專利名稱：抗血小板聚集的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合，是一種抗血小板聚集藥物。
背景技術：
血小板(blood platelet)是哺乳動物血液中的有形成分之一。形狀不規(guī)則，比紅細胞和白細胞小得多，無細胞核，成年人血液中血小板數量為100 300 X 1000000000個/ L，它有質膜，沒有細胞核結構，一般呈圓形，體積小于紅細胞和白細胞。血小板在長期內被看作是血液中的無功能的細胞碎片。血小板具有特定的形態(tài)結構和生化組成，在正常血液中有較恒定的數量(如人的血小板數為每立方毫米10 30萬)，在止血、傷口愈合、炎癥反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用。血小板聚集率異常，導致血栓，危及生命。目前常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷與普拉格雷、血小板糖蛋白IIb/ IIIa受體拮抗藥、雙嘧達莫、PAF受體拮抗劑、凝血酶和凝血因子fe(FXa)抑制劑等。阿司匹林在心腦血管疾病中廣泛應用，尤其低劑量在預防動脈血栓中，常用于心腦血管動脈血栓疾病的一、二級預防，小劑量阿司匹林理想的作用于無核的血小板， 從而形成對TXA2依賴的血小板聚集產生不可逆抑制。是通過對分布于血小板中的環(huán)氧酶-I(COX-I) 5 位絲氨酸殘基的乙?；豢赡嬉种蒲ㄋ谹2 (TXA2)的合成。高劑量的阿司匹林則具有很強的副作用，能直接抑制血管壁中的合成酶，減少前列環(huán)素的合成，不利于對TXAJt用的對抗和平衡，而且出現(xiàn)明顯的胃腸不良反應，容易發(fā)生胃潰瘍。但最佳劑量一直在研究。據最新研究表明，劑量在30mg/d就可以發(fā)揮良好的抗血小板聚集，而當大于 81mg/d則增加不良反應，如胃腸道出血。在我國，阿司匹林用于腦卒中二級預防推薦劑量為50 100mg/d，而用于預防急性心肌梗死或經皮冠狀動脈手術(PCI)治療手術后，則口服 300mg/cL阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)對于阿司匹林抵抗的確切定義尚無定論，但通過多方面報道可以發(fā)現(xiàn)目前有以下兩種①臨床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance)，盡管給病人規(guī)律的推薦劑量的阿司匹林，仍有冠心病、腦卒中或外周血管疾病的發(fā)生。②生化性阿司匹林抵抗(biochemical aspirin resistance)，盡管給病人規(guī)律的推薦劑量的阿司匹林，但通過血小板功能檢測仍有持續(xù)血小板活化的現(xiàn)象。這些檢測血小板功能的方法包括出血時間、尿血栓素I(TXB2)檢測、血小板膜P-選擇素的表達、血漿可溶性P-選擇素、光學血小板聚集試驗及PFA-100等。阿司匹林抵抗率分布在一個5. 0 % 56. 8%的較廣范圍。氯吡格雷和普拉格雷都是P2Y12受體抑制劑，具有很強的選擇性。兩者都是前藥， 需要細胞色素P450酶代謝之后，才能和P2Y12受體結合，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。氯吡格雷是噻氯匹定(一種抗血小板聚集藥，現(xiàn)已基本淘汰)的衍生物，雖然氯吡格雷在心腦血管疾病中得到廣泛應用，但其至少具有3個方面的缺陷一是滯后的作用表現(xiàn)；二是病人個體差異大；三是不可逆地強阻斷。除此之外，經兩個階段的細胞色素P450酶代謝時，與其他藥物會形成相互作用。普拉格雷是在2009年1月份，通過歐盟委員會的認證，被用于急性冠狀動脈綜合征(ACQ和PCI延遲病人的抗栓藥。和氯吡格雷一樣，普拉格雷也通過抑制ADP和血小板P2Y12受體結合，不可逆地阻斷血小板聚集，而其作用強度比氯吡格雷更強，更持久、快速。13608例ACS和PCI患者隨機、雙盲分組治療，證實普拉格雷容易出血(2. 4% vsl. 8% )，但相對有效。臨床用量一般在60mg的負荷劑量和10mg/d 口服劑量?？偟膩碚f，普拉格雷在治療ACS患者時，顯著地降低中風發(fā)病率，但增加出血風險，甚至是致命的。血小板GP Ilb/IIIa受體和纖維蛋白原或vWF是血小板聚集的必經途徑，所以血小板GP Ilb/IIIa受體拮抗藥可以有效地抑制血小板聚集?，F(xiàn)在通過美國FDA的3種靜脈注射血小板GP受體拮抗藥是阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班，因其化學結構不同，作用機制有差別，適應證也不同。GP Ilb/IIIa受體拮抗劑的不良反應有出血和血小板減少癥，沒有證據表明重復使用阿昔單抗、埃替非巴肽及替羅非班的潛在風險，而這在理論上可以引起變態(tài)反應、對阿昔單抗的中和及血小板減少癥。雙嘧達莫(dipyridamole，DPM)又名潘生丁(Persantin)，雙嘧達莫主要通過抑制磷酸二酯酶使血小板內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量增加從而抑制血小板的活化。該類藥物的缺點是化學穩(wěn)定性差，半衰期短，必須加倍劑量或者使用緩釋劑才能在Mh內起到抑制血小板功能的作用。副作用為頭痛、頭暈、惡心和輕度胃腸不適，減量后可緩解。急性心肌梗死不宜使用。PAF為目前報道中作用最強的低分子量血小板激活劑之一，在人和兔的血小板上已發(fā)現(xiàn)親和力很強的結合位點，受體激活可導致動脈栓塞、急性炎癥。其受體拮抗劑有貝帕泛、阿帕泛、E-5880、CV-3928、CV-6209、WEB-2086、WEB-2170、RP-59227 等，但來源困難、價
