專利名稱：含氟班色林多晶型物a的藥物組合物的制作方法
含氟班色林多晶型物A的藥物組合物本申請是中國發(fā)明申請(申請?zhí)?3811702.9 ；申請日2003年5月19日；發(fā)明名稱新型含氟班色林多晶型物A的藥物組合物)的分案申請。本發(fā)明涉及口服含氟班色林(flibanserin)的藥物組合物、其制備方法以及作為藥劑的應用。
背景技術：
化合物1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的氫氯化物公開于歐洲專利申請EP-A-5^434中，并且具有以下
的化學結構式氟班色林具有5_HT1a和5-HT2-受體親和力。因此它是有可能治療一系列疾病的治療劑，例如，抑郁、精神分裂癥、帕金森癥、焦慮、睡眠失調、性和精神紊亂與年齡性記憶力減退。在一種藥物活性物質在批準上市作為藥物之前，具有某種藥物活性是其當然需要滿足的先決條件。然而，有許多附加要求需要藥物活性劑必須滿足。這些要求是基于活性物質其本身具有的各種各樣的參數(shù)。不用很嚴格地說，這些參數(shù)例子例如活性劑在不同環(huán)境中的穩(wěn)定性，其在生產成為藥物的過程中和活性物質在其最后藥劑組合物中的穩(wěn)定性。用于制備藥物組合物的藥物活性物質應盡可能地純凈，其在不同環(huán)境條件下長時間保存的過程中的穩(wěn)定性必須被保證。防止應用的藥物組合物中除含有實際的活性物質以外，例如還含有其降解產物，這一點是絕對必要的。在這種情況下藥劑中活性物質的含量將少于規(guī)定含量。在藥物制劑中活性物質的均勻分布是一個關鍵性因素，特別是當藥劑以低劑量給藥時。為確保均勻分布，活性物質的粒子大小，例如通過碾磨，可以被減小到合適的程度。 由于需要盡可能地避免碾磨(或微粉化)產生的副反應使藥物活性物質降解或無定形化， 盡管在過程中需要猛烈的條件，活性物質在整個碾磨過程保持高度穩(wěn)定性，這一點是十分必要的。只有當活性物質在碾磨過程中足夠穩(wěn)定時，才有可能以可重現(xiàn)方式生產通常含有特定數(shù)量活性物質的均一的藥物組成。最后，藥物組合物的特性無疑有助于活性物質的生物利用度以及藥劑在預期醫(yī)療應用中的功效。本發(fā)明的目的在于提供一種含有氟班色林的口服給藥的新型制劑，所述的藥物組合物符合上述苛刻的要求。

發(fā)明內容
現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)，特定多晶型形式的氟班色林游離堿滿足本發(fā)明的制劑要求?？梢酝ㄟ^特定的反應條件得到這種特定的多晶型形式(多晶型物A)，此條件將在下面作詳細的介紹。在其他特征中，該多晶型形式其特征在于在應用DSC(差示掃描熱量法)熱量分析時在161°C時有吸熱最大值。本發(fā)明的藥物組合物為一種口服給藥的片劑，包含含氟班色林多晶型物A的片芯，至少一種藥物可接受賦形劑的混合物，并包括在所述核外的膜包衣，所述的氟班色林多晶型物A特征在于用DSC檢測在161°C有吸熱最大值。根據(jù)本發(fā)明膜包衣片劑中片芯的總質量，氟班色林多晶型物A占1到50重量％， 優(yōu)選5到45重量％，特別優(yōu)選10到40重量％。根據(jù)片芯的總質量，特別優(yōu)選地氟班色林多晶型物A的比例為15到35重量％之間，更加優(yōu)選地在17到32重量％之間。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的片芯包含，除氟班色林多晶型物A之外，至少一種作為填充劑/干燥粘合劑的賦形劑。在本發(fā)明的范圍內，典型的填充劑為例如，乳糖一水合物、 經良好研磨的物質或改性乳糖如噴霧干燥乳糖和聚附乳糖(Tablettose)、無水乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、玉蜀黍淀粉、糖醇如甘露醇和山梨醇以及其混合物。在本發(fā)明的制劑中優(yōu)選的填充劑選自乳糖類、微晶纖維素、玉蜀黍淀粉、糖醇以及其混合物。在本發(fā)明的制劑中更優(yōu)選的填充劑選自乳糖類、微晶纖維素以及其混合物。如若應用乳糖作為填充劑，優(yōu)選采用乳糖一水合物的良好研磨物(例如200目級)。根據(jù)本發(fā)明的膜包衣的片芯還包含干燥和/或濕粘合劑，例如聚乙烯吡咯酮(例如Kollidon K 25)、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(例如Kollidon VA 64)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、玉蜀黍淀粉以及其混合物。優(yōu)選的粘合劑選自聚乙烯吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素以及其混合物。