專利名稱：替羅非班的透皮藥物制劑和給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血栓藥物(例如替羅非班)的透皮遞送，以及通過抗血栓藥物的透皮遞送來治療不穩(wěn)定心絞痛、急性冠脈綜合征、心肌梗塞和其他疾患的方法。
背景技術(shù)：
糖蛋白復(fù)合物GP. Ilb/IIIa的抑制劑包括阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽，并且在醫(yī)院中該抑制劑通常是以靜脈給藥的方式來使用以抑制急性血小板聚集。血小板聚集的抑制使得不良事件(如對(duì)心臟的損傷)的發(fā)生率降低或使不良事件的嚴(yán)重程度降低。這些抑制劑的典型用法是最初為較大劑量的推注并且隨后為持續(xù)幾小時(shí)或幾天緩慢持續(xù)輸注以維持足夠的血小板抑制。鹽酸替羅非班一水合物(Aggrastat (艾卡特 ))，化學(xué)名為N- 丁磺?；?0-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸單鹽酸一水合物，是血小板糖蛋白(GP)Ilb/IIIa受體的一種代表性非肽類可逆拮抗劑。它是一種來自于蛇毒的非肽模擬物。因?yàn)镚P Hb/IIla 抑制劑阻斷了血小板聚集的最后共同通路，即纖維蛋白原與GP Ilb/IIIa受體的結(jié)合，因此這些抑制劑能夠提供血小板聚集的有效(> 80% )抑制、分解已存在的血栓、并阻止形成新的血小板聚集。替羅非班已被批準(zhǔn)用于急性冠脈綜合征的治療，包括待要進(jìn)行藥物治療的患者或待要進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化或經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)的患者。給予替羅非班可以減少多因素聯(lián)合造成的死亡(combined endpoint of death)、新的心肌梗塞、頑固性缺血或反復(fù)的心源性疾病過程(cardiac procedure)。替羅非班目前是經(jīng)由靜脈給藥給予，初始速率為0. ^icg/kg/min，給藥30分鐘，然后是繼續(xù)以0. lmcg/kg/min或0. 15mcg/kg/min給藥。15_20mcg/kg的高劑量推注3-5分鐘也可被作為初始劑量給藥，可以進(jìn)行或不進(jìn)行隨后的持續(xù)輸注，這取決于患者和醫(yī)生所選擇的治療方式?？梢灶A(yù)混合的袋或瓶的形式獲得，二者均可被制備成用于靜脈給藥。替羅非班的生物半衰期大約為2小時(shí)，而血小板抑制的水平與血液中的藥物水平直接相關(guān)。因此， 當(dāng)藥物輸注停止時(shí)，抗血小板作用會(huì)在2小時(shí)后停止。為了維持向患者持續(xù)給予替羅非班，
5醫(yī)院的工作人員在一天內(nèi)要定期更換預(yù)混合的靜脈輸注袋。而且，只要患者被開具了替羅非班處方，他/她就需要待在醫(yī)院里接受密切觀察，因?yàn)樵卺t(yī)院以外的地方不允許進(jìn)行靜脈給藥，而且靜脈給藥需要護(hù)理專業(yè)人員整夜看護(hù)。因此，其不用于亞長期(sub-chronic) 或長期(chronic)門診患者。常用口服抗血小板藥物，如乙酰水楊酸和氯吡格雷，主要用于長期使用以達(dá)到例如預(yù)防心臟病發(fā)作的目的，而Gp Ilb/IIIa抑制劑是用于急性的情況，如心臟病發(fā)作后和經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)期間。雖然對(duì)于開發(fā)用于長期使用的口服Gp Ilb/IIIa抑制劑做了一些嘗試，但是由于并沒有開率到臨床試驗(yàn)中的許多問題，這些嘗試均未取得成功。問題包括，在血小板抑制的必須劑量下微出血事件的高發(fā)生率；與靜脈給藥相比，患者之間在藥物濃度、藥代動(dòng)力學(xué)和血小板抑制上的差異；以及有限的效力(Cannon，2003)。配制為在諸如透皮貼劑的遞送系統(tǒng)中亞長期和長期使用替羅非班或其他GpIIb/ IIIa抑制劑是對(duì)目前口服抗血小板藥物的重大改進(jìn)。例如，氯吡格雷是一種不可逆的抗血小板藥物，因此在停止治療后還需要幾天的時(shí)間才能使其完全喪失作用。如果一位正在使用氯吡格雷的患者經(jīng)受任何一種損傷性出血或更為嚴(yán)重的出血，他將不得不停止治療而且在持續(xù)相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)有出血的風(fēng)險(xiǎn)。停止治療也會(huì)使他處于非常高的出現(xiàn)血塊的風(fēng)險(xiǎn)中，該血塊會(huì)引起嚴(yán)重的健康問題。以替羅非班透皮貼劑的形式給予GpIIb/IIIa能夠使患者更加迅速地減輕藥物的作用以停止出血，并且通過重復(fù)施加貼劑能夠使患者更快地回到適當(dāng)?shù)难“逡种啤３鲅Ｖ购?，該血小板抑制能夠恢?fù)到出血之前的水平。一般而言，已知的透皮貼劑包括基質(zhì)型貼劑(matrix-type patche)、多層藥物在粘結(jié)中劑型貼劑(multi-laminate drug-in-adhesive type patche)、和整體藥物在粘結(jié)齊Ll型貝占齊Ll (monolithic drug-in-adhesive type patche)。所有的這些類型的貼劑一般都是劑量固定的貼劑。在劑量固定的貼劑中，將藥物從貼劑遞送至主體的皮膚或粘液中的速率(也被稱為通量率)是恒定的，并且是所開出的單貼貼劑已預(yù)定的。