專利名稱：包衣藥物球狀體及其用于消除或減少病癥比如嘔吐和腹瀉的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服藥物制劑，其設(shè)計用于減少或消除通常與副作用比如嘔吐和腹瀉有關(guān)的藥物的不利影響。特別地，本發(fā)明涉及包含藥物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺(也稱為來那替尼(neratinib))和其可藥用鹽的口服藥物制劑。這樣的制劑提供為包含具有腸溶衣的球狀體顆粒的膠囊及其它劑型。
背景技術(shù)：
蛋白激酶在引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的生物化學(xué)信號傳遞中很重要，其引發(fā)細(xì)胞復(fù)制。蛋白激酶是催化磷酸基從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白上的氨基酸殘基比如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸上的酶。這些蛋白激酶的調(diào)節(jié)對于控制多種細(xì)胞事件(包括增殖和遷 移)是關(guān)鍵的。特定蛋白激酶參與不利的病癥，包括癌癥[Traxler，P. M.，Exp. Opin.Ther. Patents, 8, 1599 (1998) ; Bridges, A. J. , Emerging Drugs, 3, 279 (1998)] > 再狹窄[Mattsson, Ε·，Trends Cardiovas. Med.5,200 (1995) ;Shaw, Trends Pharmacol.Sci. 16,401(1995)]、動脈粥樣硬化[Raines, E. ff. , Bioessays, 18, 271 (1996)],血管生成[Shawver, L. K.，DrugDiscovery Today,2,50(1997);Folkman, J. , NatureMedicine, I, 27 (1995)]和骨質(zhì)疏松癥[Boyce, J. Clin. Invest.，90，1622 (1992)]。已知能夠抑制受體酪氨酸激酶活性的化合物可用于治療哺乳動物中的癌癥，包括但不限于例如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性腎病、結(jié)腸息肉和中風(fēng)。具體的激酶抑制劑包括化合物比如(E)-N-(4_(3-氯-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺(來那替尼(來那替尼))；4-[(2，4_ 二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙氧基]喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib)) ;N-[2-( 二乙基氨基))乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基(ylidine))甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3甲酰胺(舒尼替尼(sunitinib)) ；4-[(4-甲基哌嗪-I-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺(伊馬替尼)；4-[4-[[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；被鵠苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼(sorafinib)) ;N_(3_乙炔基苯基)_6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)) ;4-甲基-N-[3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(尼羅替尼(nilotinib))；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺?；一被?甲基]_2_呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼(Iaratinib));等。已知許多激酶抑制劑具有抗腫瘤活性，因此，用于治療至少部分地由于該受體失調(diào)(deregulation)引起的某些疾病狀態(tài)，比如癌癥。激酶抑制劑來那替尼是一種弱堿，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。一些來那替尼的片劑制劑，包括來那替尼的馬來酸鹽形式，提供可以填充到口服劑型中的活性劑的量有限(< 40重量％)。期望提供用于口服施用的來那替尼馬來酸鹽的制劑，其允許在口服劑型中較大量的活性劑(> 40重量％)。特別地，腹瀉和惡心(通常很嚴(yán)重)與現(xiàn)有激酶抑制劑的口服制劑比如來那替尼的片劑和膠囊制劑有關(guān)。通過常規(guī)方法制備的這種口服制劑已經(jīng)被使用，且目前正在用于來那替尼的臨床試驗，在那些臨床試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其與嚴(yán)重的嘔吐和腹瀉有關(guān)。參見，例如 A Phase I Study with neratinib(HKI-272)，an Irreversible Pan ErbB ReceptorTyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors, Wong 等人，ClinicalCancer Research April 1，200915，2552。對于其它激酶抑制劑的口服制劑，注意到類似的副作用。