǎo)致其功能衰竭，胰島素分泌絕對不足，最終發(fā)展為肝源性糖尿病。肝病合并糖尿病既是一個(gè)病因在兩個(gè)系統(tǒng)的表現(xiàn)，又是鏈?zhǔn)綈盒匝h(huán)的兩個(gè)環(huán)節(jié)。肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，各種原因引起的肝臟功能損害均有可能導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，出現(xiàn)糖耐量異常甚至糖尿病。早在1906年，就有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與肝臟病變關(guān)系密切。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有80%的慢性肝病患者存在糖耐量異常，其中約35%最終發(fā)展為糖尿病，而正常人群糖尿病發(fā)病率僅為10%左右。我國肝源性糖尿病多繼發(fā)于慢性肝炎、肝硬化；而在歐美發(fā)達(dá)國家，非乙醇性脂肪肝、乙醇性肝硬化、慢性丙肝感染等為較常見原因。臨床上肝病患者中有相當(dāng)一部分人伴隨糖尿病或糖耐量異常，因此含糖的肝臟病變治療藥物對合并糖尿病的肝病患者是極為不利的。肝臟病變除引起糖代謝異常外，同時(shí)會引起血氨升高，血氨吸收來源于腸道產(chǎn)氨， 肝臟功能障礙時(shí)，一方面可使消化功能降低，導(dǎo)致腸道細(xì)菌功能活躍，腸道內(nèi)產(chǎn)生的氨基酸增多，使得血氨升高；另一方面肝臟病變時(shí)，供給鳥氨酸循環(huán)的ATP不足以及鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損等均引發(fā)由血氨合成尿素減少，氨清除不足，導(dǎo)致血氨升高。目前已經(jīng)公知，各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后綜合癥均會引起血氨升高，血氨升高會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，主要臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為失常和昏迷，因此肝病患者除應(yīng)針對性的對肝臟疾病治療外，需嚴(yán)格控制血氨水平。門冬氨酸鳥氨酸(化學(xué)名稱為( _2，5- 二氨基戊酸(s) -2-氨基丁二酸鹽)，20世紀(jì)70年代在德國用于臨床，1991年收載德國藥典，2000年在國內(nèi)進(jìn)口上市，2006年國內(nèi)廠家生產(chǎn)上市，用于治療肝臟病變引起的高血氨癥，門冬氨酸鳥氨酸在體內(nèi)可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，同時(shí)也是氨的儲存及運(yùn)輸形式。在生理和病理?xiàng)l件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會受到鳥氨酸、門冬氨酸和其它二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分離出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損傷的肝細(xì)胞。另外，由于門冬氨酸對肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量合成，利于損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，加快肝功能的恢復(fù)。因此，門冬氨酸鳥氨酸在臨床上適用于急、慢性肝病包括肝硬化、脂肪肝、各型病毒性和中毒性肝炎以及高血氨癥，特別是因肝臟疾病所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善及肝性腦病的救治。其療效確切，不良反應(yīng)較少，為治療肝臟病變引起的高血氨癥的臨床主要用藥。目前已經(jīng)公知的是，臨床所使用的含有門冬氨酸鳥氨酸成分的藥物制劑，有門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑、注射用粉針劑及注射液3種制劑劑型，口服顆粒劑(規(guī)格3g)相對于注射途徑給藥的制劑具有使用方便，無注射痛苦等優(yōu)勢，更適應(yīng)于意識清晰能夠自主服藥的患者在醫(yī)院外用藥。經(jīng)檢測，目前已上市的門冬氨酸鳥氨酸口服藥物制劑為含糖制劑，可使血糖值升高，至今國內(nèi)外尚未見到有關(guān)于門冬氨酸鳥氨酸無糖口服制劑的公開使用或公開報(bào)道。臨床多見伴隨糖尿病的肝病患者，含糖門冬氨酸鳥氨酸口服制劑對患者具有不良影響，限制了伴隨糖尿病的肝病患者對門冬氨酸鳥氨酸的使用。因此，需要解決存在的問題，選擇不增加血糖值藥學(xué)可接受載體或賦形劑與門冬氨酸鳥氨酸制成不增加血糖值的藥物組合物，使其在肝病患者中更廣泛應(yīng)用。目前所知，微生物的營養(yǎng)要素有六種，即是碳源、氮源、能源、生長因子、無機(jī)鹽和水。微生物的氮源譜有許多特點(diǎn)。微生物對氮源利用的順序是“N -C ·Η ·0”或“N-C ·Η ·0 ·Χ” 類優(yōu)于“N · H”類，更優(yōu)于“N · 0”類。微生物的碳源譜雖然很廣，但對微生物來說，其最適碳源是“C · H · 0”型，相對醛類、有機(jī)酸類和脂類而言，糖類是最廣泛也是最容易利用的碳源。這就是目前市場中多數(shù)氨基酸口服制劑多數(shù)均添加防腐劑或抑菌劑的原因。門冬氨酸鳥氨酸為門冬氨酸和鳥氨酸形成的復(fù)合鹽，自身為微生物滋生提供了良好“N · C · H · 0”來源，由此，門冬氨酸鳥氨酸含糖組合物與無糖組合物相比更容易滋養(yǎng)微生物。為保證人體用藥安全，藥物制劑需要嚴(yán)格控制制劑中微生物限度水平，并應(yīng)減少甚至避免使用防腐劑或抑菌劑。

發(fā)明內(nèi)容
理想的藥物制劑需要具備三效(高效、速效、長效)、三小(劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用、攜帶、貯藏方便)的特點(diǎn)。本發(fā)明一個(gè)目的是選擇不增加血糖值的藥學(xué)可接受的載體輔料，采用藥學(xué)技術(shù)手段將其制成口服制劑，擴(kuò)大適應(yīng)人群，使伴隨糖尿病的肝病患者適合使用本品，門冬氨酸鳥氨酸無糖藥物組合物，與目前的公知技術(shù)相比具有實(shí)質(zhì)性的不同。本發(fā)明的另一個(gè)目的是將門冬氨酸鳥氨酸制成不增加血糖值的藥物組合物后，可降低微生物滋養(yǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，無需添加抑菌劑或防腐劑，即可滿足制劑的長期穩(wěn)定儲存，避免抑菌劑或防腐劑對人體的不良影響，更有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定和質(zhì)量控制，這與目前的公知技術(shù)相比具有顯著性的進(jìn)步。本發(fā)明所述的藥物組合物中含有枸櫞酸組份更有利于門冬氨酸鳥氨酸成分的穩(wěn)定，使得組合物具備了良好的穩(wěn)定性，有利于保證藥品質(zhì)量。本發(fā)明從患者用藥的順應(yīng)性出發(fā)，選擇不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，采用藥學(xué)技術(shù)手段制備含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物。