例如，現(xiàn)在一位藥劑師需要采購多種貼劑，每種貼劑中含有多種不同劑量的治療劑。例如，在已經(jīng)指出或要求了不同劑量強(qiáng)度的情況下，該藥劑師就需要分開儲(chǔ)存和區(qū)分不同的透皮貼劑，每種貼劑含有一種不同的劑量強(qiáng)度-例如，不同的貼劑需要根據(jù)每種貼劑的劑量強(qiáng)度儲(chǔ)存，如1、2、4、10和20單位每次(毫克/小時(shí))。當(dāng)醫(yī)生為患者開具某種劑量強(qiáng)度的處方時(shí)，該患者就購買具有該固定劑量治療藥物的透皮貼劑。如果所開處方的量太大(例如，原來開具處方和購買的是提供20mg/hr的貼劑)，則該患者通常需要購買另一種提供治療劑的劑量減少的透皮貼劑。如果所開處方的量太少(例如，原來購買的是提供 2mg/hr的貼劑，而劑量要求改為5mg/hr)，則該患者通常需要購買另一種提供治療藥物劑的劑量增加的透皮貼劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種透皮貼劑形式的透皮給藥系統(tǒng)(或稱透皮藥物遞送系統(tǒng))。本發(fā)明的透皮貼劑可適用于以可滴定的方式對(duì)患者給予替羅非班。本發(fā)明還可用作維持所需血小板抑制水平的試劑盒的一部分。本發(fā)明的透皮貼劑可用于治療目前靜脈制劑不可行的疾病，或用于顯著改善目前處方開具的抗血小板藥物治療疾病的能力。
本發(fā)明的另一方面提供了一種新型的涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料，包括(1)柔性背襯和(2)壓力敏感性粘結(jié)劑涂層，該粘結(jié)劑涂層包含(a)丙烯酸類粘結(jié)聚合物和(b)占粘結(jié)劑涂層總重量約1-50%的替羅非班的均質(zhì)混合物，其中該丙烯酸類粘性聚合物包含疏水的單體丙烯酸或烷基醇的甲基丙烯酸酯，該烷基醇含有約2-10個(gè)碳。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，GP Ilb/IIIa藥劑(如替羅非班)的持續(xù)透皮給藥能夠抑制至少40 %且不超過60 %，至少50 %且不超過70 %，至少為65 %且不超過80 %，至少75 % 且不超過90 %，至少85 %，或至少90 %的血小板聚集。這樣的給藥能夠通過劑量可滴定劑量的透皮遞送系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料適合用于在一段較長的時(shí)間內(nèi)以治療有效的量向受試者持續(xù)透皮給予GP Ilb/IIIa藥劑(如替羅非班)，以治療心絞痛 (angina)和其他心血管疾病以及其他疾病。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，心血管疾病包括多種急性、亞慢性和慢性疾病，包括急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定性心絞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、 CABG后伴有血運(yùn)重建不全、原發(fā)性血小板增多、深靜脈血栓形成、肺栓塞、患者變態(tài)和/或伴有ASA抵抗、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、以及在圍術(shù)期(peri-procedural) PCI之前和圍術(shù)期PCI期間/圍術(shù)期PCI。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，其他的適應(yīng)癥包括中心靜脈閉塞和靜脈分支閉塞、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種疊壓的復(fù)合性材料，其包括層壓到藥物貯器基底表面的可剝離的保護(hù)性襯里。本發(fā)明的帶子(tape)的粘結(jié)劑涂層的可以可選地包含透皮滲透促進(jìn)劑(或稱透皮吸收促進(jìn)劑)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，透皮貼劑能夠通過以固定間隔的基本時(shí)間替換該貼劑和 /或調(diào)整該透皮貼劑的特點(diǎn)以影響由每一片貼劑提供的治療的時(shí)間周期而用于持續(xù)較長時(shí)間的治療。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，持續(xù)較長時(shí)間的治療可以是2小時(shí)至1年或多年。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該用于急性和急救應(yīng)用的持續(xù)較長時(shí)間的治療可以是2 小時(shí)至3天。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該用于亞長期應(yīng)用的持續(xù)較長時(shí)間的治療可以是2天至 30天。在本發(fā)明的另外一個(gè)方面，該用于亞長期或長期應(yīng)用的持續(xù)較長時(shí)間的治療可以是30天至1年或多年。在本發(fā)明中進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可以使用替羅非班或替羅非班鹽。另外，其他GP Ilb/IIIa抑制劑包括依替巴肽、阿昔單抗、拉米非班、珍米洛非班、西拉非班、夫雷非班、羅昔非班、洛曲非班和奧波非班；ADP受體抑制劑，如噻氯匹定、氯吡格雷、替卡格雷 (ticagrelor)、和普拉格雷(prasugrel) ；PDE抑制劑，如雙嘧達(dá)莫、和西洛他唑；直接凝血酶抑制劑，如希美加群、達(dá)比加群、阿加曲班、和比伐盧定；肝素、低分子量肝素、新型因子敘抑制劑、TF/FVIIa抑制劑、和其他抗凝血藥、抗血小板藥和溶栓劑，可以通過適當(dāng)?shù)闹苿┎呗越?jīng)皮給藥。