專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)合粒子、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合粒子，特別是涉及一種用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合粒子、一種該復(fù)合粒子的制備方法，以及一種用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料。
背景技術(shù)：
骨缺損填補(bǔ)材是應(yīng)用來(lái)治療有缺損的骨骼，一般來(lái)說(shuō)，骨骼缺損的狀況分為兩大類(lèi)，一種是發(fā)生在不用承受過(guò)度壓力的部位，如手腕、頭顱等，應(yīng)用于修補(bǔ)此類(lèi)型骨缺損的填補(bǔ)材的主要訴求不是機(jī)械強(qiáng)度，而是植入后會(huì)不會(huì)被體液所破壞，現(xiàn)有常見(jiàn)修補(bǔ)此類(lèi)型骨缺損的方法是將磷酸鈣鹽類(lèi)粉末直接按壓入骨缺損部位中，或是用人工骨塊(bonegraft)來(lái)修補(bǔ)缺損處。而另一種骨缺損是發(fā)生在扮演有支撐角色的部位，如腳或脊髓等部位，應(yīng)用于修補(bǔ)此類(lèi)型的骨缺損的填補(bǔ)材就必須要有良好的機(jī)械強(qiáng)度且不易被體液破壞，因?yàn)榇祟?lèi)骨缺損填補(bǔ)材要具有輔助受損骨骼支撐患部的功能，讓有缺陷的骨骼仍然可以發(fā)揮支撐患部的作用，以避免因骨骼的缺損而造成患部的二度傷害或其它部位的傷害。US 6，783，712號(hào)專(zhuān)利即揭示一種經(jīng)纖維強(qiáng)化且多孔的移植材料，該移植材料包含一呈膠體狀的聚合物主體，及多數(shù)條在該聚合物主體中平行排列的纖維。雖然該等纖維具有增加材料機(jī)械強(qiáng)度的效用，但是該案直接將纖維添加到聚合物溶液中，或多或少都會(huì)破壞聚合物主體自身緊密的結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致其強(qiáng)化的功效不彰。另，US 7，393，405號(hào)專(zhuān)利案則是揭示一種用于手術(shù)的液壓的骨水泥(hydraulic cement)，其是由磷酸鈣、脫水硫酸鈣及水所構(gòu)成的，雖然其中的硫酸鈣有幫助固化及增加強(qiáng)度的作用，但是硫酸鈣約六個(gè)月左右即會(huì)被人體所吸收而無(wú)法繼續(xù)支撐骨材。此外，骨骼在修復(fù)與愈合的過(guò)程中，除了要借由骨缺損填補(bǔ)材支撐外，也需要有體內(nèi)的骨細(xì)胞能貼附增生并分泌細(xì)胞間質(zhì)的處始能達(dá)到完整的修復(fù)，現(xiàn)在常見(jiàn)的骨缺損填補(bǔ)材多半是以聚甲基丙烯酸甲酯類(lèi)樹(shù)脂為主體，但是此類(lèi)樹(shù)脂并非生物可分解材料，所以細(xì)胞無(wú)法有效地貼附生長(zhǎng)，導(dǎo)致常有患者在使用此類(lèi)骨缺損填補(bǔ)材后，會(huì)發(fā)生填補(bǔ)材與組織細(xì)胞因無(wú)法密合而發(fā)生松脫現(xiàn)象，所以目前此領(lǐng)域的研究重點(diǎn)就是如何讓骨缺損填補(bǔ)材除了有支撐效果外，也可提供骨細(xì)胞一個(gè)良好的生長(zhǎng)環(huán)境。US 5，053，212號(hào)專(zhuān)利案揭示一種以氫氧基磷灰石為主的組成物，其組成物可借由進(jìn)一步添加膠原蛋白來(lái)增加黏度，并使制得的填補(bǔ)材近似于骨骼成分，使細(xì)胞更容易貼附于材料上并增生，但是在填補(bǔ)材被分解的同時(shí)，膠原蛋白成分一旦裸露，短時(shí)間內(nèi)即會(huì)因體液的流動(dòng)沖刷而喪失功效。因此，仍有需要開(kāi)發(fā)出一種不易被體液沖刷掉，且能提升細(xì)胞貼附生長(zhǎng)量的骨缺損填補(bǔ)材料。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的第一目的，即在提供一種具有特殊結(jié)構(gòu)的復(fù)合粒子。 本發(fā)明復(fù)合粒子包括一粒狀本體及多數(shù)條纖維,該粒狀本體具有一介于5 ii m 150 u m的粒徑，而該等纖維是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長(zhǎng)度為該等粒狀本體的粒徑的I倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。