格昂貴，在一定程度上限制了研究。水蛭素及其類似物等抗凝血酶制劑大多為多肽，為直接的凝血酶抑制劑，臨床主要用于預防PTCA術后冠狀動脈再阻塞。其最主要的副作用是出血，尤其是同肝素或其他抗血小板藥物共同使用時，出血次數更多。山茱萸是為山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb. et Zucc.的成熟果肉，根據《神農本草經》記載，主要用于治療肝腎陰虛，頭暈目眩、腰酸耳鳴，隨著對山茱萸的進一步研究，對山茱萸若干有效成分已經可以有效的提取和分離，目前，在山茱萸若干有效成分中篩選出抗血小板的有效成分，利用這些有效成分配伍組合成抗血小板藥物，尚未見報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，針對目前各種抗血小板藥物存在的弊端或不足，提供一種以多種中成藥有效成分組合的抗血小板藥物。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種抗血小板藥物的組合物，包括藥物的有效組分和輔料，其中，藥物的有效藥組分為蘋果酸、丁二酸和檸檬酸組成，所述的有效組分的重量比例為蘋果酸2-4份、丁二酸1-3份和檸檬酸1-3份。其中最佳比例為蘋果酸3份、丁二酸 2份及檸檬酸2份。在本發(fā)明中，所述的抗血小板聚集的物，其特征在于，用于治療血小板聚集引起的心腦血管血栓性疾病。在本發(fā)明中，所述的輔料為用常用藥用輔料，藥物的劑型為片劑，或丸劑，或懸浮劑，或膠囊。本發(fā)明的優(yōu)點在于本藥物是由山茱萸中的有機酸類化合物天然組成比例，且為機體內三羧酸循環(huán)中所需的化合物，同時可作為食品添加劑來應用；其安全性較其它單體藥物要高，可在相當劑量下應用而不易產生不良反應。同時，作為多成分組合類藥物其作用明顯優(yōu)于其中任何一個單體藥物，獲得更好的治療效果。
具體實施例方式實施例1蘋果酸、丁二酸和檸檬酸的單體成分對家兔血小板聚集率的影響動物大耳白家兔，雄性，體重2. 0-2. 5kg,由南京江寧縣湯山青龍山動物繁殖場提供，實驗動物生產許可證SCXK(蘇)2007-0008,實驗動物使用許可證SYXK(蘇)2005-0009 (下同)。藥物蘋果酸ACR0SORGANICS 公司，批號A0269273檸檬酸南京化學試劑有限公司，批號081M5071丁二酸上海凌峰化學試劑有限公司，批號090812試劑ADP 規(guī)格0. 5g·瓶―1，上海伯奧生物科技有限公司，批號990527檬酸鈉AR，上海久億化學試劑有限公司，批號20060801鹽酸普魯卡因注射液2ml :40mg，廣州白云山明興制藥有限公司，批號060601氯化鈉注射液南京小營制藥有限公司，批號2005090101儀器LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析儀，北京世帝科學儀器公司；LDZ5-2離心機，北京醫(yī)用離心機廠；Sartorius BSllOS電子天平，北京賽多利斯天平有限公司。實驗方法家兔體外血小板聚集的檢測方法取大耳白家兔，利多卡因局部麻醉，頸動脈插管放血，3. 8%的枸櫞酸鈉1 9抗凝，以800r .HiirT1離心lOmin，分取上層富血小板血漿(PRP)，剩余部分以3000r · miiT1離心lOmin，分取貧血小板血漿(PPP)。聚集誘導劑用 ADP (終濃度5. 4 μ g Γ1)。每管250 μ 1 PRP中加入不同濃度的藥物10 μ 1，對照組PRP中加入等量的生理鹽水，37°C溫育5min，然后加入誘導劑10 μ 1，用PPP (加入與待測樣本相同的藥物10μ 1)調零，空白組加入等量的生理鹽水，用LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析儀測定血小板60s、300s及最大(max)聚集率，并按下述公式計算藥物對血小板聚集的抑制率，并計算相關方程及半數抑制濃度(IC50)。
權利要求
1.一種抗血小板聚集的藥物，包括藥物的有效組分和輔料，其特征在于，藥物中的有效組分為蘋果酸、丁二酸和檸檬酸組成，所述的有效組分的重量比例為蘋果酸2 4份、丁二酸1 3份和檸檬酸1 3份。
2.根據權利要求1所述的抗血小板聚集的藥物，其特征在于，藥物中的有效藥組分的重量比例為蘋果酸3份，丁二酸2份，檸檬酸2份。
3.根據權利要求1所述的抗血小板聚集的藥物，其特征在于，用于治療血小板聚集引起心腦血管血栓性疾病。
4.根據權利要求1或2所述組合物的抗血小板聚集的藥物，其特征在于，所述的輔料為用常用藥用輔料，藥物的劑型為片劑，或丸劑，或懸浮劑，或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗血小板聚集的藥物，包括藥物的有效組分和輔料，其特征在于，藥物中的有效組分為蘋果酸、丁二酸和檸檬酸組成，所述的有效組分的重量比例為蘋果酸2～4份、丁二酸1～3份和檸檬酸1～3份。
文檔編號A61P9/00GK102266315SQ20111015429
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權日2011年6月10日
發(fā)明者卞慧敏, 張啟春, 彭國平, 趙越 申請人:南京中醫(yī)藥大學