專利名稱：口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。更詳細而言，涉及由包衣層包覆的含有藥物的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，所述包衣層含有在20°C下少于IOmL的水中溶解Ig以上且在分子內(nèi)具有羥基、每單位羥基的分子量為200以下的水溶性物質(zhì)以及相對于包衣層重量為5重量％以上的聚乙烯醇類樹脂。
背景技術(shù)：
所謂片劑包衣是指在片劑表面上形成薄膜狀的物質(zhì)的處理的一種，對應(yīng)于包衣組合物，以賦予外觀的改善、耐水性的賦予、磨損性的改善、光穩(wěn)定化、識別性的賦予等各種機能為目的而進行實施?，F(xiàn)在，因為疾患、老化、唾液分泌量的降低等各種原因，所以作為對于咽下機能降低的患者容易服用的劑型，正在推進在口腔內(nèi)迅速崩的口腔內(nèi)崩解性片劑的開發(fā)。從患者的服用性的觀點出發(fā)，與通常的片劑相比，口腔內(nèi)崩解性片劑所要求的崩解速度呈壓倒性的快速，是追求崩解速度的特殊劑型。然而，通常由于片劑高硬度是與快速崩解性相反的特性，因此口腔內(nèi)崩解性片劑由于片劑硬度不足和高的磨損性，產(chǎn)生分包時的片劑的碎片、裂片，在配劑現(xiàn)場的處理方面提出課題。并且，由于片劑在自動分包前的分包機內(nèi)以無包裝形式保存，另外分包后以簡易包裝形式保存，因此存在容易受到光、溫度、濕度等保存環(huán)境的影響，這些不耐外部環(huán)境的藥物存在不適用的缺點。這些在將例如對光不穩(wěn)定的藥物片劑化的時候，通常通過添加有遮光劑的包衣層包覆片劑而實現(xiàn)穩(wěn)定化，在口腔內(nèi)崩解性片劑的情況下，擔心因包衣層導致的崩解延遲，對片劑自身的通過遮光包衣的穩(wěn)定化是困難的。并且，口腔內(nèi)崩解性片劑由于添加吸濕性的賦形劑或強力崩解劑而賦有快快速崩解性能，因此在高濕度下許多口腔內(nèi)崩解性片劑產(chǎn)生體積膨脹。因此，為了將口腔內(nèi)崩解性片劑制成包衣片劑劑，包衣層不僅需要快速崩解性還需要伸展(伸^ )，但是現(xiàn)狀為在現(xiàn)有已知的包衣組合物中沒有在維持口腔內(nèi)崩解性性能的同時能夠耐片劑的膨脹的性能。一方面，目前已知對通常的片劑使用聚乙烯醇作為包衣聚合物。另外，公開了通過對膨脹性片劑包覆聚乙烯醇，從而防止保存時的包衣層的龜裂發(fā)生(例如，專利文獻1)。另外，公開了通過對聚乙烯醇添加糖類、粘著性降低劑，包覆膨脹性片劑，從而防止保存時的包衣層的龜裂發(fā)生(例如，專利文獻2)。并且，公開了通過設(shè)置水溶性高分子與糖類的包衣層作為糖衣片的中間層，片劑的裂片減少(例如，專利文獻3)。但是任何報告都僅公開了聚乙烯醇膜優(yōu)異的伸展，而沒有公開任何包覆口腔內(nèi)崩解性片劑時在口腔內(nèi)的服用性為良好程度的優(yōu)異的快速溶解性。另一方面，作為上述目的的容易服用的其他的劑型，有在口腔內(nèi)崩解的口腔內(nèi)崩解性膜制劑。作為膜制劑公開了在羥基丙基甲基纖維素等水溶性高分子中添加糖類的組合物(例如，專利文獻4)，這些主要著眼于崩解性，對膜的伸展沒有記載。其實，膜制劑中的膜的伸展造成膜的軟化等不理想的形態(tài)等，與口腔內(nèi)崩解性片劑的包衣層所需要條件在本質(zhì)上不同。
并且，為了改善口腔內(nèi)崩解性片劑劑的片劑硬度不足和高的磨損性，公開了使低熔點聚合物等的可溶性粉末熔融形成包衣層的方法(例如專利文獻幻。但是，采用熔融技術(shù)難以在片劑整體均勻地形成包衣層，作為對光的穩(wěn)定化方法是不充分的。另外，作為口腔黏膜吸收藥物的給藥制劑，公開了用含有冷結(jié)樹膠L gellan gum)的組合物包覆在口腔內(nèi)能夠崩解的核的制劑(例如，專利文獻6)。然而，對包衣層的伸展全都沒有報
生
1=1 O另一方面，作為納呋拉啡(t > 7，7 4 > )鹽酸鹽的穩(wěn)定化方法公開了含有硫代硫酸鈉、糖或者糖醇類、低取代羥基丙基纖維素的固體制劑，還記載了包衣片劑劑(例如，專利文獻7、專利文獻8)。但是，僅公開了通常的包衣組合物是能夠包覆的，對作為口腔內(nèi)崩解性片劑需要的優(yōu)異的快速崩解性或保存時的包衣層的龜裂防止效果全都沒有記載， 不能容易地從這些報告類推本發(fā)明?，F(xiàn)行技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 日本專利特開2007-091620號公報專利文獻2 日本專利特開昭M-28812號公報專利文獻3 日本專利特開2000-169365號公報專利文獻4 日本專利特開平11-116469號公報專利文獻5 日本專利特表2005-5M654號公報專利文獻6 日本專利特表2005-519924號公報專利文獻7 國際公開第2008/133330號小冊子專利文獻8 國際公開第99/02158號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所需解決的課題本發(fā)明目的在于提供穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，在確保在口腔內(nèi)的快速崩解性的同時，口腔內(nèi)崩解性片劑即使在高濕度下因吸濕而膨潤的情況下，在包衣層中也不產(chǎn)生龜裂。另外，目的還在于在含有對光不穩(wěn)定的藥物的口腔內(nèi)崩解性片劑中，通過在包衣層摻混遮光劑，抑制藥物的分解。解決課題的手段片劑包衣以外觀的改善、耐水性的賦予、磨損性的改善、光穩(wěn)定化、識別性的賦予等為目的進行實施。然而，可知通?？谇粌?nèi)崩解性片劑除了所謂的具有快速崩解性的性質(zhì)之外，特別是在高濕度下因吸濕而片劑膨脹，因此采用廣泛使用的羥丙基甲基纖維素等的包衣聚合物在保存時在包衣層發(fā)生龜裂。另外，還可知由于包覆片劑，包衣層的崩解受到速度控制，難以維持速崩特性。