本發(fā)明的第二目的，即在提供一種前述復(fù)合粒子的制備方法。本發(fā)明前述復(fù)合粒子的制備方法是借由令混合后會(huì)析出粒狀本體的一第一溶液與一第二溶液接觸而制得的，且該等溶液于析出形成該粒狀本體的過(guò)程中會(huì)將該等纖維包覆于其中。本發(fā)明的第三目的，即在提供一種不易被體液沖刷掉，且能提升細(xì)胞貼附生長(zhǎng)量的用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料。本發(fā)明用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料包含至少一如上所述的復(fù)合粒子。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明借復(fù)合粒子的特殊結(jié)構(gòu)，也就是說(shuō)包括一粒狀本 體及多數(shù)條相互糾結(jié)的纖維，使得以其制得的復(fù)合材料，不易因體液沖刷就散掉，且由于纖維或甚至是粒狀本體，是由生物可兼容的聚合物所構(gòu)成，使得本發(fā)明復(fù)合材料也能供細(xì)胞貼附于其上并增生，所以確實(shí)能達(dá)成本發(fā)明的目的。


圖I是一示意圖，用以顯示本發(fā)明復(fù)合粒子的結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施例方式如圖I所示，本發(fā)明復(fù)合粒子包括一粒狀本體I及多數(shù)條纖維2。該粒狀本體I具有一介于5 ii m 150 ii m的粒徑，而該等纖維2是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長(zhǎng)度為該等粒狀本體的粒徑的I倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。當(dāng)該粒狀本體的粒徑小于5 ii m時(shí)，該復(fù)合粒子會(huì)因顆粒小，容易被體內(nèi)的免疫細(xì)胞吞噬而導(dǎo)致該復(fù)合粒子崩解；當(dāng)該粒狀本體的粒徑大于150 時(shí)，該復(fù)合粒子會(huì)因顆粒大，使得不同復(fù)合粒子間的空隙大而導(dǎo)致所形成的復(fù)合材料的整體結(jié)構(gòu)不夠緊密。更佳地，該粒狀本體的粒徑為10 u m 100 u m ;又更佳地,該粒狀本體的粒徑為20 u m 50 u m。當(dāng)纖維的平均纖維長(zhǎng)度大于所述粒狀本體粒徑的20倍時(shí)，會(huì)影響到復(fù)合材料整體的結(jié)構(gòu)致密度，反倒會(huì)使復(fù)合材料因結(jié)構(gòu)松散而導(dǎo)致機(jī)械強(qiáng)度下降；而當(dāng)纖維的平均纖維長(zhǎng)度小于所述粒狀本體粒徑時(shí)，則會(huì)因纖維間無(wú)法有效地纏繞，對(duì)于機(jī)械強(qiáng)度的幫助不大。較佳地，該等纖維的平均纖維長(zhǎng)度為該等粒狀本體粒徑的I. 5倍至17. 5倍。更佳地，該等纖維的平均纖維長(zhǎng)度為該等粒狀本體粒徑的I. 5倍至12倍。較佳地，該生物可相容的聚合物是選自于多醣、多肽、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、上述聚合物的共聚物，或其組合。更佳地，該多醣是選自于幾丁聚糖、纖維素、海藻酸鹽，或其組合。更佳地，該多肽是選自于膠原蛋白、明膠，或其組合。本發(fā)明前述復(fù)合粒子的制備方法是借由令混合后會(huì)析出粒狀本體的一第一溶液與一第二溶液接觸而制得的，且該等溶液于析出形成該粒狀本體的過(guò)程中會(huì)將該等纖維包覆于其中。
在本案中，上述析出形成該粒狀本體的方式主要有二種，方式一是利用鈣鹽溶液與磷酸鹽溶液混合后會(huì)析出沉淀物的原理，而方式二則是利用帶正電的聚合物與帶負(fù)電的聚合物會(huì)因正負(fù)電互相吸引而聚集的原理。關(guān)于上述的方式一，較佳地，該第一溶液是選自于氯化鈣溶液、碳酸鈣溶液、硝酸鈣溶液、氫氧化鈣溶液、乙酸鈣溶液、葡萄糖酸鈣溶液、檸檬酸鈣溶液，或其組合；該第二溶液是選自于磷酸三鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液、磷酸三鈉溶液、磷酸氫二銨溶液、磷酸二氫銨溶液、磷酸三銨溶液、磷酸四鈉溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸氫二鉀溶液，或其組合。