由于配方、藥代動(dòng)力學(xué)和患者依從性問題，與替羅非班相比，高分子量的藥物不太適用。在另一方面，本發(fā)明包括一種透皮給藥系統(tǒng)，包括在第一面上涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料；接觸所述片狀材料的第二面并且能夠至少部分地通過所述片狀材料被動(dòng)擴(kuò)散至所述第一面的藥物組合物；以及柔性背襯；其中，該柔性背襯與涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料形成裝有所述藥物組合物的袋；該藥物組合物不能被動(dòng)地?cái)U(kuò)散通過該柔性背襯；該藥物組合物包含替羅非班，或其鹽或其水合物；并且涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料上所涂覆的粘結(jié)劑能夠粘粘附于患者的皮膚。在另一方面，透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)一步包括一個(gè)皮膚滲透促進(jìn)劑或透皮滲透促進(jìn)劑， 例如但不限于顯微操作針技術(shù)和電離子電滲療法。在另外一個(gè)方面，可以在透皮貼劑施用于皮膚之前使用透皮滲透裝置或透皮滲透促進(jìn)劑。在還有的一個(gè)方面，透皮滲透裝置或透皮滲透促進(jìn)劑包括在透皮給藥系統(tǒng)或試劑盒中。另外一個(gè)方面，透皮滲透裝置或透皮滲透促進(jìn)劑以進(jìn)一步加快或增強(qiáng)向患者遞送的預(yù)期劑量的方式與活性藥物成分一起涂覆或浸漬。另外一個(gè)方面，透皮滲透裝置或透皮滲透促進(jìn)劑位于該涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料上或其中。另外一個(gè)方面，透皮滲透裝置或透皮滲透促進(jìn)劑選自由N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-C^2脂肪醇、山梨坦酯、亞油酸、和異丙基亞油酸酯/鹽組成的組。另外一個(gè)方面，透皮給藥系統(tǒng)在所述袋中還包含載體材料。還有一個(gè)方面，載體材料選自由液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、和增溶劑組成的組。還有一個(gè)方面，載體材料選自由水、礦物油、硅酮、無機(jī)凝膠、水性乳濁液、液體糖、蠟、石油膠(petroleum jelly)、油和聚合材料組成的組。本發(fā)明的另一方面還包括涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料，包括(1)柔性背襯和(2)壓力敏感性粘結(jié)劑涂層，該粘結(jié)劑涂層包含(a)丙烯酸類粘結(jié)聚合物和(b)占粘結(jié)劑涂層總重量約1-50%的替羅非班的均質(zhì)混合物。在另一方面，丙烯酸類粘性聚合物包含疏水的單體丙烯酸和/或烷基醇的甲基丙烯酸酯，該烷基醇含有約2至10個(gè)碳原子。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式為透皮貼劑包含a) 1個(gè)或多個(gè)背襯層；b)基質(zhì)層，其中該基質(zhì)層包含聚合基質(zhì)材料；和c)所述聚合基質(zhì)材料的溶液中或混懸液中的替羅非班或其鹽或其水合物。另外一個(gè)方面，聚合基質(zhì)材料選自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠以及它們的組合組成的組。另外一個(gè)方面，藥物組合物包含依替巴肽、或其鹽或其水合物。另外一個(gè)方面，透皮給藥系統(tǒng)以等于大約0. 10μ g/kg/min的速率遞送替羅非班、 或其鹽或其水合物。另外一個(gè)方面，透皮給藥系統(tǒng)以等于大約0. 15 μ g/kg/min的速率遞送替羅非班、 或其鹽或其水合物。另外一個(gè)方面，透皮給藥系統(tǒng)在3-60分鐘內(nèi)以等于總共大約25ug/kg的速率遞送替羅非班、或其鹽或其水合物。另外一個(gè)方面，透皮給藥系統(tǒng)包括替羅非班并能夠粘附于患者，當(dāng)其被粘附于患者時(shí)，能夠向所述患者遞送替羅非班。
本發(fā)明的目的包括劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個(gè)方面，劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)包括(1)基質(zhì)型貼劑，(2)貯器型貼劑，(3)整體藥物在粘結(jié)劑中劑型貼劑，和(4)多層藥物在粘結(jié)中劑型貼劑中的任一種或多種。本發(fā)明的另一個(gè)方面，劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)包含替羅非班或其鹽或其水合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面，劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)能夠持續(xù)較長時(shí)間內(nèi)以治療有效的和適合安全地治療患者特定疾病的劑量將GP Ilb/IIIa藥物(如替羅非班)遞送至受試者。