因此，本發(fā)明者人對于開發(fā)具有快速崩解性且即使在高濕度下也不產(chǎn)生龜裂的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只要在片劑的包衣中使用的聚合物中，組合聚乙烯醇類樹脂與在20°C下少于IOmL的水中溶解Ig以上且在分子內(nèi)具有羥基、每單位羥基的分子量為200以下的水溶性物質(zhì)(以下簡稱為本發(fā)明水溶性物質(zhì)。)，就能夠得到具有優(yōu)異的快速崩解性、并且即使在高濕度下也不產(chǎn)生龜裂的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。另外，還發(fā)現(xiàn)對于含有對光不穩(wěn)定的藥物的片劑，通過在包衣層摻混遮光劑， 能夠抑制藥物的分解，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下述的發(fā)明。(1)穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其由包衣層包覆，含有藥物，所述包衣層含有在20°C下在少于IOmL的水中溶解Ig以上且在分子內(nèi)具有羥基、每單位羥基的分子量為 200以下的水溶性物質(zhì)以及相對于包衣層重量為5重量％以上的聚乙烯醇類樹脂。(2) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，所述水溶性物質(zhì)為糖、糖醇以及多元醇的至少一種。(3) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，所述水溶性物質(zhì)為麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘油、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖以及平均分子量為400以下的聚乙二醇的至少一種。(4) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，包衣層中的聚乙烯醇類樹脂的摻混量相對于包衣層重量為10 60重量％。(5) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層中的聚乙烯醇類樹脂與所述水溶性物質(zhì)的重量比為1 0. 1 1 9。(6) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層在口腔內(nèi)在少于18 秒內(nèi)崩解且口腔內(nèi)崩解性包衣片劑在口腔內(nèi)在少于60秒內(nèi)崩解。(7) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層中含有遮光劑。(8) (7)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，遮光劑為氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、滑石以及高嶺土的至少一種。(9) (7)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層中的遮光劑的摻混量相對于包衣層重量為0. 1 40重量％。(10) (1)的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，藥物為納呋拉啡、氨氯地平、多奈哌齊、依巴斯汀、司來吉蘭、法莫替丁、伊索拉定、溴替唑侖、奧氮平、蘭索拉唑、貝托斯汀、雷莫司瓊、坦索羅辛、萘哌地爾、聚普瑞鋅、伏格列波糖、利扎曲普坦、米多君、利培酮、昂丹司瓊、氯雷他定、孟魯司特、奧磺酸、依替唑侖、依那普利、卡托普利、格列苯脲、醋酸氯地孕酮、 多沙唑嗪、三唑侖、多潘立酮、酮替芬、溴哌利多、普伐他汀、辛伐他汀、洛哌丁胺、賴諾普利、 利馬扎封、沉降碳酸鈣、氧化鎂、甲鈷胺、阿法骨化醇、溴隱亭以及普拉克索及其藥理學上可接受的鹽以及溶劑合物的至少一種。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供改善了片劑的硬度不足、高磨損性，并且改善了對光等外界環(huán)境因素引起的分解的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。更詳細而言，本發(fā)明能夠提供穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，在確?？谇粌?nèi)的快速崩解性的同時，口腔內(nèi)崩解性片劑即使在高濕度下因吸濕而膨潤的情況下，在包衣層中也不產(chǎn)生龜裂。另外，在含有對光不穩(wěn)定的藥物的口腔內(nèi)崩解性片劑中，通過在包衣層摻混遮光劑，還能夠抑制藥物的分解。通過這些效果，對至今為止不能夠單劑量包裝(一包化包裝one-dose package)的口腔內(nèi)崩解性片劑也能夠?qū)崿F(xiàn)單劑量包裝，改善患者的服藥依從性，使治療效果提高。
具體實施方式
對本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑進行以下說明。所謂本發(fā)明中使用的聚乙烯醇類樹脂是指聚乙烯醇(PVA)及其衍生物或者共聚物，通?？梢允褂檬惺燮?。作為聚乙烯醇的具體的商品可以列舉例如日本合成化學制的 G0HSEN0L (R) EG05, EG25、EG30、EG40, MERCK 制的聚乙烯醇 4-88、5-88、8-88 J6-88、40-88， KURARAY 制的 PVA-102、103、105、110、117、120、124、HC、203、205、210、217、220、224、235、 L-8、L-9、L-9-78、L-10、PVA-505等。作為聚乙烯醇的共聚物的具體商品可以列舉例如BASF 制的聚乙烯醇 聚乙二醇·接枝共聚物、K0lliC0at(RnR等。作為聚乙烯醇的衍生物的具體商品可以列舉例如聚乙烯醇共聚物的大同化成工業(yè)制的POVACOAT(R)Type F、Type R、 Type L等。另外還可以使用在聚乙烯醇的側(cè)鏈導入甘油等多元醇基團、使聚乙烯醇的分子內(nèi)相互作用降低、用該聚合物形成的膜的溶解性或者延展性等的特性提高的物質(zhì)。需要說明的是，可以將這些具體示例中的一種或者兩種以上組合使用。所謂本發(fā)明的在20°C下少于IOmL水中溶解Ig以上的水溶性物質(zhì)是指按照關(guān)于第 15修正日本藥典通則第A-13頁的溶解性的記載，在20士5°C下每5分鐘進行強烈的30秒振搖時，在30分鐘以內(nèi)溶解lg，在少于IOmL的水中示出充分的、快速的溶解性的水溶性物質(zhì)。在表1中示出了涉及表示第15修正日本藥典通則第A-13頁記載的溶解性的用語的一覽表。優(yōu)選使用被分類在表1中的“極易溶”、或者“易溶”中的物質(zhì)。表 1