關(guān)于上述的方式二，較佳地，該第一溶液是選自于幾丁聚醣溶液、幾丁聚醣衍生物的溶液，或其組合；該第二溶液是選自于聚麩胺酸溶液、聚麩胺酸衍生物的溶液、聚天門(mén)冬胺酸溶液、聚天門(mén)冬胺酸衍生物的溶液、海藻酸鈉溶液，或其組合。本發(fā)明用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料包含至少一如上所述的復(fù)合粒子。較佳地，該復(fù)合材料進(jìn)一步包含硫酸鈣。由于部分骨缺損填補(bǔ)材需要具有抗壓性，如小腿骨及脊髓等部位，所以當(dāng)要將本發(fā)明復(fù)合材料應(yīng)用于上述部位時(shí)，較佳地，可進(jìn)一步添加硫酸鈣來(lái)加強(qiáng)復(fù)合材料的機(jī)械強(qiáng)度，且于本發(fā)明中，當(dāng)硫酸鈣遇水固化時(shí)，本發(fā)明復(fù)合粒子能利用其纖維間的糾結(jié)，使硫酸鈣不易被體液沖刷掉而維持其良好的機(jī)械強(qiáng)度。較佳地，以該復(fù)合材料總重量計(jì)，該復(fù)合粒子的含量為5wt% 85wt%;更佳地,該復(fù)合粒子的含量為IOwt% 65wt%。當(dāng)該復(fù)合粒子的含量低于5wt%時(shí)，由于該復(fù)合粒子的數(shù)量過(guò)少，該等纖維彼此接觸機(jī)會(huì)較低，以致于互相纏繞的機(jī)率也下降，因此，該復(fù)合材料的機(jī)械強(qiáng)度的增加程度有限；當(dāng)該復(fù)合粒子的含量高于85wt%時(shí)，代表硫酸鈣的含量至多僅有15wt%，則復(fù)合材料的機(jī)械強(qiáng)度無(wú)法提升很多，因?yàn)槠錂C(jī)械強(qiáng)度主要還是靠硫酸鈣成分來(lái)提升。較佳地，該復(fù)合粒子的數(shù)量為多個(gè)，且每一復(fù)合粒子的纖維與鄰近復(fù)合粒子的纖維相互纏繞。本發(fā)明用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料是借由將特定比例的前述復(fù)合粒子與硫酸鈣均勻混合而制得。本發(fā)明復(fù)合材料可應(yīng)用于填補(bǔ)因手術(shù)、外傷等原因造成的骨缺陷。實(shí)施例本發(fā)明將就以下實(shí)施例來(lái)作進(jìn)一步說(shuō)明，但應(yīng)了解的是，該等實(shí)施例僅為例示說(shuō)明用，而不應(yīng)被解釋為本發(fā)明實(shí)施的限制?！椿瘜W(xué)品來(lái)源〉I.膠原蛋白購(gòu)自于 sigma ;型號(hào)為 Bornstein and Traub Type I (Sigma TypeIII)。2.六氟異丙醇(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-propanol):購(gòu)自于 Fluka ;純度彡 99. 0%。3 幾丁聚醣購(gòu)自于A(yíng)ldrich。4.三氟醋酸購(gòu)自于sigma ;型號(hào)為ReagentPlus ;純度為99%5.聚麩胺酸購(gòu)自于味丹；型號(hào)為Naform。
6.聚己內(nèi)酯購(gòu)自于A(yíng)ldrich ;重量平均分子量(Mw)約為65,000。7.氫氧基磷灰石購(gòu)自于sigma ;純度彡99. 0%。<制備膠原蛋白纖維>以下具體例中所使用的膠原蛋白纖維是由本案發(fā)明人自行制作的，其是先將0.3g的膠原蛋白溶于5ml的六氟異丙醇中，以制得一濃度為6wt%的膠原蛋白溶液，再將該溶液置于一自制電紡儀器中，利用電紡原理，在20kV的電壓下，在7公分的收集距離下噴絲，以得到一薄膜，再對(duì)該薄膜施予一冷凍研磨處理，并借由調(diào)控研磨次數(shù)的多寡，制備出不同平均纖維長(zhǎng)度的膠原蛋白纖維。<制備幾丁聚醣纖維>以下具體例中所使用的幾丁聚醣纖維是由本案發(fā)明人自行制作的，其是先將0. 35g的幾丁聚醣溶于5ml的三氟醋酸中，以制得一濃度為7wt%的幾丁聚醣溶液，再將該 溶液置于一自制電紡儀器中，利用電紡原理，在20kV的電壓下，在5公分的收集距離下噴絲，以得到一薄膜，再對(duì)該薄膜施予一冷凍研磨處理，并借由調(diào)控研磨次數(shù)的多寡，制備出不同平均纖維長(zhǎng)度的幾丁聚醣纖維?！