因此，非常期望提供來那替尼及其它激酶抑制劑用于口服施用的制劑，該制劑可減少或消除嘔吐和腹瀉的副作用。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種改善的含藥口服腸包衣球狀體，通常為膠囊形式，且通常包含來那替尼或另外的激酶抑制劑，開發(fā)用于防止目前在臨床研究中使用的現(xiàn)有來那替尼立即釋放片劑制劑觀察到的不良事件(嘔吐、腹瀉、惡心)?？诜┯昧⒓瘁尫牌瑒┯^察到的不良事件被認(rèn)為是由GI系統(tǒng)局部產(chǎn)生的。采用口服立即釋放片劑制劑進(jìn)行的遞增單劑量(SAD)和遞增多劑量(MAD)研究也表明所述不良事件可以是由于局部作用引起的。通過利用腸包衣制劑避免將藥物暴露于胃中，據(jù)信可以避免這些不良事件。本發(fā)明提供適于口服施用的可藥用固體組合物，所述組合物包含含有活性激酶抑制劑例如來那替(包括來那替尼的馬來酸鹽形式)的包衣球狀體。在某些實施方案中，提供包含具有腸溶衣的來那替尼球狀體的膠囊。在某些實施方案中，本發(fā)明提供呈膠囊、片劑或其它劑型的單位劑型，其包含活性激酶抑制劑比如來那替尼的包衣球狀體。本發(fā)明提供一種可藥用組合物，其包括(i)球狀體顆粒，其包含(a) 30-70重量％的活性成分，選自來那替尼、伯舒替尼、舒尼替尼、伊馬替尼、索拉菲尼、厄洛替尼、尼羅替尼和拉帕替尼(Iaratinib)、及其可藥用鹽；(b) 20-30重量％的一種或多種填充劑；(c) 5-15重量％的一種或多種潤濕劑，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量％ ; (ii)應(yīng)用于所述球狀體顆粒的包底衣(sub-coating),其進(jìn)一步包含1_4重量％的一種或多種可藥用纖維素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一種或多種可藥用聚合物，作為腸溶衣應(yīng)用于所述包底衣上，所述包衣組分Qi)和(iii) 一起占總組合物的17-30重量％。本發(fā)明提供一種可藥用組合物，其包括(i)球狀體顆粒，其包含(a) 30-70重量％的來那替尼或可藥用鹽；(b) 20-30重量％的一種或多種填充劑；(c) 5-15重量％的一種或多種潤濕劑，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量％ ； (ii)應(yīng)用于所述球狀體顆粒的包底衣，其進(jìn)一步包含1-4重量％的一種或多種可藥用纖維素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一種或多種可藥用聚合物，作為腸溶衣應(yīng)用于所述包底衣上，所述包衣組分(ii)和(iii) 一起占總組合物的17-30重量％。本發(fā)明提供一種可藥用組合物，其包括(i)球狀體顆粒，其包含(a) 30-70重量％的來那替尼馬來酸鹽形式；(b) 20-30重量％的微晶纖維素；(c) 5-15重量％的聚山梨酯，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量％ ； (ii)應(yīng)用于所述球狀體顆粒的包底衣，其進(jìn)一步包含1-4重量％的羥丙基纖維素，和(iii) 16-30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作為腸溶衣應(yīng)用于所述包底衣上，所述包衣組分Qi)和(iii) 一起占總組合物的17-30重量％。
本發(fā)明還提供用于治療癌癥，同時減少或消除副作用比如嘔吐和腹瀉的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康陌瑏砟翘婺岬倪@種球狀體基可藥用制劑。


圖I概述了在口服施用之后，禁食雄性比格犬中各種來那替尼馬來酸鹽制劑的藥代動力學(xué)。圖2概述了在健康對象中，在來那替尼馬來酸鹽制劑的遞增單劑量研究中，胃腸不良事件的頻率和嚴(yán)重性的比較。本發(fā)明的某些實施方案的詳細(xì)說明I.定義如本文使用的化合物或可藥用組合物的“有效量”可以獲得期望的治療和/或預(yù) 防效果。在某些實施方案中，“有效量”為化合物、包含化合物的組合物的至少最少量，其足夠治療與蛋白酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙或病癥的一個或多個癥狀。在某些實施方案中，化合物、包含化合物的組合物的"有效量"足夠治療與酪氨酸激酶受體異常相關(guān)的癥狀、疾病(例如癌癥，包括惡性或良性腫瘤生長)。如本文使用的術(shù)語“對象”指哺乳動物，包括人類和動物對象，比如家畜(例如馬、狗、貓等)。如本文使用的術(shù)語“患有”或“正患著”指患者已經(jīng)診斷患有或疑似患有一種或多種病癥。如本文使用的術(shù)語“治療”指部分或完全地緩解、抑制、延遲(發(fā)病)、預(yù)防、改善和/或減緩障礙或病癥或障礙或病癥的一個或多個癥狀?！爸委熁钚詣被?活性劑"指用于包括預(yù)防和治療性治療的治療劑(例如，人類治療劑、獸醫(yī)治療劑)的物質(zhì)，包括生物活性物質(zhì)。治療活性劑包括有機(jī)分子，即藥物化合物、肽類、蛋白質(zhì)類、糖類、單糖類、低聚糖類、多糖類、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、連接蛋白質(zhì)的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質(zhì)、激素和維生素。治療活性劑包括用作治療、預(yù)防、延遲、減輕或改善疾病、病癥或障礙的藥品的任何物質(zhì)。其中，用于本發(fā)明的制劑中的治療活性劑是阿片類受體拮抗劑化合物、阿片類鎮(zhèn)痛藥化合物、等。用作治療活性劑的化合物的進(jìn)一步詳細(xì)說明提供如下。治療活性劑包括增加第二種化合物的效果或功效的化合物，例如通過提高第二種化合物的效價或減少不利作用。