用語溶解溶質(zhì)Ig或者ImL需要的溶劑量極易溶少于ImL易溶ImL以上少于IOmL微溶IOmL以上少于30mL微難溶3 OmL以上少于IOOmL難溶IOOmL以上少于IOOOmL極難溶IOOOmL以上少于 IOOOOmL幾乎不溶IOOOOmL 以上另外，所謂在分子內(nèi)具有羥基、每單位羥基的分子量為200以下的水溶性物質(zhì)是指將分子量除以分子內(nèi)的羥基的數(shù)而獲得的值為200以下。如果超過200，則相對于聚乙烯醇類樹脂不能夠得到充分的相互作用，不能夠給予包衣層伸展。作為本發(fā)明水溶性物質(zhì)，優(yōu)選糖、糖醇、多元醇。例如可以列舉麥芽糖、麥芽糖醇、 山梨糖醇、木糖醇、甘油、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、 蔗糖以及平均分子量為400以下的聚乙二醇等，從低吸濕性的方面考慮優(yōu)選麥芽糖、麥芽糖醇、乳糖醇、乳糖、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、異麥芽糖，進一步優(yōu)選乳糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇?？梢詫⑦@些具體示例中一種或者兩種以上組合使用。本發(fā)明的包衣層中的聚乙烯醇類樹脂的摻混量只要是相對于包衣層重量為5重量％以上即可，優(yōu)選為10 60重量％，進一步優(yōu)選為10 40重量％。聚乙烯醇類樹脂的
6摻混量相對于包衣層重量如果少于5重量％，則聚乙烯醇的成膜性喪失，產(chǎn)生制造時的片劑之間的附著或在高濕度下在包衣層產(chǎn)生龜裂。本發(fā)明的包衣層中的聚乙烯醇類樹脂與本發(fā)明水溶性物質(zhì)的重量比并沒有特別的限定。但從崩解性和聚乙烯醇類樹脂的成膜性方面出發(fā)優(yōu)選1 0. 1 1 9，更優(yōu)選為 1 0. 2 1 6，進一步優(yōu)選為1 0. 4 1 4。所謂本發(fā)明的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑是指口腔內(nèi)崩解性片劑即使在高濕度下因吸濕而膨潤的情況下，在包衣層也難以產(chǎn)生龜裂。包衣層的龜裂的產(chǎn)生難易度可以通過將口腔內(nèi)崩解性包衣片劑在40°C、75% RH(相對濕度Relative Humidity)的氣氛下放置M小時，確認包衣層的外觀，進行評價。這樣的包衣層的延伸率只要在以上即可，優(yōu)選為2%以上，進一步優(yōu)選為4%以上。包衣層的延伸率可以將包衣組合物的固體成分為約 30重量％的溶液或者懸濁液于玻璃面上用涂布機(YBA型貝克涂布機、一力一Π ’ 一夕一)0 Imm)以0. 5mm鑄膜、將干燥得到的寬IOmmX厚度約0. 075mm的膜用拉伸試驗器(Tensilon)在25°C、60% RH氣氛下以拉伸速度100mm/min進行測定。本發(fā)明的包衣層除了上述成分之外，根據(jù)需要還可以含有遮光劑。作為遮光劑，可以列舉例如氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、滑石以及高嶺土等，優(yōu)選通過添加氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵來得到充分的遮光效果?？梢詫⑦@些具體示例中一種或者兩種以上組合使用。這些遮光劑如果大量摻混，則膜的伸展喪失，如果摻混量過少，則不能得到充分的添加效果，因此遮光劑的摻混量相對于包衣層重量只要為0. 1 40 重量％即可，優(yōu)選為1 35重量％，進一步優(yōu)選為5 30重量％。在本發(fā)明的包衣層除了上述成分之外，可以根據(jù)需要在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)添加藥學上可接受的添加劑。作為該添加劑可以列舉例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、香料、著色劑或者潤滑劑等。例如作為賦形劑可以列舉玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉類，微結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸等。例如作為崩解劑，可以列舉部分α化淀粉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、低取代羥基丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。例如作為粘合劑，可以列舉聚乙烯吡咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、阿拉伯膠粉末、明膠、普魯蘭多糖、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、7 S 7 TWiafA^夕^1J ^一卜-f 1J 7—等。例如作為矯味劑，可以列舉阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精鈉、甘草酸二鉀、甜菊素 (^rf > )、奇異果甜蛋白(n千> thaumatin)、檸檬酸等。