粗苽渚奂簝?nèi)酯纖維〉以下具體例中所使用的聚己內(nèi)酯纖維是由本案發(fā)明人自行制作的，其是先將0. 25g的聚己內(nèi)酯溶于5ml的三氟醋酸中，以制得一濃度為5wt%的聚己內(nèi)酯溶液，再將該溶液置于一自制電紡儀器中，利用電紡原理，在18kV的電壓下，在4公分的收集距離下噴絲，以得到一薄膜，再對(duì)該薄膜施予一冷凍研磨處理，以得到一聚己內(nèi)酯纖維。制備復(fù)合粒子〈實(shí)施例1>實(shí)施例I是先使事先制備好的膠原蛋白纖維0. 5g (平均纖維長(zhǎng)度為240 U m)均勻溶解于14ml的0. IM的氯化鈣水溶液中，再將4. 2ml的0. IM的磷酸氫二鈉水溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時(shí)后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個(gè)粒狀本體的平均粒徑為20 的復(fù)合粒子。<實(shí)施例2>實(shí)施例2是先使事先制備好的幾丁聚醣纖維0. 7g (平均纖維長(zhǎng)度為400 U m)均勻溶解于14ml的0. IM的氯化鈣水溶液中，再將8. 4ml的0. IM的磷酸氫二鈉水溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時(shí)后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到一多個(gè)粒狀本體的平均粒徑為50 的復(fù)合粒子。<實(shí)施例3>實(shí)施例3是先使事先制備好的幾丁聚醣纖維2. Og (平均纖維長(zhǎng)度為40 U m)均勻溶解于20ml的IOwt%的聚麩胺酸水溶液中，再將20ml的2wt%的幾丁聚醣溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時(shí)后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個(gè)粒狀本體的平均粒徑為20 的復(fù)合粒子。<實(shí)施例4>
實(shí)施例4是先使事先制備好的聚己內(nèi)醣纖維2. Og (平均纖維長(zhǎng)度為40 U m)均勻溶解于20ml的IOwt%的聚麩胺酸水溶液中，再將20ml的2wt%的幾丁聚醣溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時(shí)后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個(gè)粒狀本體的平均粒徑為20 的復(fù)合粒子。<實(shí)施例5及6>實(shí)施例5及6是以實(shí)施例I相同的步驟制備本發(fā)明復(fù)合粒子，不同的地方在于實(shí)施例5所使用的膠原蛋白纖維的平均纖維長(zhǎng)度為30 y m ;實(shí)施例6所使用的膠原蛋白纖維的平均纖維長(zhǎng)度為350 u m。<比較例1> 比較例I是將4. 2ml的0. IM磷酸氫二鈉水溶液緩慢倒入14ml的0. IM的氯化鈣水溶液中，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將酸堿值調(diào)至7. 0，攪拌I小時(shí)后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個(gè)平均粒徑為20 的磷酸鈣顆粒。<比較例2>比較例2是將20ml的2wt%的幾丁聚醣溶液緩慢倒入20ml的10wt%聚麩胺酸水溶液中，并在均質(zhì)攪拌后，利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將酸堿值調(diào)至7. 0，攪拌I小時(shí)后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個(gè)平均粒徑為20 的聚麩胺酸-幾丁聚醣顆粒。[復(fù)合粒子間纖維的糾結(jié)測(cè)試]由于所有的骨缺損填補(bǔ)材皆須承受體液沖刷，所以能否抵抗液體的沖刷在實(shí)際應(yīng)用時(shí)是很重要的，因此發(fā)明人分別將上述實(shí)施例I至6的復(fù)合粒子以及比較例I與2的復(fù)合粒子，直接以攪拌棒將Ig的復(fù)合粒子壓成直徑為8mm且厚度為2mm的片狀測(cè)試樣品，接著，以針筒注水沖刷每一測(cè)試樣品，并觀(guān)察各樣品是否會(huì)被水沖散，其結(jié)果如下表I所示，0代表樣品沒(méi)有被水沖散；X代表樣品被水沖散。表I
