專利名稱：一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑及其制備方法、應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干粉吸入劑，具體的說是蟾蜍噻嚀制成的干粉吸入劑、所述干粉吸入劑的制備方法和在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蟾皮為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的干燥皮，具有清熱解毒、利水消脹之功效，蟾皮水溶性部位主要含有蟾蜍噻嚀、N-苯基-乙萘胺、氨基酸類化合物，其中蟾蜍噻嚀是其主要成分之一。蟾蜍噻嚀為無色針狀結(jié)晶，其分子式為 C12H14N2O4S,為蟾皮中水溶性的吲哚堿類物質(zhì)，而且體外抗腫瘤試驗(yàn)表明蟾蜍噻嚀腫瘤抑制率為87. 06%。以蟾皮中水溶性成分為主開發(fā)的藥品已有多個(gè)上市，目前華蟾素注射劑、口服液、片劑已應(yīng)用于臨床，對(duì)肝癌、肺癌、胃癌等具有較好的效果。華蟾素注射液，是從中華大蟾蜍皮經(jīng)加工制成的水溶性制劑，治療原發(fā)性肝癌和中晚期肺癌分別獲得44%和56% 的綜合有效率，瘤體縮小率分別為10%和16%，且對(duì)化療和放療具有協(xié)同作用。華蟾素注射液臨床雖然不良反應(yīng)較少，但仍存在靜脈滴注會(huì)出現(xiàn)局部靜脈反應(yīng)，引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激致靜脈非特異性炎癥；皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蕁麻疹和皮膚水皰樣損害；其次，少部分患者出現(xiàn)早搏、竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，產(chǎn)生的原因可能是華蟾素中少量的蟾毒配基所產(chǎn)生的心臟毒性引起的；此外，針劑需要在醫(yī)院內(nèi)使用，病人順應(yīng)性差。而華蟾素口服制劑需經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，起效慢，制劑生物利用度較低。蟾蜍噻嚀是華蟾素注射劑和口服制劑的有效成分之一，但在已有注射劑和口服制劑中的含量較低，且上述制劑不能直接作用于病灶部位，不能將蟾蜍噻嚀對(duì)腫瘤的抑制作用發(fā)揮到最大。肺部是機(jī)體的開放性器官，具有極大的表面積，肺泡壁由單層細(xì)胞組成，使得藥物分子極易進(jìn)入血液，因此肺吸入給藥具有起效快、不良反應(yīng)小等諸多優(yōu)點(diǎn)。肺吸入給藥中干粉吸入劑(drypowder inhalers, DPIs)不使用拋射劑和溶劑，靠患者自主呼吸產(chǎn)生的氣流使藥物粉末霧化，進(jìn)而使藥物粉末傳遞到肺部，具有應(yīng)用方便、吸收迅速、無肝臟首過、速釋和靶向定位的特點(diǎn)，是一種新型的給藥系統(tǒng)。肺癌的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)正在迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。當(dāng)前的抗腫瘤藥物大多數(shù)都是注射給藥，這種全身給藥方式使得藥物的靶向性降低，導(dǎo)致藥物的療效降低，不良反應(yīng)增多。采用定位給藥將抗腫瘤藥物運(yùn)送到人體的腫瘤病患部位，使藥物在病患部位的濃度提高，可降低藥物的給藥劑量、減少藥物的毒副作用、提高藥物的治療效果，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。采用經(jīng)肺給藥方式的吸入劑可將藥物直接傳遞肺癌的病灶，有利于提高藥物對(duì)肺癌的療效并降低其對(duì)正常組織的毒副作用。經(jīng)國內(nèi)外專利與非專利文獻(xiàn)檢索，未見有關(guān)本項(xiàng)目同類產(chǎn)品的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供蟾蜍噻嚀的肺部干粉吸入制劑及其制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明所述干粉吸入劑在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。針對(duì)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾蜍噻嚀與醫(yī)學(xué)上可接受的輔料組成，蟾蜍噻嚀與所述的輔料的質(zhì)量比為1 0.01-1 100。所述的蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾蜍噻嚀加入輔料制成的吸入用粉末，粉末的粒徑以D5tl計(jì)在0. 1-1000微米之間。所述的輔料選用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物質(zhì)、環(huán)糊精、可生物降解的高分子物質(zhì)、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬酯富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種混合物。