最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素作為粘合劑。如若應用羥丙基甲基纖維素(HPMC)，優(yōu)選HPMC聚合物HPMC USP2910和USP2208例如由 DowChemical Company 提供的例如像 Methocel E5、E4M、E15M、(K15M 和 K100M)。在上述提及的縮寫中指定〃 E〃代表USP2910，‘‘ K〃代表USP2208。數(shù)字指定代表在2%水溶液中的粘度(例如，5代表粘度為5厘泊；15M代表粘度為15000厘泊)。根據(jù)本發(fā)明膜包衣片劑中片芯的總質量，填充劑優(yōu)選為50到99重量％，更優(yōu)選55 到95重量％，特別優(yōu)選約為60到90重量％。根據(jù)片芯的總重量，特別優(yōu)選地，填充劑總重量的比例在65到85重量％之間，更優(yōu)選在68到80重量％之間。本發(fā)明片劑制劑的片芯優(yōu)選包含氟班色林多晶型物A和作為藥物可接受賦形劑的乳糖一水合物。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明片劑制劑的片芯包含氟班色林多晶型物A和作為藥物可接受賦形劑的乳糖一水合物和微晶纖維素。在本發(fā)明制劑中包含的作為充填成分 (或藥物可接受賦形劑)的乳糖一水合物與微晶纖維素的混合物中，乳糖一水合物與微晶纖維素的比例為例如在約為15 1到約為1 5之間，優(yōu)選在約為10 1到約為1 3 之間，更優(yōu)選約為6 1到約為1 1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明片劑制劑包含氟班色林多晶型物A和作為藥物可接受賦形劑的乳糖一水合物、微晶纖維素和HPMC。本發(fā)明特別優(yōu)選的制劑包含作為填充劑/粘合劑成分(或藥物可接受賦形劑)的乳糖一水合物、微晶纖維素和HPMC的混合物， 根據(jù)作為制備片芯的填充劑/粘合劑的總重量，乳糖一水合物的重量為例如在50到95重量％之間，優(yōu)選60到90重量％，更優(yōu)選約為65到85重量％。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)作為制備片芯的填充劑/粘合劑的總重量，這些片劑的制劑包含乳糖一水合物約為70到 80重量％。在特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包含作為填充劑/粘合劑成分(或藥物可接受賦形劑)的乳糖一水合物、微晶纖維素和HPMC的混合物，根據(jù)作為制備片芯的填充劑/粘合劑的總重量，微晶纖維素的重量為例如在5到45重量％之間，優(yōu)選15到35重量％，更優(yōu)選約為20到30重量％。在特別優(yōu)選實施方案中，根據(jù)作為制備片芯的填充劑/粘合劑的總重量，這些片劑的制劑包含的微晶纖維素約為22到觀重量％。在特別優(yōu)選實施方案中， 本發(fā)明包含作為填充劑/粘合劑成分(或藥物可接受賦形劑)的乳糖一水合物、微晶纖維素和HPMC的混合物，根據(jù)作為制備片芯的填充劑/粘合劑的總重量，HPMC的重量為例如在 0. 5到5重量％之間，優(yōu)選1. 0到4. 5重量％。在特別優(yōu)選實施方案中，根據(jù)作為制備片芯的填充劑/粘合劑的總重量，這些片劑的制劑包含HPMC約為1到3重量％。根據(jù)本發(fā)明片劑制劑的片芯除包含上述成分外，還可以包含崩解劑。在本發(fā)明的范圍中，這些崩解劑也可以被稱為分解劑。本發(fā)明的這些崩解劑優(yōu)選地選自淀粉乙醇酸鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、鈉-羧基甲基纖維素、干玉蜀黍淀粉以及其混合物。在本發(fā)明的范圍中，特別優(yōu)選淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、鈉-羧基甲基纖維素和交聯(lián)甲羧纖維素鈉，優(yōu)選應用交聯(lián)甲羧纖維素鈉。如果應用上述崩解劑，其重量根據(jù)本發(fā)明膜包衣片劑的片芯的總重量而定，例如在0. 1-10重量％之間，優(yōu)選約為0. 5-5重量％， 更優(yōu)選約為1-3重量％。本發(fā)明膜包衣片劑的片芯還可以包含助流劑作為其他成分。在本發(fā)明的范圍中， 助流劑包括例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂以及其混合物。基于本發(fā)明優(yōu)選應用二氧化硅，特別優(yōu)選膠體、高度分散的形式。如果應用上述助流劑，其重量根據(jù)本發(fā)明膜包衣片劑的片芯的總重量而定，例如在0. 