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，心血管疾病包括許多急性、亞慢性和慢性疾病，包括急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定心絞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、 CABG后伴有血運(yùn)重建不全、原發(fā)性血小板增多、深靜脈血栓形成、肺栓塞、患者變態(tài)和/或伴有ASA抵抗、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、以及在圍術(shù)期PCI之前和圍術(shù)期PCI期間/圍術(shù)期 PCI。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了用于測(cè)定單個(gè)患者的血小板抑制的具體程度和用于滴定抗血栓藥的劑量水平以確保個(gè)體所需的有效抑制的劑量水平的試劑盒。該采用了抗血栓藥物(如替羅非班)的透皮貼劑可以與血小板功能分析系統(tǒng)聯(lián)合使用，該血小板功能分析系統(tǒng)例如 ICHOR/Plateletworks、Ultegra/RPFA 系統(tǒng)、Accumetrix VerifyNow 系統(tǒng)。也可以使用本領(lǐng)域中已知的受體占有率分析(receptor occupancy assay)，或其他形式的血小板反應(yīng)性分析。抑制血小板聚集的滴定可以通過逐級(jí)階梯式增加抗血栓藥物劑量的方式來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明中的另一種實(shí)施方式中，該試劑盒可包括降低測(cè)試中本底干擾的試劑、 增加信號(hào)的試劑、進(jìn)行測(cè)試的儀器、校準(zhǔn)曲線和圖表、標(biāo)準(zhǔn)化曲線和圖表等等。本發(fā)明的另一個(gè)方面，劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)以大約0. lmg/h至75mg/h的速率向循環(huán)系統(tǒng)遞送替羅非班、或其鹽或其水合物。另一個(gè)方面，劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)包含具有一個(gè)或多個(gè)可分割邊緣的貼劑，該邊緣顯示了劑量的分割。例如，總替羅非班劑量為lmg/hr的持續(xù)遞送貼劑可被分割成10個(gè)獨(dú)立的單元，每個(gè)單元能夠遞送0. lmg/hr。因此，患者可以從0. lmg/hr開始給藥， 并根據(jù)所需的血小板抑制水平來增加劑量。作為另一個(gè)例子，推注遞送貼劑是必須的以提供高得多的遞送速率，在3-60分鐘內(nèi)遞送的總劑量為Img到;3mg。 6ug/kg/hr X 100kg X 24hrs = 14. 4mg/ 天lOug/kg/hr X 100kgX 24hrs = 24mg/ 天25ug/kgX 100kg = 2. 5mg 推注另一個(gè)方面，劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)包括基于每一貼劑大小和/或特點(diǎn)而具有不同藥物釋放速率的一系列透皮貼劑。例如，可以0. 2mg/hr的劑量開始對(duì)患者給藥，如果該劑量不能提供所需的血小板抑制水平，則可以通過除去該貼劑并施加遞送0. 4mg/hr 的貼劑來增加劑量?？梢灾貜?fù)進(jìn)行更換直至到達(dá)到所需的血小板抑制水平。劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)還能夠提供能夠提供個(gè)體必要信息的圖表或工具，從而根據(jù)患者的具體年齡、性別、體重、疾病狀態(tài)和其他具體特點(diǎn)精確地調(diào)節(jié)和逐步滴定該劑量。也可以使用推注給藥，之后實(shí)施維持劑量方案，例如在美國專利6，770，660中所描述的(其以引用方式結(jié)合于本文作為參考)。在采用這種劑量方法的情況下，不論是推注劑量、維持劑量，還是推注劑量和維持劑量?jī)烧?，均可以通過本文中所描述的透皮貼劑給予。例如，如下面所討論的，一組推注劑量可通過醫(yī)生靜脈內(nèi)給藥，接下來是可變的、患者給藥和滴定的、經(jīng)皮給藥的、維持劑量方案。
具體實(shí)施例方式GP Ilb/IIIa抑制劑(如替羅非班或依替巴肽)的透皮貼劑給藥使得能夠維持穩(wěn)定的、可預(yù)期的藥物水平，并因此可以不使用IV持續(xù)輸注來維持血小板抑制的預(yù)期目標(biāo)水平。它可以為患者提供更為更簡(jiǎn)單的給藥、提高安全性、更好的順應(yīng)性、提高變動(dòng)性 (mobility)，減少醫(yī)院資源利用，并且避免經(jīng)過消化道(如口服途徑)。其還能夠促進(jìn)在這種類型的藥物目前的不可用的情況下使用這種藥物。其還能夠提供更容易的、更快的血小板抑制滴定，以確保對(duì)于個(gè)體患者而言有效性和安全性之間的最佳平衡。而且，除了劑量固定的透皮貼劑，可滴定的透皮貼劑(即，患者和醫(yī)生能夠決定所遞送的藥物的量)還通過當(dāng)有需要時(shí)使得醫(yī)生或患者能夠?qū)崿F(xiàn)低于85%的血小板抑制水平(而不是替羅非班的常規(guī)劑量，其提供>90%的抑制)而提供了進(jìn)一步的改進(jìn)。這使得替羅非班能夠被用于在需要適度血小板抑制情況下的醫(yī)院以外的慢性適應(yīng)癥，例如，在手術(shù)后或手術(shù)前。