如本文使用的“單位劑型”指適于待治療對象的本發(fā)明制劑的物理分散單位。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物的總每日用量應(yīng)當(dāng)由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定。用于任何特定對象或生物體的具體有效劑量水平將取決于各種因素，包括待治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；施用的具體活性劑的活性；施用的具體組合物；對象的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間，施用的具體活性劑的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與施用的具體化合物組合或同時使用的藥物和/或另外的治療劑，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的其它因素。.2.可藥用組合物和制劑在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于口服施用的包含來那替尼或其可藥用鹽的可藥用組合物。來那替尼及其它已知起激酶抑制劑作用的化合物特別地公開在美國專利No. 6，002，008,6, 288，082中。來那替尼結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.可藥用組合物，其包括⑴球狀體顆粒，其包含(a)30-70重量％的(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺或其可藥用鹽；(b) 20-30重量％的一種或多種填充劑；(c) 5-15重量％的一種或多種潤濕劑，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量％ ；( )應(yīng)用于所述球狀體顆粒的包底衣，其進(jìn)一步包含1-4重量％的一種或多種可藥用纖維素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一種或多種可藥用聚合物，作為腸溶衣應(yīng)用于所述包底衣上，所述包衣組分(ii)和(iii)占總組合物的17-30重量％。
2.可藥用組合物，其包括⑴球狀體顆粒，其包含(a)30-70重量％的(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺馬來酸鹽；(b) 20-30重量％的微晶纖維素；(c)5-15重量％的聚山梨酯,所述球狀體顆粒占總組合物的70-84重量％ ； (ii)應(yīng)用于所述球狀體顆粒的包底衣，其進(jìn)一步包含1-4重量％的羥丙基纖維素，和(iii) 16-30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作為腸溶衣應(yīng)用于所述包底衣上，所述包衣組分(ii)和(iii)占總組合物的16-30重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺馬來酸鹽的重量％為 55-65。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺馬來酸鹽的重量％為 63. 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中聚山梨酯的重量％為7-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中聚山梨酯的重量％為約9。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中微晶纖維素的重量％為約27。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其為40mg的口服劑量形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其為SOmg的口服劑量形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其為240mg的口服劑量形式。
11.一種治療癌癥的方法，其包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求2的組合物。
12.可藥用組合物，其包括(i)球狀體顆粒，其包含(a)30-70重量％的活性成分，選自來那替尼、伯舒替尼、厄洛替尼、索坦、拉帕替尼、4-氨基-3-氰基喹啉化合物,及其可藥用鹽；(b) 20-30重量％的一種或多種填充劑；(c) 5-15重量％的一種或多種潤濕劑,所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量％ ； (ii)應(yīng)用于所述球狀體顆粒的包底衣，其進(jìn)一步包含1-4重量％的一種或多種可藥用纖維素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一種或多種可藥用聚合物，作為腸溶衣應(yīng)用于所述包底衣上，所述包衣組分(ii)和(iii)占總組合物的.17-30 重量 ％。
全文摘要
本發(fā)明提供包含激酶抑制劑比如來那替尼的包衣球狀體的口服藥物制劑，其配制用于減少或消除與現(xiàn)有激酶抑制劑的口服制劑相關(guān)的副作用。
文檔編號A61K9/16GK102724962SQ201080060547
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月9日
發(fā)明者克里斯多佛·理查德·迪奧里奧, 尤金·墨菲, 斯里帕亞·文卡塔·拉馬納·拉奧, 瑪加·文茨爾-約恩契奇, 賽義德·穆扎法·沙 申請人:惠氏有限責(zé)任公司