例如作為香料，可以列舉薄荷醇、胡椒薄荷、檸檬、檸檬萊姆(> >，4 & )、桔子、薄荷油、各種香料。例如作為著色劑，可以列舉焦油類色素、姜黃提取液、焦糖、胡蘿卜素液、胡蘿卜素、葉綠素銅、核黃素等。例如作為潤滑劑，可以列舉聚乙二醇、液體石蠟、硅、長鏈脂肪酸酯等表面活性劑類、 蜂蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟等蠟類等。這些添加劑為例示，沒有任何限定。另外在本發(fā)明的包衣層的內(nèi)外表面也可以添加該添加劑。本發(fā)明的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的包衣操作可以使用干式包衣法或者濕式包衣法。作為干式包衣法可以列舉例如如日本專利特表2005-5^645號公報所記載的壓片時使包衣層介于其間進行包覆的方法等。另外作為濕式包衣法可以列舉通過將包衣液噴霧在片劑的表面上，進行干燥來包覆的方法等。包衣液是將含有本發(fā)明水溶性物質(zhì)以及相對于包衣層重量為5重量％以上的聚乙烯醇類樹脂的包衣層組合物溶解或者懸濁于水或者乙醇、甲醇等溶劑中進行配制的。這些溶劑可以單獨或者混合使用。在口腔內(nèi)崩解性片劑的表面上包覆的工序使用通常使用的裝置，可以使用例如鍋包衣裝置等。運轉(zhuǎn)條件沒有特別限定，在磨損性高的口腔內(nèi)崩解性片劑的情況下，通過將鍋的旋轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)定為低于通常的低速，即使是在片劑的邊緣部分也能夠均勻地形成包衣層。形成的包衣層的厚度根據(jù)制劑的形狀或大小而不同，從快速崩解性的觀點出發(fā)只要為200μπι以下即可，優(yōu)選為ΙΟΟμπι 以下，進一步優(yōu)選為50 μ m以下?？谇粌?nèi)崩解性片劑的口腔崩解時間通過測定在健康的成年男性以及女性的口腔內(nèi)不服用水、不咀嚼片劑而通過唾液直至片劑完全崩解為止的時間，為三名以上的測定者的平均值，而得到的客觀數(shù)值。在此，所謂片劑完全崩解是指在口腔內(nèi)感覺不到異物感的時候?？谇粌?nèi)崩解性片劑如Patricia Van Arnum，“Advancing ODT Technology,，，Pharmaceutical Technology,Vol. 3,No. 10pp. 66-76,2007(Pharmaceutical Technology "Advancing ODT Technology "Arnum 著，第 3 卷 10 號 66 76 頁，發(fā)行日期 2007年(平成19年)10月2日)所記載，通常設(shè)計為在口腔內(nèi)無水在60秒以內(nèi)崩解。因此，口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的口腔崩解時間只要少于60秒即可，優(yōu)選少于50秒，進一步優(yōu)選少于40秒。包衣層的口腔崩解時間可以先測定口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的口腔內(nèi)崩解時間，另外測定削去口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的包衣層的內(nèi)核部分的口腔崩解時間，求出從口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的崩解時間減去內(nèi)核部分的崩解時間的時間。如沖本著“月刊藥事”、C 、 出版、第50卷11號47 55頁(發(fā)行日期2008年[平成20年]10月1日。)所記載，因為市售品的口腔內(nèi)崩解性片劑的口腔內(nèi)崩解時間為10秒至42秒左右，所以為了使口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的口腔崩解時間少于60秒，包衣層的口腔崩解時間只要少于18秒即可，優(yōu)選少于15秒，進一步優(yōu)選少于12秒。需要說明的是，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑并不限定為無水服用，還可以與水一同服用。本發(fā)明中的內(nèi)核即口腔內(nèi)崩解性片劑如果在口腔內(nèi)的崩解時間為1 42秒左右， 則對制法、組成沒有特別的限定。例如，可以使用通過直接壓片法、間接壓片法、鑄模成形法等制劑領(lǐng)域中的慣用方法制造的口腔內(nèi)崩解性片劑。作為這樣的制法，可以列舉例如將濕潤的粒子壓片得到多孔性片劑的制法、利用糖類的結(jié)晶化等物理化學性質(zhì)的制法、使用凍干技術(shù)的制法、利用交聯(lián)聚維酮等崩解劑的制法、使用外部潤滑劑法的制法等。本發(fā)明中的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的藥物沒有特別的限定，只要是具有藥理活性的藥物就沒有限制。例如藥物作為藥物可以含有納呋拉啡、氨氯地平、多奈哌齊、依巴斯汀、司來吉蘭、法莫替丁、伊索拉定、溴替唑侖、奧氮平、蘭索拉唑、貝托斯汀、雷莫司瓊、 坦索羅辛、萘哌地爾、聚普瑞鋅、伏格列波糖、利扎曲普坦、米多君、利培酮、昂丹司瓊、氯雷他定、孟魯司特、奧磺酸、依替唑侖、依那普利、卡托普利、格列苯脲、醋酸氯地孕酮、多沙唑嗪、三唑侖、多潘立酮、酮替芬、溴哌利多、普伐他汀、辛伐他汀、洛哌丁胺、賴諾普利、利馬扎封、沉降碳酸鈣、氧化鎂、甲鈷胺、阿法骨化醇、溴隱亭以及普拉克索及其藥理學上可接受的鹽以及溶劑合物的至少一種。其中，在作為藥物含有納呋拉啡、氨氯地平、依巴斯汀、司來吉蘭、溴替唑侖、雷莫司瓊、米多君、孟魯司特、奧磺酸、依替唑侖、溴哌利多、甲鈷胺、阿法骨化醇、溴隱亭以及普拉克索及其藥理學上可接受的鹽以及溶劑合物的至少一種的時候，因為對光是不穩(wěn)定的，所以在本包衣層優(yōu)選添加遮光劑。作為含有納呋拉啡或者其藥理學上可接受的鹽和/或溶劑合物的口腔內(nèi)崩解性