還考慮到了向患者給予的劑量的改變而不需要再提供新的貼片。鹽酸替羅非班的商品名為AGGRASTAT (艾卡特 )，是一種糖蛋白IIb/ IIIa纖維蛋白原受體的非肽類拮抗劑。鹽酸替羅非班的化學(xué)名為N-(丁基磺?；?-0-[4- (4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸單鹽酸，其結(jié)構(gòu)表示如下鹽酸替羅非班也被稱為鹽酸丁基磺?；被?-3 [4-(哌啶-4-基)丁氧苯基]丙酸，在美國專利第5，292, 756號(hào)中對(duì)其進(jìn)行了描述。本發(fā)明中利用了鹽酸替羅非班、和相關(guān)的藥用鹽。術(shù)語“藥用鹽”意指該化合物的無毒性鹽，包括但不限于，醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edentate)、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽(dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、 丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚磺酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明 (hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、羥萘酸鹽(hydroxynapthoate)、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、去鐵胺 (mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽/酯、甲基硫酸鹽/酯、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、pamaote、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、 硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、
10和戊酸鹽。替羅非班、鹽酸替羅非班、和其他替羅非班鹽，都是至下文中的“活性藥物”。釋放內(nèi)襯是一種被設(shè)計(jì)為在使用前保護(hù)暴露的貯器表面的一次性元件。為了容易去除，釋放內(nèi)襯優(yōu)選為兩部分的結(jié)構(gòu)，其中第一可剝離保護(hù)性片材與第二可剝離保護(hù)性片材部分重疊，使得從該貼劑的基面延伸形成突片(tab)。藥學(xué)上有效量的活性藥物適合用于本發(fā)明的方法。術(shù)語“藥學(xué)上有效的量”是指研究人員或臨床醫(yī)生所探尋的能夠引發(fā)組織、系統(tǒng)或動(dòng)物的生物或藥物反應(yīng)的藥物或藥劑的量。本發(fā)明的方法可用于與其他手段聯(lián)合應(yīng)用來治療候選患者，包括與用其他抗凝血藥(如肝素和華法林)、血栓溶解劑(如溶栓酶和組織型纖溶酶原激活物)、和血小板抗聚集藥物(如阿司匹林和雙密達(dá)莫)進(jìn)行治療相關(guān)的手段聯(lián)合使用，并且還可包括與醫(yī)療裝置(如支架)或醫(yī)藥過程(如旁路手術(shù)或血管成形術(shù))同時(shí)使用。根據(jù)患者的體重并根據(jù)為了最好地治療個(gè)體患者具體病況臨床上所需的血小板抑制的程度來選擇利用該活性藥物的劑量方案?；钚运幬锟梢耘c根據(jù)預(yù)期的給藥形式并且與藥學(xué)實(shí)踐相一致的而適當(dāng)選擇的適合藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中均是指“載體”材料)的混合物的形式給予。用于給予活性藥物的本發(fā)明的方法可用于治療人或哺乳動(dòng)物的血小板聚集或粘附需要被抑制的患者。它們可用于外周動(dòng)脈的手術(shù)(如動(dòng)脈移植)和心血管外科手術(shù)中， 其中動(dòng)脈和器官的操作，和/或血小板和人造表面的相互作用會(huì)導(dǎo)致血小板聚集和潛在的血栓和血栓栓塞的形成。本發(fā)明的方法可用于防止血栓和血栓栓塞的形成。其他治療應(yīng)用包括，預(yù)防血栓溶解治療、經(jīng)皮冠脈介入治療或血運(yùn)重建過程中和之后的血小板血栓癥、血栓栓塞和再閉塞(reocclusion)，以及預(yù)防血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的血小板血栓癥、血栓栓塞和再閉塞。該方法還可用于預(yù)防心肌梗塞。經(jīng)皮給藥在一種實(shí)施方式中，替羅非班或其鹽可以通過透皮貼劑給藥?！巴钙?或經(jīng)皮)” 是指藥物通過皮膚并進(jìn)入到血流中，以獲得治療上有效的血藥濃度的途徑。因此，貼劑與患者的皮膚或粘膜組織相接觸，并且能夠遞送治療水平的替羅非班或其鹽。與口服給藥相比，透皮貼劑具有一些優(yōu)點(diǎn)?？诜幬锏湫偷鼐哂卸鄻拥纳锢枚群退幋鷦?dòng)力學(xué)。結(jié)果使得口服給藥的患者的藥物水平很難預(yù)測(cè)，從而難以提供恰當(dāng)程度的血小板抑制。它還與負(fù)面結(jié)果相關(guān)，包括但不限于，過量出血、效力不足、和不希望的副作用，例如與口服給有相關(guān)的胃部并發(fā)癥。與口服給藥相比，由于透皮貼劑能夠以更高的可預(yù)測(cè)性和更快的速度遞送抗血栓藥物，因此這種給藥方法更適合于滴定藥物的劑量以滿足每個(gè)特定個(gè)體所需的血小板抑制水平。