本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，是指口服進(jìn)入人體后，不被人體代謝轉(zhuǎn)化成葡萄糖引起血糖升高或人體吸收后被轉(zhuǎn)換和利用不需要胰島素參與的物質(zhì)。本發(fā)明所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物采用適宜藥學(xué)技術(shù)手段可以制成顆粒劑、片劑、溶液劑、膠囊劑、散劑。根據(jù)物料性質(zhì)、用法用量、生產(chǎn)成本并依據(jù)患者的用藥順應(yīng)性，優(yōu)選顆粒劑。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體主要包括賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑。在實(shí)際操作中優(yōu)選水溶性載體輔料。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的賦形劑可以是甘露醇、微晶纖維素等纖維素衍生物；硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；海藻酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機(jī)類賦形劑其中一種或幾種的組合，優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸等其中一種或幾種的組合，優(yōu)選枸櫞酸。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的穩(wěn)定劑可以是枸櫞酸、蘋果酸、無水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C等其中一種或幾種的組合，優(yōu)選枸櫞酸。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的矯味劑可以是甜菊素、環(huán)拉酸鈉、甜草酸、阿司帕坦、氨基糖、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇其中一種或幾種的組合，優(yōu)選甜菊素。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的粘合劑可以為羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠以及上述兼具粘合作用的物質(zhì)中的一種或幾種的組合，并且制成水溶液后使用，優(yōu)選聚維酮K30。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的潤滑劑可以為硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；蜂蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；月桂基硫酸鈉等月桂基硫酸鹽；硅酸水合物等硅酸類、二氧化硅等其中一種或幾種的組合，優(yōu)選硬脂酸鎂。本發(fā)明所使用的門冬氨酸鳥氨酸可以通過門冬氨酸與鳥氨酸經(jīng)化學(xué)合成方法獲得，其含量以干燥品計(jì)不少于99. 0%。本發(fā)明所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物可采用高效液相色譜法檢測其中門冬氨酸鳥氨酸含量，檢測過程中無需使用2，4一二硝基氟苯等劇毒衍生化試劑，監(jiān)測分析方法更為簡便，操作方法如下
用氨基鍵合硅膠色譜柱(4. 6mmX250mm,5ym)為分離柱；以0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶液一乙腈(60:40)為流動相；檢測波長為200nm，流速為lml/min。理論板數(shù)按門冬氨酸計(jì)算應(yīng)不低于3000，鳥氨酸峰與門冬氨酸峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法精密量取本品適量，用50%乙腈溶液稀釋制成每Iml約含門冬氨酸鳥氨酸 Img的溶液，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液10 μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另精密稱取門冬氨酸鳥氨酸對照品，同法測定，以門冬氨酸和鳥氨酸峰面積總和按外標(biāo)法計(jì)算，即得。本發(fā)明所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物可通過處方篩選試驗(yàn)，以口味、 粒度、休止角、門冬氨酸鳥氨酸影響因素試驗(yàn)的穩(wěn)定性為評價(jià)指標(biāo)，確定組合物中各成分重量份數(shù)為，門冬氨酸鳥氨酸10%—99. 5%,甘露醇0 — 60%，枸櫞酸0. 1%—5%，甜菊素0. 1%—5%，聚維酮K30 0— 3%，硬脂酸鎂0-洲。本發(fā)明提供了可產(chǎn)業(yè)化的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，具有如下優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明所述的含門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，是將門冬氨酸鳥氨酸成分與不增加