1-5重量％之間，優(yōu)選約為0. 3-2重量％，更優(yōu)選約為 0. 4-1. 5 重量 ％。本發(fā)明膜包衣片劑的片芯還可以包含流動劑、潤滑劑和脫膜劑或抗粘合劑作為其他成分。在本發(fā)明的范圍中，這些包括例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰延胡索酸鈉、三山崳酸甘油酯、滑石粉以及其混合物?；诒景l(fā)明優(yōu)選應用硬脂酸和硬脂酸鎂。如果應用上述一種或幾種成分，其重量根據(jù)本發(fā)明膜包衣片劑的片芯的總重量而定，例如在 0. 01-5重量％之間，優(yōu)選約為0. 05-3重量％，更優(yōu)選約為0. 1-2重量％。特別是如果應用硬脂酸鎂的情況下，其重量約占本發(fā)明膜包衣片劑的片芯的總重量0. 2-1. 5重量％。本發(fā)明包裹膜包衣片劑片芯的包衣包含至少一種或多種成膜劑，其選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和聚(乙基丙烯酸酯)甲基異丁烯酸，例如后者以丙烯酸樹脂NE 30D的形式?？蛇x地，例如可應用丙烯酸樹脂(Eudragit)RL 30D或丙烯酸樹脂E12. 5。上面提及的成分可選擇應用其混合物。優(yōu)選的成膜劑是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥乙基纖維素，其中基于本發(fā)明特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。上面提及的成膜劑可單獨或混和使用。如果應用上述提及的成膜劑，在本發(fā)明的范圍中羥丙基甲基纖維素特別重要。成膜劑重量約占本發(fā)明膜包衣片劑的膜包衣的總重量20-95重量％，優(yōu)選30-90重量％。
包裹片芯的膜包衣可含有乳化劑和/或可塑劑，例如，聚乙二醇、甘油和丙二醇， 也可以為其混和的形式。優(yōu)選應用聚乙二醇作為可塑劑。對本發(fā)明為非限制性地，聚乙二醇400和聚乙二醇6000為特別優(yōu)選的聚乙二醇。在本發(fā)明的介紹中，詞語聚乙二醇 (Macrogol)可以理解為詞語聚乙二醇(polyethyleneglyco)。上述提及的數(shù)值400和6000 是指所用聚乙二醇的平均分子量。可塑劑重量約占本發(fā)明膜包衣片劑的膜包衣的總重量 1-50重量％，優(yōu)選5-40重量％，特別優(yōu)選10-30重量％。特別優(yōu)選的可塑劑約占膜包衣片劑的膜包衣的總重量的10-25重量％，更優(yōu)選約為12-18重量％。本發(fā)明膜包衣片劑的膜包衣還可以含有色素和著色輔料。將在例子中提及鐵氧化物、二氧化鈦、滑石粉以及其混合物。如應用滑石粉，其重量應約占膜包衣片劑的膜包衣的總重量5-50重量％，優(yōu)選10-40重量％，特別優(yōu)選15-30重量％。優(yōu)選的滑石粉的重量應約占膜包衣片劑的膜包衣的總重量15-20重量％。如應用二氧化鈦，其重量應約占膜包衣片劑的膜包衣的總重量5-55重量％，優(yōu)選10-40重量％，特別優(yōu)選15-35重量％。優(yōu)選的二氧化鈦的重量應約占膜包衣片劑的膜包衣的總重量20-30重量％。如應用鐵氧化物， 其重量應約占膜包衣片劑的膜包衣的總重量0. 1-5重量％，優(yōu)選0. 25-3重量％，特別優(yōu)選 0. 5-1. 5 重量 ％。在特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明片劑片芯的膜包衣包含羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和二氧化鈦。在另一個特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明片劑片芯的膜包衣包含羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉。在另一個特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明片劑片芯膜包衣包含羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉和鐵氧化物，優(yōu)選氧化紅鐵 (三氧化二鐵)。本發(fā)明藥物組合物可按照本專利申請中試驗部分的步驟提綱進行制備。根據(jù)氟班色林的藥效，本發(fā)明還涉及包含氟班色林多晶型物A的藥劑制劑作為藥物的應用。本發(fā)明的另一方面是涉及包含氟班色林多晶型物A的本發(fā)明制劑在治療疾病上的應用，其中應用化合物顯示出的與5-HT1A和5-HT2-受體的親和性具有治療作用。