與口服給藥相比，由于透皮貼劑還能夠更快地停止給予抗血栓藥物，因此它還提供了重要的安全優(yōu)勢(shì)，并且除非遇到必要的出血事件(如手術(shù)) 其使得患者能夠連續(xù)進(jìn)行需要的血小板治療。與靜脈輸注相比，透皮貼劑具有一些優(yōu)點(diǎn)。替羅非班貼劑易于使用，可以在臨床場(chǎng)所以外的地方給予。例如，在有第一反應(yīng)者照料的緊急情況(如心臟病發(fā)作)下，由于復(fù)雜性和與之相關(guān)的安全性而不能使用強(qiáng)效的靜脈抗血小板藥物，如替羅非班。本發(fā)明使得能夠先給予相對(duì)簡(jiǎn)單的推注，然后使用包含替羅非班的透皮貼劑。在其他情況中，通常被開發(fā)為與經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑一起使用透皮貼劑可用于遞送初始(如推注)劑量并在其后維持所需的劑量。向醫(yī)療器械輸送將會(huì)變得很簡(jiǎn)單，而無需使用用于輸注替羅非班的靜脈輸注管線和與其聯(lián)用輸注泵。如另外一個(gè)例子，使用透皮貼劑能夠促進(jìn)為患者提供可替代的和更有效的給藥治療。與接受靜脈持續(xù)滴注治療的同樣患者相比，接受透皮貼劑治療的患者能夠更快地轉(zhuǎn)到強(qiáng)力治療較少的病房。該患者還會(huì)經(jīng)歷低風(fēng)險(xiǎn)的與靜脈用藥物的遞送相關(guān)的技術(shù)上的或人為的失誤。醫(yī)院系統(tǒng)也能得到一些益處，例如，顯著地減少了管理藥物靜脈輸注給藥需要的工作時(shí)間。在一種實(shí)施方式中，抑制血小板聚集的方法包括1)推注給予替羅非班以及2)在推注之后給予患者0. 1-0. 15 μ g/kg/min的替羅非班持續(xù)約12至約M小時(shí)，其中替羅非班是經(jīng)由透皮貼劑給予的。替羅非班包括它的鹽。在一種實(shí)施方式中，可以堿或藥用鹽(如鹽酸替羅非班)的形式使用替羅非班。替羅非班的推注可以是15、20或25yg/kg。在另一種實(shí)施方式中，抑制血小板聚集的方法包括1)向患者給予0. 4 μ g/kg/min的替羅非班持續(xù) 30分鐘以及2)在靜脈注射之后給予患者0. 1至0. 15 μ g/kg/min的替羅非班，其中替羅非班經(jīng)由透皮貼劑給予。替羅非班的透皮給藥可以給予約2小時(shí)至約5天。具體地，根據(jù)醫(yī)生的決定，替羅非班的透皮給藥可以給予1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12 小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、或120小時(shí)、30天和多于356天的時(shí)間。替羅非班包括它的鹽。在一種實(shí)施方式中，替羅非班為鹽酸替羅非班。在某些實(shí)施方式中，患者可以滴定來進(jìn)行透皮給藥。在另一種實(shí)施方式中，抑制血小板聚集的方法包括在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)經(jīng)由透皮貼劑給予總量為15、20或25yg/kg的替羅非班(通常被稱為推注劑量)。透皮給藥可給予約1至30分鐘，或者像達(dá)到貼劑允許吸收的預(yù)期劑量的特征那樣迅速?？梢圆捎脤?duì)于開發(fā)透皮貼劑產(chǎn)品的專家而言可行的方法，例如用來增加表皮組織層的滲透的促進(jìn)劑和操作， 以促進(jìn)推注劑量所要求的產(chǎn)物的更快吸收。還可以這樣開發(fā)透皮給藥以使得能夠在推注劑量后維持抗血栓藥物的有效劑量。可以堿或其藥用鹽的形式使用替羅非班。在另一種實(shí)施方式中，抑制血小板聚集的方法包括向患者給予所選擇的替羅非班劑量以提供適合于個(gè)體患者的并經(jīng)由透皮貼劑治療他或她的特定疾病的預(yù)期血小板抑制水平。具體地，只要需要獲得預(yù)期的血漿水平以及所導(dǎo)致的獲得血小板抑制水平就可以進(jìn)行替羅非班的透皮給藥，以實(shí)現(xiàn)控制患者疾病或在特定的、有時(shí)間限制的過程中提供血小板抑制。取決于藥物的吸收速率，給藥的時(shí)間可以少到15至90分鐘?？梢詨A或其藥用鹽的形式使用替羅非班。本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括透皮貼劑，其包含替羅非班或其鹽。透皮貼劑可以包括一個(gè)或多個(gè)背襯層和一個(gè)基底層。背襯層可以包括不與透皮貼劑所含成分不良地發(fā)生反應(yīng)的任何常規(guī)材料。基質(zhì)層可以包括，但不限于，聚合基質(zhì)材料如聚乙烯醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、和/或明膠?；|(zhì)材料可以包括替羅非班或其鹽的溶液或混懸液。替羅非班或其鹽可以與載體或運(yùn)載體聯(lián)合配制?！拜d體”或“運(yùn)載體”是指沒有藥理活性的適用于與本文公開和要求保護(hù)的組合物聯(lián)合給予的材料，包括任何已知的載體材料，例如，任何的液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、增溶劑等等。本文中的的合適載體，是“藥用的”，即它們是無毒的，不影響藥物遞送，并且不以任何原因是生物上的或不希望的。本文中的具體適用載體和運(yùn)載體包括，水、礦物油、硅樹脂、無機(jī)凝膠、水性乳狀液、液體糖、蠟、石油膠、和各種其他的油和聚合材料。在另一種實(shí)施方式中，透皮貼劑還可以包括透皮滲透促進(jìn)劑，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-Q脂肪醇(如油醇)、山梨坦酯、亞油酸、或異丙基亞油酸酯/鹽。