所述的糖，可選用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一種或幾種混合物；所述的醇，可選用甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種混合物；所述的氨基酸，可選用甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、賴氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一種或幾種；所述的磷脂，可選用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一種或幾種；所述的表面活性物質(zhì)， 可選用肺源性表面活性物質(zhì)如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇中的一種或幾種混合物；所述的高分子物質(zhì)，可選用符合安全要求的高分子，優(yōu)選可生物降解的高分子物質(zhì)例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種混合物。優(yōu)選的方式為所述輔料為不同粒徑乳糖的混合物，更優(yōu)選的方式為所述輔料為吸入用乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物，其中乳糖顆粒平均粒徑在30-250微米，微粉化乳糖平均粒徑在1-10微米，乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為1000 1-1 1，最優(yōu)選的方式為乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為100 1-5 1。所述的蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其制備步驟如下將蟾蜍噻嚀通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將蟾蜍噻嚀與輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將蟾蜍噻嚀和處方中部分輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與處方中剩余輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。優(yōu)選的蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其制備步驟如下將蟾蜍噻嚀通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，與不同粒徑的乳糖或乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。所述的蟾蜍噻嚀干粉吸入劑在制備肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。有益效果1、肺部是機(jī)體的開放性器官，具有極大的表面積，肺泡壁由單層細(xì)胞組成，使得藥物分子極易進(jìn)入血液，因此肺吸入給藥具有起效快、不良反應(yīng)小等諸多優(yōu)點(diǎn)。肺吸入給藥中干粉吸入劑(drypowder inhalers, DPIs)不使用拋射劑和溶劑，靠患者自主呼吸產(chǎn)生的氣流使藥物粉末霧化，進(jìn)而使藥物粉末傳遞到肺部，具有應(yīng)用方便、吸收迅速、無肝臟首過、速釋和靶向定位的特點(diǎn)，是一種新型的給藥系統(tǒng)。目前有關(guān)干粉吸入劑多用于治療呼吸道和肺部的感染，但用于肺部腫瘤治療的干粉吸入劑未見報(bào)道。同時(shí)，經(jīng)國內(nèi)外專利與非專利文獻(xiàn)檢索，未見有關(guān)本項(xiàng)目同類產(chǎn)品的報(bào)道。目前蟾皮提取物注射劑、口服液、片劑已應(yīng)用于臨床，對(duì)肝癌、肺癌、胃癌等具有較好的效果。尤其是華蟾素注射液，是從中華大蟾蜍皮經(jīng)加工制成的水溶性制劑，治療原發(fā)性肝癌和中晚期肺癌分別獲得44%和56%的綜合有效率， 瘤體縮小率分別為10%和16%，且對(duì)化療和放療具有協(xié)同作用。華蟾素注射液臨床雖然不良反應(yīng)較少，但仍存在靜脈滴注會(huì)出現(xiàn)局部靜脈反應(yīng)，引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激致靜脈非特異性炎癥；皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蕁麻疹和皮膚水皰樣損害；其次，少部分患者出現(xiàn)早搏、竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，產(chǎn)生的可能原因是華蟾素中少量的蟾毒配基所產(chǎn)生的心臟毒性引起的。此外，針劑需要在醫(yī)院內(nèi)使用，病人順應(yīng)性差。而口服制劑需經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，起效慢，制劑生物利用度較低。 蟾蜍噻嚀是華蟾素注射劑和口服制劑的有效成分之一，但在注射劑和口服制劑中的含量較低，且上述制劑不能直接作用于病灶部位，不能將蟾蜍噻嚀對(duì)腫瘤的抑制作用發(fā)揮到最大。 而蟾蜍噻嚀的干粉吸入制劑可以針對(duì)肺部腫瘤，直接作用于患部，且不存在肝臟的首過效應(yīng)，沒有上述的不良反應(yīng)，因此其新藥開發(fā)具有極大前景。