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合粒子，其特征在于包括 一粒狀本體，具有一介于5 μ m 150 μ m的粒徑 '及 多數(shù)條纖維，是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長(zhǎng)度為該等粒狀本體的粒徑的I倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。
2.如權(quán)利要求I所述的復(fù)合粒子，其特征在于該生物可相容的聚合物是選自于多醣、多肽、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、上述聚合物的共聚物，或其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的復(fù)合粒子，其特征在于該多醣是選自于幾丁聚糖、纖維素、海藻酸鹽，或其組合。
4.如權(quán)利要求2所述的復(fù)合粒子，其特征在于該多肽是選自于膠原蛋白、明膠，或其組合。
5.一種如權(quán)利要求I所述的復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于其是借由令混合后會(huì)析出粒狀本體的一第一溶液與一第二溶液接觸而制得的，且該等溶液于析出形成該粒狀本體的過(guò)程中會(huì)將該等纖維包覆于其中。
6.如權(quán)利要求5所述的復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于該第一溶液是選自于氯化鈣溶液、碳酸鈣溶液、硝酸鈣溶液、氫氧化鈣溶液、乙酸鈣溶液、葡萄糖酸鈣溶液、檸檬酸鈣溶液，或其組合；該第二溶液是選自于磷酸三鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液、磷酸三鈉溶液、磷酸氫二銨溶液、磷酸二氫銨溶液、磷酸三銨溶液、磷酸四鈉溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸氫二鉀溶液，或其組合。
7.如權(quán)利要求5所述的復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于該第一溶液是選自于幾丁聚醣溶液、幾丁聚醣衍生物的溶液，或其組合；該第二溶液是選自于聚麩胺酸溶液、聚麩胺酸衍生物的溶液、聚天門(mén)冬胺酸溶液、聚天門(mén)冬胺酸衍生物的溶液、海藻酸鈉溶液，或其組口 ο
8.一種用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料，其特征在于包含至少一如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的復(fù)合粒子。
9.如權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于該復(fù)合材料進(jìn)一步包含硫酸鈣。
10.如權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于以該復(fù)合材料總重量計(jì)，該復(fù)合粒子的含量為5wt % 85wt %。
11.如權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于該復(fù)合粒子的數(shù)量為多個(gè)，且每一復(fù)合粒子的纖維與鄰近復(fù)合粒子的纖維相互纏繞。
全文摘要
本發(fā)明復(fù)合粒子包括一粒狀本體及多數(shù)條纖維，該粒狀本體具有一介于5μm～150μm的粒徑，而該等纖維是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長(zhǎng)度為該等粒狀本體的粒徑的1倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。本發(fā)明也提供一種該復(fù)合粒子的制備方法，以及一種用于骨缺損填補(bǔ)材的復(fù)合材料。
文檔編號(hào)A61L27/18GK102772826SQ201110122330
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者張根源, 陳柏仰, 黃若暐 申請(qǐng)人:遠(yuǎn)東新世紀(jì)股份有限公司