專利名稱：一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本 發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種改進(jìn)的復(fù)合維生素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素(vitamin)是人和動物為維持正常的生理功能而必須從食物中獲得的一類微量有機(jī)物質(zhì)，在人體生長、代謝、發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用，是維持人體生命活動必須的一類有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。維生素在體內(nèi)的含量很少，但不可或缺。各種維生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及性質(zhì)雖然不同，但它們卻有著以下共同點第一、維生素普遍存在于食物中；第二、維生素的作用主要是參與機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)；第三、大多數(shù)的維生素，機(jī)體不能合成或合成量不足，不能滿足機(jī)體的需要，必須經(jīng)常通過外界獲得；第四、人體對維生素的需要量很小，但一旦缺乏就會引發(fā)相應(yīng)的維生素缺乏癥，對人體健康造成損害。根據(jù)維生素的溶解性可以將維生素分為脂溶性維生素和水溶性維生素。脂溶性維生素包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K1四種，在食物中與脂類共同存在，在腸道吸收時也與脂類吸收有關(guān)，排泄效率低，故攝入過多時，可在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生有害作用，甚至發(fā)生中毒。水溶性維生素包括維生素B族、維生素C(抗壞血酸)和膽堿。其中，維生素B族包括維生素B1 (鹽酸硫胺素)、維生素B2 (核黃素)、維生素B6 (鹽酸吡多辛)、維生素B12、煙酸、泛酸、葉酸、生物素。煙酰胺是水溶性維生素，是輔酶I和輔酶II的組成部分，成為許多脫氫酶的輔酶，缺乏時可影響細(xì)胞的正常呼吸和代謝而引起糙皮病，易吸收，吸收后分布到全身組織，經(jīng)肝臟代謝，僅少量以原形自尿液排出，用于補充營養(yǎng)及治療舌炎、皮炎等。右泛醇為維生素B類藥，參與代謝；具有促進(jìn)人體蛋白質(zhì)、脂肪、糖類的代謝，促進(jìn)皮膚和粘膜細(xì)胞生長，改善毛發(fā)光澤，提高免疫力，消炎等作用。由于維生素性質(zhì)的特殊性，目前國內(nèi)上市的維生素類制劑多以單方形式存在，而以水溶性和脂溶性維生素組成的小容量注射劑目前尚未有上市產(chǎn)品。國外上市的13種復(fù)合維生素注射液為百特(Baxter)公司的INFUVITADULT(Multiple VitaminsforInfusion)。該產(chǎn)品為兩個安瓿包裝。INFUVITADULT的I號安瓿中含有維生素C、維生素A棕櫚酸酷、維生素D3、維生素B1、維生素B2、鹽酸吡多辛、煙酰胺、右泛醇、維生素E、維生素K，
2號安瓿中含有葉酸、生物素、維生素B12 ；1號安瓿中含有I. 4%的吐溫80(又名聚山梨酯80)，作為增溶剤。該產(chǎn)品采用流通蒸汽滅菌(100で，301^11)，成品于2-8で保存。中國專利申請CN101073580A公開了ー種13種復(fù)合維生素注射液，其復(fù)合維生素注射液第一小瓶的有效成分與INFUVIT ADULT I號安瓿相同，但其輔料同時含有增溶劑吐溫80及丙ニ醇，抗氧劑亞硫酸氫鈉及金屬離子絡(luò)合劑こニ胺四こ酸鈣鈉。同樣，CN101073580A所記載的技術(shù)方案制得的復(fù)合維生素注射液也采用流通蒸汽滅菌(100°C，30min)。滅菌條件取決于注射液的穩(wěn)定性，注射液越穩(wěn)定，其可耐受的滅菌條件越高，反之，則越低。

發(fā)明內(nèi)容
針對 上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的13種復(fù)合維生素注射液穩(wěn)定性不高，保存條件苛刻等問題，本發(fā)明提供一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液及其制備方法。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，分裝在兩個安瓿中，第一安瓿注射液含有維生素A棕櫚酸酷、維生素K1、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、維生素B6、煙酰胺及pH調(diào)節(jié)劑；第二安瓿注射液含有維生素B12、葉酸、生物素、穩(wěn)定劑及PH調(diào)節(jié)劑；其特征在于，第一安瓿注射液中含有吐溫80，和丙ニ醇或こ醇的任ー種。通過對第一安瓿的輔料，尤其是增溶劑的選擇，即使不加入抗氧劑，第一安瓿的穩(wěn)定性也較現(xiàn)有技術(shù)有顯著提高。當(dāng)然，為了進(jìn)一步提高第一安瓿注射液的穩(wěn)定性，本發(fā)明第一安瓿注射液可進(jìn)ー步含有丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)或龍膽酰こ醇胺的任ー種或他們的任意混合物。其中BHA、BHT為脂溶性抗氧劑，龍膽酰こ醇胺為水溶性抗氧劑。所述丁羥茴醚用量可以為0 0.005mg/ml，所述丁羥甲苯用量可以為0 0. 02mg/ml，所述龍膽酰こ醇胺用量可以為0 0. 04g/ml。作為優(yōu)選，本發(fā)明的13種復(fù)合維生素注射液的第一安瓿注射液中吐溫80的用量為12 20mg/ml，和丙ニ醇的用量為0. 001- 0. 3g/ml或こ醇的用量為0. 001- 0. 3ml/ml。作為第二安瓿注射液的穩(wěn)定劑，只要是藥學(xué)上適宜的穩(wěn)定劑均可，本發(fā)明優(yōu)選丙ニ醇，其中丙ニ醇的用量為0. 001 0. 3g/mlO作為進(jìn)ー步優(yōu)選，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在干，所述第一安瓿注射液由以下成分組成維生素A棕櫚酸酯3300IU、維生素K1 0. 