2、蟾蜍噻嚀需與輔料混合成為干粉吸入劑，實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn)，由于蟾蜍噻嚀是水溶性成分，易吸濕，蟾蜍噻嚀粉碎到一定粒度時(shí)因粉末之間靜電作用、內(nèi)聚力等影響藥物而易于團(tuán)聚，且由于表面積增大，吸濕性增強(qiáng)，因此需要與輔料進(jìn)行配比，克服吸濕結(jié)塊的問題，申請(qǐng)人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)獲知，將蟾蜍噻嚀與輔料配比控制在特定范圍內(nèi)，特別是輔料選用乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物可以做成吸入性能優(yōu)良的干粉吸入劑。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)例的任何限制。實(shí)施例1吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀采用氣流粉碎至D9tl = 5微米，與粒徑在45-100微米的乳糖按質(zhì)量比1 8進(jìn)行混合，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例2吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀采用氣流粉碎至D9tl = 5微米，與粒徑在45-110微米的乳糖、粒徑在30-55微米的亮氨酸按10 80 1的比例進(jìn)行混合，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例3吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀采用氣流粉碎至D9tl = 7微米，與粒徑50-165微米的亮氨酸按1 8的比例進(jìn)行混合，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例4吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀粉末、乳糖、甘露醇、甘氨酸、二月桂酰磷脂酰膽堿、卵磷脂、硬脂酸鎂按1 5 5 3 0.5 0.5 0.1的比例進(jìn)行混合，氣流粉碎至粉末D5tl =8微米，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例5
吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀、乳糖、膽固醇按1 10 1的比例進(jìn)行混合，氣流粉碎至粉末D5tl = 7微米，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例6吸入劑的制備分別在蟾蜍噻嚀中加入質(zhì)量4倍、2倍、3倍的乳糖、聚乙二醇 6000、白蛋白，噴霧干燥，粉末D5tl = 8微米，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)， 獲得吸入劑。實(shí)施例7吸入劑的制備將平均粒徑在5-10微米的蟾蜍噻嚀藥物粉末、粒徑在5-100微米的甘露醇、微粉化硅膠按10 85 5的比例進(jìn)行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例8吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀藥物粉末、甘露醇、亮氨酸按10 90 3的比例進(jìn)行混合，混合后加水適量，噴霧干燥得到D5tl為4. 5微米的粉末，與平均粒徑為125-150微米的乳糖顆?；靹?，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例9吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀粉末、甘露醇、甘氨酸按10 100 3的比例進(jìn)行混合，混合后加水適量，噴霧干燥得到D5tl為6. 8微米的粉末，與平均粒徑為75-125微米的乳糖顆?；靹颍b入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例101、吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀粉末(D9tl = 6. 7微米)、德國美劑樂h!haLaC 70乳糖、 微粉化乳糖(D9tl = 5.1微米)按6 90 5的比例進(jìn)行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。2、吸入劑肺部沉積率考察按照中華人民共和國2010年版藥典規(guī)定方法考察，蟾蜍噻嚀的肺部沉積率達(dá)到 31. 4%，室溫條件下放置18個(gè)月后，蟾蜍噻嚀的肺部沉積率沒有顯著變化。實(shí)施例111、吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀粉末(D9tl = 6. 2微米)、德國美劑樂丨nhaLaC 70乳糖、 微粉化乳糖(D9tl = 5. 8微米)按3 72 1的比例進(jìn)行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。2、吸入劑肺部沉積率考察按照中華人民共和國2010年版藥典規(guī)定方法考察，蟾蜍噻嚀的肺部沉積率達(dá)到