另外， 該透皮貼劑系統(tǒng)可以包含多種通過化學(xué)品聯(lián)合激光、微針、電能、超聲以改善遞送的各種技術(shù)。本發(fā)明的透皮貼劑可選地包括速率控制膜。透皮貼劑的一種實(shí)施方式還包括粘結(jié)劑，由此貼劑粘到患者身上而不需要任何其他產(chǎn)品的輔助。該系統(tǒng)中的粘結(jié)劑層還可以含有替羅非班或其鹽。含有替羅非班的粘結(jié)劑層可以是單層或多層。含有替羅非班的多層粘結(jié)劑可以被膜分隔開，該膜包括速率控制膜。在北美洲，有數(shù)百萬人常年使用氯吡咯雷、阿司匹林和華法林這類藥物以預(yù)防中風(fēng)、心臟病發(fā)作和其他與血塊相關(guān)的病況?；颊咴谑中g(shù)或特定操作前需要停止使用這些藥物，因?yàn)檫@些藥物會(huì)引起術(shù)中和術(shù)后危險(xiǎn)量的出血。然而，安排進(jìn)行外科手術(shù)如CABG或PCI 的需要連續(xù)抗血小板治療的患者在其不使用抗凝血藥期間出現(xiàn)心肌事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。替羅非班透皮貼劑能夠?yàn)檫@些患者提供維持足夠的血小板抑制水平(50-80% )，幾乎是直到進(jìn)行手術(shù)之前。因?yàn)樘媪_非班的半衰期短，因此在除去透皮貼劑后的幾小時(shí)內(nèi)就可以從身體被排泄掉。另外，等候此類手術(shù)(并使用透皮貼劑)的患者，不需要在手術(shù)前的幾天住院， 而是可以在醫(yī)師認(rèn)為必須手術(shù)前1-10小時(shí)到達(dá)外科手術(shù)室即可。類似的，手術(shù)后患者經(jīng)常需要額外的護(hù)理，并可能是在醫(yī)院病房如心臟病監(jiān)護(hù)病房(CCU)進(jìn)行術(shù)后幾小時(shí)或幾天的觀察。因此，本發(fā)明能夠提供更好的患者護(hù)理并提高醫(yī)院CCU設(shè)施的管理。實(shí)施例下面的實(shí)施例是實(shí)施本發(fā)明的特定實(shí)施方式中的實(shí)例。這些實(shí)施例僅僅是用于說明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。我們努力保證使用數(shù)據(jù)的正確性(如數(shù)量、溫度等)，但是一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差應(yīng)該是允許的。實(shí)施例1稱取乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(lKg，40W%醋酸乙烯酯)，至Ross內(nèi)部混合缽 (型號(hào)為 PVM-2 或 PD-2，Charles Ross & Sons Co.，Hauppauge, N. Y.)的漏斗中。將該缽與 Brabender 混合缽(型號(hào) R. E. 0. -6) (Cff. Brabender Instruments, Inc.，South Hackensack, N. J.)的驅(qū)動(dòng)裝置相接。將該缽上端關(guān)閉，在不加熱條件下操作混合器，直到獲得由所加入的粒料得到的均勻熔體(約0.5小時(shí))。結(jié)束時(shí)終止該單元并打開蓋子。將替羅非班(450mg)加入到缽中。然后關(guān)閉蓋子，啟動(dòng)該單元以使替羅非班均勻分散到共聚物中(0.5小時(shí))。從混合器中取出混合物并儲(chǔ)存?zhèn)溆谩rabender擠出機(jī)(直徑0. 75英寸，4英尺，單螺桿擠出機(jī)，型號(hào)2503) (CW. Brabender Instruments, Inc.，South Hackensack, N. J.)連接于如上類似的制備驅(qū)動(dòng)裝置。將可加熱的4英寸寬的彎曲-鉗式(flex-nip)擠出模具安裝在擠出桶的末端。將擠出物夾在一層交叉硅化聚酯膜和一層聚酯/EVA背膜之間。設(shè)置三個(gè)為一組的壓延輥以測(cè)量并將含替羅非班的層離開擠出機(jī)時(shí)的尺寸限定為6英寸寬。通過適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)壓延輥來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)替羅非班貯存膜厚度0. 1+/-0. 01mm。將該三層層壓薄膜卷繞在收納輥上，以用于進(jìn)一步制造使用。丙烯酸酯粘結(jié)劑(產(chǎn)品號(hào)87_似87，National Starch and ChemicalCorporation, Bridgewater，N. J. ；Solutia, Mass.)的乙酸乙酯溶液在流延機(jī)中流延以形成粘結(jié)劑層。該溶液從貯罐中通過加壓進(jìn)料，通過槽型模具進(jìn)料至相對(duì)容易離開的硅化的聚酯膜上。通過在動(dòng)態(tài)烘箱中加熱階段拉拽該膜/粘結(jié)劑雙層從而將乙酸乙酯去除至少于 500μ g/gm的水平。在膜最后離開干燥箱的最后階段，從替羅非班貯存膜上除去可剝離層， 并將粘結(jié)劑層層壓在層壓膜的可用表面。四層薄膜(PET/EVA層、替羅非班貯存層、丙烯酸酯粘結(jié)劑和可剝離內(nèi)襯)卷繞著收納輥上用于進(jìn)一步加工。將各單獨(dú)的透皮系統(tǒng)用模具切割成面積為20cm2。