本發(fā)明的另一方面是涉及包含氟班色林多晶型物A的本發(fā)明制劑在治療疾病，如抑郁、精神分裂癥、帕金森癥、焦慮、睡眠失調、性和精神紊亂和年齡性記憶力減退上的應用。特別地，本發(fā)明涉及對于包含氟班色林多晶型物A的本發(fā)明制劑在治療性欲紊亂上的應用。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及包含氟班色林多晶型物A的本發(fā)明制劑在治療以下疾病中應用，如機能減退的性欲障礙、性欲缺失(loss of sexual desire)、 性欲缺乏(lack of sexual desire)、性欲減退(decreased sexual desire)、性欲抑制(inhibited sexual desire)、性功能缺失(loss of libido)、性功能失調(libido disturbance)和性冷淡。特別優(yōu)選地本發(fā)明涉及包含氟班色林多晶型物A的本發(fā)明制劑在治療紊亂，如機能減退的性欲障礙、性欲缺失、性欲缺乏、性欲減退、性欲抑制中應用。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及包含氟班色林多晶型物A的本發(fā)明制劑，在治療紊亂，如機能減退的性欲障礙和性欲缺失中應用。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療疾病的方法，其中利用顯示的對5-HT1A* 5-HT2-受體的親和性的化合物具有治療作用，所述方法包括施用本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A的制劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療抑郁、精神分裂癥、帕金森癥、焦慮、睡眠失調、性和精神紊亂和年齡性記憶力減退的方法，所述方法包括施用本發(fā)明含有氟班色林多晶型物 A的制劑。特別地，本發(fā)明涉及一種治療性欲紊亂的方法，所述方法包括施用本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A的制劑。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療紊亂，如機能減退的性欲障礙、性欲缺失、性欲缺乏、性欲減退、性欲抑制、性功能缺失、性功能失調和性冷淡的方法，所述方法包括施用本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A的制劑。本發(fā)明特別優(yōu)選是一種治療紊亂，如機能減退的性欲障礙、性欲缺失、性欲缺乏、 性欲減退、性欲抑制的方法，所述方法包括施用本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A的制劑。在一種特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療紊亂，如機能減退的性欲障礙和性欲缺失的方法，所述方法包括施用本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A的制劑。本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A制劑的上述提及的治療作用，可以在男性和女性身上實現(xiàn)。然而，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A的制劑優(yōu)選應用于治療女性性功能障礙。本發(fā)明含有氟班色林多晶型物A制劑的有益影響，無論是否失調是天生的，或是后天的，以及病原起源獨立的[器質性的(由生理和藥物誘導的)，心理發(fā)生性的，由器質性的(由生理和藥物誘導的)和心理發(fā)生性的組合的，或不明]都可以被觀察到。本發(fā)明將通過下面的例子進一步描述。這些例子公開了本發(fā)明的某種優(yōu)選實施方案。相應的，本發(fā)明不受下面這些明確的公開例子所約束是顯而易見的。氟班餼林多晶型物A的合成向反應器中加入375kg的1-[(3_三氟甲基)苯基]_4_(2_氯乙基)哌嗪、2500kg 水和200kg的45%氫氧化鈉水溶液。攪拌中加入169. 2kg的1- (2-丙烯基)_1，3- 二氫-苯并咪唑-2H-酮、780kg異丙醇、2000kg水和220kg的45%氫氧化鈉水溶液。將反應混合物加熱到75-85°C，并加入160kg濃鹽酸和200kg水。在恒定的溫度下攪拌反應混合物約45分鐘。蒸餾水和異丙醇的混合物(約3000kg)后，冷卻殘留物至65-75°C，加入125kg的45% 氫氧化鈉水溶液調節(jié)PH值至6. 5-7. 5。冷卻至45-50°C時，加入約4kg的45%氫氧化鈉水溶液調節(jié)PH值至8-9。隨后冷卻混合物至30-35°C，離心。