8片劑的制造方法可以通過例如將甘露糖醇粉末(Rocketjapan制PEARLITOL (登記商標)50C 等)與交聯(lián)聚維酮(BASF制Kollidon CL等)制粒，另外使甘露糖醇(Rocketjapan制 PEARLITOL (登記商標)300DC等)制粒顆粒與將納呋拉啡或其藥理學上可接受的鹽和/或溶劑合物制粒的制粒顆粒進行混合壓片，能夠制成口腔內(nèi)崩解性片劑。通過設(shè)定甘露糖醇粉末與甘露糖醇制粒顆粒的摻混比為1 9 1 1左右的重量比，能夠制成壓片性以及崩解性優(yōu)異的口腔內(nèi)崩解性片劑。并且，可以摻混用于確保制劑中的納呋拉啡或其藥理學上可接受的鹽和/或溶劑合物的穩(wěn)定性的穩(wěn)定化劑等，還可以摻混硫代硫酸鈉等。納呋拉啡或其藥理學上可接受的鹽和/或溶劑合物與甘露糖醇制粒的制粒顆粒例如可以將納呋拉啡或其藥理學上可接受的鹽和/或溶劑合物與硫代硫酸鈉一同溶解或者混懸于水或者藥理學上可接受的溶劑中，通過含有添加至制粒甘露糖醇中的工序的濕式制粒法來制造。濕式制?？梢允褂猛ǔＪ褂玫难b置，可以使用例如流化床制粒機、旋轉(zhuǎn)流化床制粒機、攪拌制粒機、圓筒擠出制粒機、濕式擠壓制粒機等。壓片工序可以使用通常使用的裝置，例如可以使用單沖式壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機等。壓片時的成型壓力只要設(shè)定為具有不存在包衣操作上的問題的程度的片劑硬度即可。另外，片劑的形狀也沒有特別的限定，但傾向于通過制成 WR片來改善磨損性。實施例以下為了明確本發(fā)明的優(yōu)異效果，使用實施例進行說明，但本發(fā)明并不被這些所限定。參考例1稱量甘露糖醇(PEARLIT0L300DC，Rocketjapan) 96. 745重量份(以下簡稱為 “份”。在以下不特別說明的情況下也同樣。)，用開口為Imm的篩網(wǎng)過篩，加入到流化床制粒機(FL0-5，freimd產(chǎn)業(yè))中。然后對該顆粒噴霧在蒸餾水中溶解有0. 005份納呋拉啡鹽酸鹽、硫代硫酸鈉水合物0. 1份的噴霧液，制造制粒顆粒。然后稱取25. 87份甘露糖醇 (PEARLIT0L50C, Rocket Japan)，用開口為 Imm 的篩網(wǎng)過篩，與交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL, BASF)6. 5份一同加入到攪拌制粒機(NMG-3L，奈良機械)中。然后邊加入分散有三氧化二鐵(癸巳化成)0. 13份的蒸餾水邊制粒，制造制粒物。將用流化床制粒機制造的制粒顆粒以及用攪拌制粒機制造的制粒顆粒分別使用整粒機(二一 S > C0MIL)進行處理得到整理顆粒。相對于整理顆粒129. 35份添加硬脂酸鎂(大平化學產(chǎn)業(yè))0. 65份，混合5分鐘。將得到的顆粒使用壓片機(Correctl9，菊水制作所)制成130mg的WR片劑。實施例1將PVA (聚乙烯醇 4-88，MERCK) 10 份、麥芽糖醇(MALTIS0RBP200，Rocketjapan) 90 份溶解于蒸餾水中，配制固體成分10重量％的包衣液。將通過參考例1制造的口腔內(nèi)崩解性片劑200g加入到薄膜包衣機(DRC-200，powrex)中，噴霧包衣液，制成相對于130mg片劑具有1. 95mg的包衣層的131. 95mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例2除了實施例1的包衣液為包含聚乙烯醇類樹脂P0VAC0AT(TYPEF，大同化成工業(yè))60份、甘油(日本局方濃甘油，旭電化工業(yè))5份、乳糖(PharmtOSe200M，DMV) 35份的固體成分10重量％水溶液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有 3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。
實施例3除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、甘油6份、交聯(lián)聚維酮(Kollidon CLSF, BASF) 34份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于 130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。比較例1除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、PEG6000(日本油脂)40份的固體成分10 重量％水溶液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的包衣片劑。比較例2除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、月桂基硫酸鈉(日光化學)40份的固體成分10重量％水溶液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg 的包衣層的133. 9mg的包衣片劑。比較例3除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、低取代羥基丙基纖維素(L-HPC) (LH-31， 信越化學)40份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的包衣片劑。比較例4除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、結(jié)晶纖維素(CE0LUSPH-101，旭化成化學)40份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg 的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的包衣片劑。