15mg、維生素D3 200IU、維生素E 10IU、維生素C 200mg、維生素B1 6mg、核黃素磷酸鈉5mg (以核黃素計3. 6mg)、右泛醇15mg、維生素B6 6mg、煙酰胺40mg、吐溫80 (用量為12 20mg/ml)和丙ニ醇(用量為0.001 0. 3g/ml)或こ醇(用量為0.001 0. 3ml/ml), pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4 7 ;所述第二安瓿注射液由以下成分組成維生素B12 5 u g、葉酸6mg、生物素60 u g、丙ニ醇(用量為0. 001 0. 3g/ml)，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4. 5 7。作為第一安瓿注射液的pH調(diào)節(jié)劑，只要是藥學(xué)上適宜的pH調(diào)節(jié)劑均可，本發(fā)明優(yōu)選氫氧化鈉。作為第二安瓿注射液的PH調(diào)節(jié)劑，只要是藥學(xué)上適宜的pH調(diào)節(jié)劑均可，本發(fā)明優(yōu)選枸櫞酸或枸櫞酸鈉的任ー種或他們的任意混合物。本發(fā)明中，各輔料所述的用量，是指相應(yīng)輔料在對應(yīng)注射液中的含量。前述13種復(fù)合維生素注射液的制備方法，包括如下步驟(一 )第一安音瓦:按處方量取維生素A棕櫚酸酷、維生素K1、維生素D3、維生素E置于容器中，混合均勻，加入處方量吐溫80繼續(xù)混合至均勻，得油相溶液，按處方量稱取維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B6置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3 5，加入處方量丙ニ醇或こ醇，用0. 22 ii m的微孔濾膜過濾得水相溶液，加入0.03% (w/v)活性炭吸附，過濾，將油相溶液緩慢加入到快速攪拌的水相溶液中，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4 7，補加注射用水至全量，過濾、充氮、灌裝、滅菌；(ニ)第二安音瓦:稱取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用水，氮氣保護(hù)下攪拌溶解；加 入處方量穩(wěn)定劑攪拌混溶，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4. 5 7，加入濃配體積0. 05%(W/V)的針用活性炭，常溫攪拌15分鐘，脫碳濾過；取處方量的維生素B12加少量冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補充注射用水至全量，攪拌均勻，0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝，熔封，滅菌。當(dāng)?shù)谝话碴持泻猩鲜隹寡趸瘎r，前述本發(fā)明的13種復(fù)合維生素注射液的制備方法，包括如下步驟(一)第一安瓿按處方量取維生素A棕櫚酸酷、維生素K1、維生素D3、維生素E及丁羥茴醚和/或丁羥甲苯置于容器中，加熱溫度至攪拌均勻，然后加入吐溫80繼續(xù)攪拌至均勻，得油相溶液，按處方量稱取維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B6、龍膽酰こ醇胺置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3 5，加入處方量丙ニ醇或こ醇，用0. 22 的微孔濾膜過濾即得水相溶液，加入0. 03% (w/v)活性炭吸附，過濾，將油相溶液緩慢加入到快速攪拌的水相溶液中，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4 7，補加注射用水至全量，過濾、充氮、灌裝、滅菌；(ニ)第二安音瓦:稱取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用水，氮氣保護(hù)下攪拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攪拌混溶，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4. 5 7，加入濃配體積0. 05%(W/V)的針用活性炭，常溫攪拌15分鐘，脫碳濾過；取處方量的維生素B12加少量冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補充注射用水至全量，攪拌均勻，0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝，熔封，滅菌。前述制備方法中，第一安音瓦pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選氫氧化鈉，第二安音瓦pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選枸櫞酸或枸櫞酸鈉的任ー種或他們的任意混合物。前述制備方法的步驟(一)、步驟(ニ)均是兩個獨立步驟，它們之間并無操作上的次序?，F(xiàn)就本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)ー步詳述。(一)第一安瓿中增溶劑的篩選為了達(dá)到相同或更好的增溶效果，發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，吐溫80與丙ニ醇，或者吐溫80與こ醇共同作為增溶剤，可以提高增溶效果。發(fā)明人對吐溫80的含量進(jìn)行考察，當(dāng)吐溫80的用量小于12mg/ml時，注射液滅菌后易發(fā)生渾濁，吐溫80在12 20mg/ml較為適宜。進(jìn)ー步經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吐溫80在12 20mg/ml范圍時,丙ニ醇用量超過0. 3g/ml或こ醇用量超過0. 3ml/ml時，注射液滅菌后容易出現(xiàn)結(jié)晶。經(jīng)進(jìn)ー步篩選得到，吐溫80用量為12 20mg/ml時，丙ニ醇用量為0. 