得到的殘留物用3401水和1261 異丙醇洗，然后再用水洗，直到氯化物全部消失。這種濕產物在約為45-55°C下真空干燥， 得到358kg粗制氟班色林多晶型物A。向另一個反應器中加入得到的粗制產物和1750kg丙酮，攪拌中加熱反應混合物直到回流。過濾得到的溶液，并蒸餾濃縮濾液。使溫度在0-5°C 維持1小時，然后過濾分離沉淀物，于至少干燥12小時。得到最終產量為^Okg的純氟班色林多晶型物A。氟班餼林多晶型物A的表征氟班色林多晶型物A應用DSC(差示掃描熱量法)鑒定。檢測多晶型物A的峰溫度約為161°C。利用DSC鑒定的時候，應用一種帶有TC IO-A處理裝置的Mettler TA3000系統(tǒng)和DSC 20單元。加熱率為IOK/分鐘。氟班色林多晶型物A還可以通過粉末X射線衍射計鑒定。多晶型物A的X射線粉狀衍射圖譜可以按照以下條件得到裝置帶數(shù)碼microvax 2000的飛利浦PW 1800/10衍射計參數(shù)設定=X射線管類型Cu (長精細焦點)波長(λ) :Κα1 = 1. 54060 AΚα 2 = 1. 54439 A強度比例(α 2/ α 1) 0. 500起始角2Θ]2.000終止角2Θ]60.000步進2Θ] 0. 020最大強度[s] 7310. 250掃描類型持續(xù)最小峰尖寬0. 00最大峰尖寬1. 00峰底寬2. 00最小顯著性0. 75峰數(shù)69發(fā)生器高電壓50KV管電流30mA多晶型物A的粉末X射線衍生圖譜如

圖1所。適當?shù)臄?shù)值收集在表1中。表1
8
權利要求
1.一種口服給藥的藥物組合物，所述的組合物包括含有氟班色林多晶型物A的片劑片芯，以及至少一種藥物可接受賦形劑，并還包括包裹所述片劑片芯的膜包衣，所述的氟班色林多晶型物A通過DSC檢測時在161°C有吸熱最大值。
2.權利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于，藥物可接受賦形劑為一種填充劑，選自乳糖一水合物、精細研磨物或改性乳糖如噴霧干燥乳糖與聚附乳糖(Tablettose)、無水乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、玉蜀黍淀粉、糖醇以及其混合物。
3.權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，氟班色林多晶型物A占片芯總重量的1到50重量％。
4.權利要求1、2或3所述的藥物組合物，其特征在于，片芯含有的填充劑占片芯總重量的50到99重量％。
5.權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于，片芯還含有粘合劑，選自聚乙烯吡咯酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、玉蜀黍淀粉以及其混合物。
6.權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，片芯還含有崩解劑，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、鈉-羧基甲基纖維素、干玉蜀 黍淀粉以及其混合物。
7.權利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，片芯還含有助流劑、潤滑劑和脫膜劑或抗粘合劑，選自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂以及其混合物。
8.權利要求1至7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，包裹片芯的膜包衣包含至少一種成膜劑，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥 乙基纖維素和聚(乙基丙烯酸酯)甲基異丁烯酸酯。
9.權利要求1至8中任一項的包含氟班色林多晶型物A的制劑在治療疾病上的用途， 其中應用對5-HT1A和5-HT2-受體顯示出親和性的化合物可能具有治療作用。
10.權利要求9中的用途，其特征在于，疾病選自抑郁、精神分裂癥、帕金森癥、焦慮、睡眠失調、性和精神紊亂以及年齡性記憶力減退。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含氟班色林多晶型物A的口服藥物組合物、其制備方法以及其作為藥劑的用途。
文檔編號A61K47/02GK102240289SQ201110122058
公開日2011年11月16日 申請日期2003年5月19日 優(yōu)先權日2002年5月22日
發(fā)明者吉多.B.E.拉特克, 托馬斯.弗里德爾 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司