比較例5除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、滑石(Crown talc局方PP(夕，々 > 夕 >夕局方PP)，松村產(chǎn)業(yè))40份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的包衣片劑。比較例6除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、交聯(lián)聚維酮40份的固體成分10重量％ 水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的 133. 9mg的包衣片劑。比較例7除了實施例1的包衣液為包含PVA3份、麥芽糖醇97份的固體成分10重量％水分溶液之外，采用同樣的操作進行包衣。實施例4除了實施例1的包衣液為包含PVA60份、甘油2.5份、低取代羥基丙基纖維素 (L-HPC) (LH-31，信越化學)37. 5份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例5除了實施例1的包衣液為包含PVA70份、麥芽糖30份的固體成分10重量％水溶液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例6除了實施例1的包衣液為包含PVA20份、麥芽糖醇50份、氧化鈦(HA-R，freund產(chǎn)業(yè))27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣， 制成相對于130mg的片劑具有2. 6mg的包衣層的132. 6mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例7除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、麥芽糖醇40份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg 的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例8除了實施例1的包衣液為包含PVA40份、麥芽糖醇30份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg 的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例9除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、麥芽糖醇38份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份、硅(SH200C FLUID100CS, DowComing Toray) 2份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例10除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、麥芽糖醇20份、乳糖醇(乳糖醇MC， DaniscoJapan) 20份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例11除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、乳糖醇40份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3 份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例12除了實施例1的包衣液為包含PVA20份、乳糖醇45份、氧化鈦27份、三氧化二鐵 3份、拋光蠟(103，freund產(chǎn)業(yè))5份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例13除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、海藻糖(海藻糖G，旭化成化學)40份、 氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例14除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、甘露糖醇(PEARLIT0L50C， RocketJapan)40份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例15除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、麥芽糖(精制麥芽糖，林原)40份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣， 制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例16除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、赤蘚醇(日研化成)40份、氧化鈦27份、 三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例17除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、乳糖35份、甘油5份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于 130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。比較例8除了實施例1的包衣液為包含羥基丙基甲基纖維素(HPMC) (TC-5R，信越化學)30 份、乳糖35份、甘油5份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例18除了實施例1的包衣液為包含PVA30份、麥芽糖醇5份、乳糖醇10份、乳糖25份、 氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液之外，采用同樣的操作進行包衣，制成相對于130mg的片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。