28.5%，室溫條件下放置18個(gè)月后，蟾蜍噻嚀的肺部沉積率沒有顯著變化。實(shí)施例121、吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀粉末(D9tl = 6. 5微米)、德國美劑樂丨nhaLaC 70乳糖、 微粉化乳糖(D9tl = 5. 4微米)按1 65 13的比例進(jìn)行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。2、吸入劑肺部沉積率考察按照中華人民共和國2010年版藥典規(guī)定方法考察，蟾蜍噻嚀的肺部沉積率達(dá)到
29.4%，室溫條件下放置18個(gè)月后，蟾蜍噻嚀的肺部沉積率沒有顯著變化。
實(shí)施例13吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀粉末(D5tl = 5. 5微米)、亮氨酸(D5tl = 215微米)按 1 8的比例進(jìn)行混合，混合后顆粒的D5tl為225微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)， 獲得吸入劑。實(shí)施例14吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀與亮氨酸按1 1的比例進(jìn)行混合，氣流粉碎，粉末D9tl 在5微米以下，將該粉末再與8倍量的甘露醇混合，混合后顆粒的D5tl為279微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例15吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀與泊洛沙姆按8 1的比例進(jìn)行混合，氣流粉碎，粉末 D90在8微米以下，將該粉末再與10倍量的乳糖顆粒、1倍量的硬脂酸鎂混合，混合后顆粒的 D50為301微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例16吸入劑的制備將蟾蜍噻嚀氣流粉碎，粉末D9tl = 6微米，將該粉末再與15倍量的乳糖顆?；旌?，混合后顆粒的D5tl為75微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實(shí)施例17按照實(shí)施例1-16獲得吸入劑，進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。藥效實(shí)驗(yàn)苯并芘經(jīng)皮穿刺肺內(nèi)注射的方法建立大鼠肺腫瘤動(dòng)物模型，取建模大鼠190只， 隨機(jī)分為19組，每組10只。每天1次，用藥7天。給藥方式第1-16組為實(shí)施例1-16獲得的吸入劑吸入給藥，給藥劑量為Img蟾蜍噻嚀/kg ；第17組腹腔注射蟾蜍噻嚀，給藥劑量為Img蟾蜍噻嚀/kg ；第18組灌胃給予蟾蜍噻嚀，給藥劑量為Img蟾蜍噻嚀/kg ；第19組為生理鹽水對(duì)照組，腹腔注射10mL/kg。停藥次日處死大鼠，解剖大鼠肺臟，觀察肺臟病變情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果吸入劑給藥各組的大鼠的肺部出現(xiàn)腫塊或結(jié)節(jié)病變的發(fā)生率最低為 15%,最高為35%；蟾蜍噻嚀注射組為55%，蟾蜍噻嚀灌胃組為65%，生理鹽水組為100%， 吸入劑給藥各組與蟾蜍噻嚀注射組、蟾蜍噻嚀灌胃組、生理鹽水組在肺部病變發(fā)生率上有顯著性差異(P < 0. 05)。實(shí)施例18按照實(shí)施例1-16獲得吸入劑，進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。1、家兔VX2原位肺癌模型的建立1)荷瘤種兔的制作常規(guī)復(fù)蘇VX2腫瘤冰凍細(xì)胞懸液，制成106/mL的活細(xì)胞懸液，取ImL接種于1只兔右后腿外側(cè)肌肉內(nèi)，3周后于接種部位可捫及一直徑約30cm的腫塊，即制成荷瘤種兔。2)組織塊懸液的制備無菌條件下切取荷瘤種兔腿外側(cè)肌肉內(nèi)的腫瘤，取呈魚肉樣生長旺盛的腫瘤組織，剪成泥狀。RPMI 1640培養(yǎng)液沖洗下過30目篩，去除單個(gè)細(xì)胞和過小的組織塊，篩上部分在RPMI 1640培養(yǎng)液沖洗下過20目篩，去除過大的組織塊。取篩下部分，離心沉淀后，取沉淀物2mL，加RPMI 1640培養(yǎng)液配制成組織塊懸液20mL。
3)肺內(nèi)接種所有家兔右胸壁脫毛，肌內(nèi)注射速眠新合劑0. 8mL/kg麻醉后固定，常規(guī)消毒，取無菌三通接頭，分別接12號(hào)注射針頭、吸有兔自身血凝塊的ImL注射器及吸有VX2腫瘤組織塊懸液或細(xì)胞懸液ImL的注射器。在X線透視下，將12號(hào)針頭刺入兔右肺下葉內(nèi)，回吸無血后，注入0. 4mL組織塊懸液或細(xì)胞懸液，然后注入0. 2mL兔自身血凝塊， 拔出針頭，接種完畢。4)移植瘤生長情況的觀測全部家兔自接種后第3天起，每日對(duì)胸部進(jìn)行層寬、層厚均為5mm的CT掃描，觀察腫瘤生長、胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移情況。5)家兔VX2原位肺癌模型建立結(jié)果家兔全部有肺內(nèi)腫瘤生長，接種成功率 100%。2、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)取成功建模家兔190只，隨機(jī)分為19組，每組10只。每天1次，用藥12天。給藥方式第1-16組為實(shí)施例1-16獲得的吸入劑吸入給藥，給藥劑量為Img蟾蜍噻嚀/kg ；第 17組腹腔注射蟾蜍噻嚀，給藥劑量為Img蟾蜍噻嚀/kg ；第18組灌胃給予蟾蜍噻嚀，給藥劑量為Img蟾蜍噻嚀/kg ；第19組為生理鹽水對(duì)照組，腹腔注射10mL/kg。停藥次日處死家兔，解剖家兔肺臟，剝離腫瘤組織，稱重，計(jì)算抑瘤率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果吸入劑給藥各組的抑瘤率最小為55. 9%，最高為65. 9% ；蟾蜍噻嚀注射組的抑瘤率為48. 7%，蟾蜍噻嚀灌胃組的抑瘤率為28. 6%，生理鹽水組對(duì)腫瘤無明顯抑制，吸入劑給藥各組與蟾蜍噻嚀注射組、蟾蜍噻嚀灌胃組、生理鹽水組的抑瘤率有顯著性差異(P < 0. 05)。