001 0. 3g/ml ;或吐溫80用量為12 20mg/ml時，こ醇用量0. 001 0. 3ml/ml，能夠大大提高脂溶性維生素的增溶效果。最優(yōu)選地，吐溫80用量為16mg/ml，丙ニ醇用量為0. lg/ml ;或吐溫80用量為16mg/ml，こ醇用量為0. 05ml/ml時，增溶效果最佳。令人驚奇的是，當(dāng)對增溶劑作出上述選擇時，第一安瓿中劑型處方中可以不含有抗氧劑，且據(jù)此得到的13種復(fù)合維生素注射液穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的13種復(fù)合維生素注射液。(ニ)抗氧劑的選擇為了進(jìn)一步提高第一安瓿注射液的穩(wěn)定性，第一安瓿的劑型處方中也可以加入適宜的抗氧劑。研究發(fā)現(xiàn)，第一安瓿中加入丁羥茴醚、丁羥甲苯或龍膽酰こ醇胺的任一種或他們的任意混合物時，得到的第一安瓿注射液的各項指標(biāo)均進(jìn)ー步提高。優(yōu)選地，丁羥茴醚用量為O 0. 005mg/ml、丁羥甲苯用量為0 0. 02mg/ml、龍膽酰乙醇胺用量為0 0. 04g/ml o通過發(fā)明人的上述研究，本發(fā)明得到的13種復(fù)合維生素注射液有如下有益效果(一 )不使用抗氧劑，得到的13種復(fù)合維生素注射液安全性及穩(wěn)定性較現(xiàn)有技術(shù)顯著提高。( ニ)本發(fā)明得到的改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液(無論是否添加抗氧劑)，均可以采用殘存概率法滅菌，其條件為115 121°C，滅菌時間為30 12min ;最優(yōu)滅菌條件為115°C，30min或121°C，8min，R)值達(dá)到8_12。本發(fā)明的改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液(無論是否添加抗氧劑)，均可以在室溫(10 30°C )下保存18個月。因此，相較于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明得到的13種復(fù)合維生素注射液穩(wěn)定性得到了顯著提高。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明的上述發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)ー步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段，做出各種替換和變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例I第一安吾瓦: 原輔料處方量
維生素A棕櫚酸酯330萬IU (以維生素A計)
維生素D320萬IU
維生素EI萬IU
維生素K10. 15g
維生素C200g
維生素B16g
核黃素磷酸鈉3. 6g (以核黃素計)
維生素B66g
右泛醇15g
煙酰胺40g
吐溫8060g
丁輕茴醚(BHA)Img
丁輕甲苯(BHT)Img
丙ニ醇5g
龍膽酰こ醇胺Ig
氫氧化鈉適量
注射用水加至5000ml
1000支(瓶)按處方量取脂溶性維生素及BHA、BHT置于容器中，攪拌混合均勻，然后加入吐溫80繼續(xù)攪拌至均勻，得油相。按處方量稱取維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B6、龍膽酰こ醇胺，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓肗aOH調(diào)節(jié)pH至4. 0 4. 5，加入處方量丙ニ醇，用0. 22 um的微孔濾膜過濾即得水相溶液，加入0. 03% (w/V)活性炭吸附，過濾。將油相溶液緩慢加入到快速攪拌的水相溶液中，用50%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4. 0 4. 5,補加注射用水至全量,過濾、充氮、灌裝，121°C,8min滅菌。 第二安瓿
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，分裝在兩個安瓿中，第一安瓿注射液含有維生素A棕櫚酸酷、維生素K1、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、維生素B6、煙酰胺及pH調(diào)節(jié)劑； 第二安瓿注射液含有維生素B12、葉酸、生物素、穩(wěn)定劑及pH調(diào)節(jié)劑； 其特征在于，第一安瓿注射液中含有吐溫80，和丙ニ醇或こ醇中的任ー種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在于，所述第一安瓿注射液中進(jìn)ー步含有丁羥茴醚、丁羥甲苯或龍膽酰こ醇胺的任ー種或他們的任意混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ー種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在于，所述丁羥茴醚用量為0 0. 005mg/ml，所述丁羥甲苯用量為0 0. 02mg/ml，所述龍膽酰こ醇胺用量為 0 0. 04g/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在于，第一安瓿注射液中所述吐溫80的用量為12 20mg/ml，所述丙ニ醇的用量為0. 001 0. 3g/ml，所述こ醇的用量為0. 001 0. 3ml/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在干，所述第二安瓿注射液的穩(wěn)定劑為丙ニ醇，其中丙ニ醇的用量為0. 001 0. 3g/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在于，所述第一安瓿注射液由以下成分組成維生素A棕櫚酸酷3300IU、維生素K1 0. 15mg、維生素D3 200IU、維生素E 10IU、維生素C 200mg、維生素B1 6mg、核黃素磷酸鈉5mg (以核黃素計3. 6mg)、右泛醇15mg、維生素B6 6mg、煙酰胺40mg,吐溫80 12 20mg/ml,和丙ニ醇0. 001 0. 3g/ml或こ醇0. 001 0. 3ml/ml, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4 7 ; 所述第二安瓿注射液由以下成分組成維生素B125y g、葉酸0. 6mg、生物素60y g，丙ニ醇0. 001 0. 3g/ml, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4. 5 7。