實施例19配制包含PVA30份、麥芽糖醇5份、乳糖醇10份、乳糖25份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份的固體成分10重量％水分散液。將作為藥物含有氨氯地平苯磺酸鹽的Amlodin (R) OD片2. 5mg(大日本住友制藥)200g加入到薄膜包衣機(DRC-200，powrex)中，噴霧包衣液， 制成相對于85mg的片劑具有1. 3mg的包衣層的86. 3mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。比較例9通過日本專利特開昭M-28812號公報(專利文獻2、記載的方法制造固體制劑。 稱取乳糖(Pharmatose 200M, DMV) 47. 2份、結(jié)晶纖維素(CE0LUSPH-101，旭化成化學)35. 4 份、玉米淀粉(W，日本食品化工)35.4份，加入到攪拌制粒機(NMG-3L，奈良機械)中。邊加入使甲基纖維素(SH-15，信越化學)1. 2份溶解的蒸餾水邊制粒，制造制粒物。得到的制粒物使用整粒機(二一 S > ) (197S,powrex)進行處理得到整理顆粒。相對于整理顆粒119. 2 份添加硬脂酸鎂(太平化學產(chǎn)業(yè))0. 8份混合5分鐘。得到的顆粒使用壓片機(correctl9， 菊水制作所)制成120mg的片劑(內(nèi)核)。然后將本片劑200g加入到薄膜包衣機(DRC-200，pOWreX)中，噴霧分散有PVA45. 2 份、液體石蠟(國產(chǎn)化學)5. 65份、甘露糖醇45. 2份、SpanSO (和光純藥工業(yè))1. 69份、 Tween80 (關(guān)東化學)2. 26份的分散液，制成相對于120mg的片劑具有!Mg包衣層的123mg包衣片劑。參考例2稱量甘露糖醇(PEARLIT0L300DC)96. 745重量份用開口 Imm的篩網(wǎng)過篩，加入到流化床制粒機中。然后對該顆粒噴霧蒸餾水中溶解有納呋拉啡鹽酸鹽0. 005份、硫代硫酸鈉水合物0. 1份的噴霧液，制造制粒顆粒。然后稱取甘露糖醇(PEARLIT0L50C)25. 9675份用開口 Imm的篩網(wǎng)過篩，與交聯(lián)聚維酮6. 5份一同加入到攪拌制粒機(NMG-3L)中。然后邊加入分散有三氧化二鐵0. 0325份的蒸餾水邊制粒，制造制粒物。用流化床制粒機制造的制粒顆粒以及用攪拌制粒機制造的制粒顆粒分別使用整粒機(二一 S >)進行處理得到整理顆粒。對整理顆粒129. 35份添加硬脂酸鎂(大平化學產(chǎn)業(yè))0. 65份混合5分鐘。將得到的顆粒使用壓片機(Correctl9，菊水制作所)制成130mgWR片劑。實施例20將PVA30份、乳糖40份、氧化鈦27份、三氧化二鐵3份分散于蒸餾水中，配制固體成分10重量％的包衣液。將通過參考例2制造的口腔內(nèi)崩解性片劑200g加入到薄膜包衣機中，噴霧包衣液，制成相對于130mg片劑具有3. 9mg的包衣層的133. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例21與實施例20同樣地配制包衣液，對作為藥物含有坦索羅辛鹽酸鹽的Harnal(R) D片0. lmg(astellas制藥)噴霧包衣液，制成相對于119. 2mg片劑具有3. 7mg包衣層的 122. 9mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例22與實施例20同樣地配制包衣液，對作為藥物含有法莫替丁的Gamofa(R)D片 IOmg(SANDOZ)噴霧包衣液，制成相對于128. Omg片劑具有3. 6mg包衣層的131. 6mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例23與實施例20同樣地配制包衣液，對作為藥物含有依巴斯汀的KDastel(R)OD片 5mg(大日本住友制藥)噴霧包衣液，制成相對于101. Omg片劑具有2. 9mg包衣層的103. 9mg 的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例24與實施例20同樣地配制包衣液，對作為藥物含有蘭索拉唑的Tafepron(R)OD片 15 (武田藥品工業(yè))噴霧包衣液，制成相對于觀3. 6mg片劑具有13. Omg包衣層的四6. 6mg 的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例25與實施例20同樣地配制包衣液，對作為藥物含有伏格列波糖的伏格列波糖OD片 0. 2mg “東和”(東和藥品)噴霧包衣液，制成相對于135.6mg片劑具有1.8mg包衣層的 137. 4mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。實施例26與實施例20同樣地配制包衣液，對作為藥物含有溴替唑侖的Lendormin(R)D片 0. 25mg (Boehringer Ingelheim)噴霧包衣液，制成相對于167. 4mg片劑具有4. 9mg包衣層的172. 3mg的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑。