血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，采用藥學(xué)技術(shù)手段制成可供口服給藥的藥物制劑，可用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，適合治療早期的意識失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特別適合上述病癥并伴隨糖尿病的患者，擴(kuò)大了適應(yīng)人群，減少了不良反應(yīng)。本發(fā)明所述的含門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，不含抑菌劑或防腐劑，更有利于保證人體用藥安全。本發(fā)明所述的含門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，依據(jù)實(shí)施例4方法制備顆粒劑， 按照《中華人民共和國藥典》二部附錄I N顆粒劑粒度項(xiàng)下方法檢查，本品粒度為4. 5%， 制劑成型性好；采用固定漏斗法測定休止角為21. 4°，本品流動性較好，無需加入潤滑劑， 生產(chǎn)成本低。本發(fā)明所述的含門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其所含有的枸櫞酸不僅起到PH 調(diào)節(jié)劑作用，還兼具穩(wěn)定劑以及矯味劑作用。利用高溫試驗(yàn)和光照試驗(yàn)比較含有枸櫞酸組份與不含枸櫞酸組份的組合物的穩(wěn)定性，分別進(jìn)行高溫60°C和4500LX士500光照10天處理后，測定組合物中的門冬氨酸鳥氨酸成分，含有枸櫞酸組份的組合物對光、熱較穩(wěn)定，不含枸櫞酸組份的組合物不穩(wěn)定。不含枸櫞酸組份時(shí)，高溫試驗(yàn)結(jié)果表明，門冬氨酸鳥氨酸含量下降5. 4%，光照試驗(yàn)結(jié)果表明，門冬氨酸鳥氨酸含量下降8. 3%，因此組合物中含有枸櫞酸組份更有利于成分穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于含有門冬氨酸鳥氨酸重量份數(shù)為 10%—99. 5%，含有不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，并且不含有抑菌劑或防腐劑，采用藥學(xué)技術(shù)手段可制成顆粒劑、片劑、口服溶液、膠囊劑、混懸劑、散劑，用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，或用于治療早期的意識失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，或用于治療新生兒黃疸癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所含有的不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料是指口服進(jìn)入人體后，不被人體代謝轉(zhuǎn)化成葡萄糖引起血糖升高或人體吸收后被轉(zhuǎn)換或利用不需要胰島素參與，選自藥學(xué)可接受的賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的賦形劑，選自甘露醇、微晶纖維素等纖維素衍生物、海藻酸鹽以及硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物、磷酸氫鈣等磷酸鹽、碳酸鈣等碳酸鹽、硫酸鈣等硫酸鹽其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的PH調(diào)節(jié)劑，選自枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選枸櫞酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的穩(wěn)定劑，選自枸櫞酸、蘋果酸、 無水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C等其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選枸櫞酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的矯味劑，選自甜菊素、環(huán)拉酸鈉、甜草酸、阿司帕坦、氨基糖、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選甜菊素。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的粘合劑，選自羥丙基纖維素、 羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠以及上述兼具粘合作用的物質(zhì)中的一種或幾種的組合，并且制成水溶液后使用，更優(yōu)的選聚維酮K30水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的潤滑劑，選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽、滑石粉、硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽、乙二醇、富馬酸、月桂基硫酸鈉等月桂基硫酸鹽、硅酸水合物等硅酸類、二氧化硅其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選硬脂酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各組分的重量份數(shù)為門冬氨酸鳥氨酸10%—99. 5%,甘露醇0—60%，枸櫞酸0. 1%—5%，甜菊素0. 1%—5%，聚維酮K3tl 0— 3%，硬脂酸鎂o-洲。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各組分的重量份數(shù)為門冬氨酸鳥氨酸6096，甘露醇30%，枸櫞酸6%，甜菊素2%，聚維酮K3tl 2%。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有門冬氨酸鳥氨酸成分的藥物組合物，它們含有門冬氨酸鳥氨酸成分，含有不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，不含有抑菌劑或防腐劑，采用藥學(xué)技術(shù)手段可制成顆粒劑、片劑、口服溶液、膠囊劑、混懸劑、散劑，用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，或用于治療早期的意識失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，或用于治療新生兒黃疸癥。
文檔編號A61K9/14GK102274166SQ20111019492
公開日2011年12月14日 申請日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者劉洋, 張俠, 曹曉峰, 楊勇, 汲雪煜, 沙莎, 薛允寧, 魏東, 黃玉新 申請人:遼寧科泰生物基因制藥股份有限公司