7.根據(jù)權(quán)利要求I、2或6任一項所述的一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在于，第一安瓿注射液中所述吐溫80的用量為16mg/ml,所述丙ニ醇的用量為0. lg/ml,所述こ醇的用量為0. 05ml/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求I、2或6任一項所述的一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液，其特征在于，所述第一安瓿注射液的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉；所述的第二安瓿注射液的pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸或枸櫞酸鈉的任ー種或他們的任意混合物。
9.權(quán)利要求I所述ー種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (一)第一安瓶:按處方量取維生素A棕櫚酸酷、維生素K1、維生素D3、維生素E置于容器中，混合均勻，加入處方量吐溫80繼續(xù)混合至均勻，得油相溶液；按處方量稱取維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B6置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3 5，加入處方量丙ニ醇或こ醇，用0. 22 y m的微孔濾膜過濾得水相溶液，加入0. 03% (w/v)活性炭吸附，過濾；將油相溶液緩慢加入到快速攪拌的水相溶液中，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4 7，補加注射用水至全量，過濾、灌裝、滅菌； (ニ)第二安瓿稱取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用水，氮氣保護(hù)下攪拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攪拌混溶，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4. 5 7，加入濃配體積0. 05%(W/V)的針 用活性炭，常溫攪拌15分鐘，脫碳濾過；取處方量的維生素B12加少量冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補充注射用水至全量，攪拌均勻，0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝，熔封，滅菌。
10.權(quán)利要求2所述ー種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (一)第一安瓿按處方量取維生素A棕櫚酸酷、維生素K1、維生素D3、維生素E及丁羥茴醚和/或丁羥甲苯置于容器中，混合均勻，然后加入處方量吐溫80繼續(xù)混合至均勻，得油相溶液；按處方量稱取維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B6、龍膽酰こ醇胺置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3 5，加入處方量的丙ニ醇或こ醇，用0. 22 ii m的微孔濾膜過濾即得水相溶液，加入0. 03% (w/v)活性炭吸附，過濾；將油相溶液緩慢加入到快速攪拌的水相溶液中，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4 7，補加注射用水至全量，過濾、充氮、灌裝、滅菌； (ニ)第二安瓿稱取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用水，氮氣保護(hù)下攪拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攪拌混溶，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4. 5 7，加入濃配體積0. 05%(W/V)的針用活性炭，常溫攪拌15分鐘，脫碳濾過；取處方量的維生素B12加少量冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補充注射用水至全量，攪拌均勻，0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝，熔封，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進(jìn)的13種復(fù)合維生素注射液及其制備方法，涉及藥物制劑領(lǐng)域。為解決現(xiàn)有技術(shù)中同類注射液穩(wěn)定性不高，保存條件苛刻的問題，本發(fā)明公開了一種復(fù)合維生素注射液，分裝于兩個安瓿中，共包含4種脂溶性維生素，9種水溶性維生素，同時就復(fù)合維生素注射液的增溶劑，抗氧劑及制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)。本發(fā)明制得的復(fù)合維生素注射液穩(wěn)定性顯著提高，可在室溫條件下保存18個月。
文檔編號A61K31/714GK102652744SQ20111004801
公開日2012年9月5日 申請日期2011年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月3日
發(fā)明者佐建鋒, 余悅東, 李洪湖, 鄧世軍, 陶建林 申請人:四川海思科制藥有限公司, 西藏海思科藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 遼寧海思科制藥有限公司