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實施例271. 口腔崩解時間的測定對實施例1 沈以及比較例1 6、比較例8、比較例9分別得到的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑通過包括健康的成年男性以及女性的三名測定者測定口腔崩解時間。從口腔內(nèi)崩解性包衣片劑的口腔崩解時間減去內(nèi)核片的口腔崩解時間的時間作為包衣層的口腔崩解時間來計算得出(表2)。2.高濕度下的包衣層的龜裂對實施例1 沈以及比較例1 6、比較例8、比較例9分別得到的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑在40°C、75% RH下保存1日之后，用目檢觀察片劑并評價包衣層的龜裂的有無 (表 2)。3.光穩(wěn)定性試驗將在實施例7中使用的內(nèi)核(參考例1)與實施例7的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑攤開使其在淺底盤上不重疊，在白色熒光燈2000LUX、累計60萬Lux · hr照射之后，通過按照下述條件的HPLC法測定藥物殘存率(％ )，評價穩(wěn)定性(表3)。色譜柱Jnertsil 0DS-3 (內(nèi)徑 3. OmmX 長 150mm，粒徑 5 μ m)保護柱cartridge柱E(力一卜丨J夕夕力，么E)(內(nèi)徑3. OmmX長10mm，粒徑 5 μ m)流動相:25mmol磷酸緩沖液(pH4. 5)/乙腈混合液(77. 5 22. 5) (ν/ν)流速0. 5mL/min檢測波長280nm4.片劑硬度測定將在實施例7中使用的內(nèi)核(參考例1)與實施例7的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑使用硬度計(TABLET TESTER6D，Schleuniger)進行測定(表 4)。5.磨損度測定按照第15修正日本藥典通則第F-131頁記載的磨損度實驗法測定Amlodin (R) OD 片2. 5mg與在實施例19得到的Amlodin (R) OD片2. 5mg包衣片劑的剛剛制造后以及在40°C、 75% RH條件下保存2小時后的磨損度(表5)。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其由包衣層包覆，含有藥物，所述包衣層含有在 20°C下少于IOmL的水中溶解Ig以上且在分子內(nèi)具有羥基、每單位羥基的分子量為200以下的水溶性物質(zhì)以及相對于包衣層重量為5重量％以上的聚乙烯醇類樹脂。
2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，所述水溶性物質(zhì)為糖、糖醇以及多元醇的至少一種。
3.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，所述水溶性物質(zhì)為麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘油、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖以及平均分子量為400以下的聚乙二醇的至少一種。
4.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，包衣層中的聚乙烯醇類樹脂的摻混量相對于包衣層重量為10 60重量％。
5.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層中的聚乙烯醇類樹脂與所述水溶性物質(zhì)的重量比為1 0. 1 1 9。
6.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層在口腔內(nèi)在少于18 秒內(nèi)崩解，且口腔內(nèi)崩解性包衣片劑在口腔內(nèi)在少于60秒內(nèi)崩解。
7.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層中含有遮光劑。
8.權(quán)利要求7的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，遮光劑為氧化鈦、三氧化二鐵、 黃色三氧化二鐵、氧化鐵黑、滑石以及高嶺土的至少一種。
9.權(quán)利要求7的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其特征在于包衣層中的遮光劑的摻混量相對于包衣層重量為0. 1 40重量％。
10.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，藥物為納呋拉啡、氨氯地平、多奈哌齊、依巴斯汀、司來吉蘭、法莫替丁、伊索拉定、溴替唑侖、奧氮平、蘭索拉唑、貝托斯汀、 雷莫司瓊、坦索羅辛、萘哌地爾、聚普瑞鋅、伏格列波糖、利扎曲普坦、米多君、利培酮、昂丹司瓊、氯雷他定、孟魯司特、奧磺酸、依替唑侖、依那普利、卡托普利、格列苯脲、醋酸氯地孕酮、多沙唑嗪、三唑侖、多潘立酮、酮替芬、溴哌利多、普伐他汀、辛伐他汀、洛哌丁胺、賴諾普利、利馬扎封、沉降碳酸鈣、氧化鎂、甲鈷胺、阿法骨化醇、溴隱亭以及普拉克索及其藥理學上可接受的鹽以及溶劑合物的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及由包衣層包覆的含有藥物的穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，所述包衣層含有在20℃下少于10mL的水中溶解1g以上且在分子內(nèi)具有羥基、每單位羥基的分子量為200以下的水溶性物質(zhì)以及相對于包衣層重量為5重量％以上的聚乙烯醇類樹脂。提供穩(wěn)定的口腔內(nèi)崩解性包衣片劑，其中，在確?？谇粌?nèi)的快速崩解性的同時，口腔內(nèi)崩解性片劑即使在高濕度下因吸濕而膨潤的情況下，在包衣層中也不產(chǎn)生龜裂。并且，在含有對光不穩(wěn)定的藥物的口腔內(nèi)崩解性片中，通過在包衣層摻混遮光劑，能夠抑制藥物的分解。
文檔編號A61K31/4439GK102448445SQ20108002490
公開日2012年5月9日 申請日期2010年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者堀內(nèi)保秀, 太田琴惠, 高木卓 申請人:東麗株式會社