權(quán)利要求
1.一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾蜍噻嚀與醫(yī)學(xué)上可接受的輔料組成，蟾蜍噻嚀與所述的輔料的質(zhì)量比為1 0.01-1 100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾蜍噻嚀加入輔料制成的吸入用粉末，粉末的粒徑以D5tl計(jì)在0. 1-1000微米之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于所述的輔料選用糖、 醇、氨基酸、磷脂、表面活性物質(zhì)、環(huán)糊精、可生物降解的高分子物質(zhì)、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬酯富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于所述的糖，選用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一種或幾種混合物；所述的醇，選用甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種混合物；所述的氨基酸，選用甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、賴氨酸、脯氨酸、 精氨酸、蛋氨酸中的一種或幾種；所述的磷脂，可選用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一種或幾種；所述的表面活性物質(zhì)，選用肺源性表面活性物質(zhì)如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇中的一種或幾種混合物；可生物降解的高分子物質(zhì)為白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于所述輔料為不同粒徑乳糖或乳糖與微粉化乳糖的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于所述輔料為吸入用乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物，其中乳糖顆粒平均粒徑在30-250微米，微粉化乳糖平均粒徑在1-10微米，乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為1000 1-1 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的輔料，其特征在于乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為 100 1-5 1。
8.一種制備權(quán)利要求1所述的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下將蟾蜍噻嚀通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將蟾蜍噻嚀與輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將蟾蜍噻嚀和處方中部分輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與處方中剩余輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
9.一種制備權(quán)利要求1所述的蟾蜍噻嚀干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下將蟾蜍噻嚀通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，與不同粒徑的乳糖或乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
10.權(quán)利要求1的一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及干粉吸入劑，具體的說是蟾蜍噻嚀制成的干粉吸入劑、所述干粉吸入劑的制備方法和在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用；一種蟾蜍噻嚀干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾蜍噻嚀與醫(yī)學(xué)上可接受的輔料組成，蟾蜍噻嚀與所述的輔料的質(zhì)量比為1∶0.01-1∶100。使用蟾蜍噻嚀的干粉吸入劑主要是針對(duì)肺部腫瘤，直接作用于患部，同時(shí)不存在肝臟的首過效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)，對(duì)新藥開發(fā)具有極大前景。
文檔編號(hào)A61K9/72GK102247336SQ20111014778
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月2日
發(fā)明者吳青青, 周蕾, 張振海, 賈曉斌, 陳彥 申請(qǐng)人:陳彥