在制備的最后一步，將該系統(tǒng)縱切(slit)并包裝在 Surlyn/AI/Kraft 層壓袋包裝(Alcoa Flexiable Packaging, Richmond, Va.)中，并進(jìn)行熱封步驟。該裝置能夠遞送替羅非班10-50mg/M小時(shí)，可持續(xù)達(dá)3天，優(yōu)選持續(xù)約12-24小時(shí)。實(shí)施例2在該實(shí)施例中，說明了連續(xù)進(jìn)料-擠出機(jī)的使用(如Kneader擠出機(jī)(型號(hào)MKS 30)Coperion Corp. ,Ramsey NJ.)。固體粘結(jié)劑(如可熔化處理的丙烯酸酯，如SEBS(苯乙烯-乙烯 / 丁烯-苯乙烯)聚合物 Kraton SEBSG1657,來自 Kraton Polymers, Houston, Tex)向漏斗中連續(xù)進(jìn)料，替羅非班基料(堿，base)向擠出機(jī)上的第二漏斗中進(jìn)料。粘結(jié)劑與聚合物的比例為4 1。擠出膜在硅化聚酯(3mil)和由聚酯/聚乙烯構(gòu)成的背襯膜 (2mil)之間產(chǎn)品能夠擠出模具向下游壓延，得到厚度為0. 125,+/-0. 0125mm，寬度約為6. 5 英寸。將該系統(tǒng)用模具切割為面積范圍為約5cm2至約50cm2。為了提高透皮替羅非班通量，將替羅非班貯存層配制成含有15W%的滲透促進(jìn)劑 (如脯氨酸月桂酯、單月桂酸甘油酯或油酸)。使用滲透促進(jìn)劑能夠比沒有滲透促進(jìn)劑的裝置增加超過其2-3倍的通量。實(shí)施例3為了改善替羅非班血中濃度的變化，可制備速率控制膜并將其夾在替羅非班貯存層和丙烯酸酯膜之間，來調(diào)節(jié)替羅非班的釋放。根據(jù)所需要的速率，可使用含有5-20%的乙酸乙烯酯，厚度約為約0. 05mm的EVA膜。實(shí)施例4 替羅非班滲透動(dòng)力學(xué)的體外分析通過小鼠皮膚和人類皮膚在Franz分散池中測(cè)定(Hanson research制造)替羅非班從含有不同濃度滲透促進(jìn)劑的透皮貼劑中的滲透。制備兩種貼劑，含有以下單一組分用重量百分比表示的配方。
權(quán)利要求
1.一種透皮給藥系統(tǒng)，包括在第一面上涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料；與所述片狀材料的第二面接觸的藥物組合物，其能夠至少部分地從所述片狀材料被動(dòng)擴(kuò)散至所述第一面；以及柔性背襯；其中所述柔性背襯與所述涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料形成含有所述藥物組合物的袋；所述藥物組合物不能夠被動(dòng)擴(kuò)散穿過所述柔性背襯；所述藥物組合物包含替羅非班、或其鹽或其水合物；以及所述涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料上的粘結(jié)劑能夠粘附于患者的皮膚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包含皮膚滲透裝置或透皮滲透促進(jìn)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述皮膚滲透或透皮滲透促進(jìn)劑位于所述袋中。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述皮膚滲透或透皮滲透促進(jìn)劑位于所述涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料上或位于所述涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料中。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述皮膚滲透或透皮滲透促進(jìn)劑以增強(qiáng)向所述患者遞送預(yù)期劑量的方式涂覆有或浸有所述活性藥物成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述皮膚滲透或透皮滲透促進(jìn)劑選自由N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-C22脂肪醇、山梨坦酯、亞油酸、和異丙基亞油酸酯/鹽組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包含所述袋中的載體材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述載體材料選自液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、和增溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述載體材料選自由水、礦物油、硅酮、 無機(jī)凝膠、水性乳液、液體糖、蠟、石油膠、油、和聚合材料組成的組。
10.一種涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料，包括(1)柔性背襯和( 壓力敏感性粘結(jié)劑涂層， 所述壓力敏感性粘結(jié)劑涂層包含(a)丙烯酸類粘結(jié)聚合物和(b)占所述粘結(jié)劑涂層總重量約1-50%的量的替羅非班的均質(zhì)混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料，其中，所述丙烯酸類粘結(jié)聚合物包含疏水的單體丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基醇酯，所述烷基醇含有約2至10個(gè)碳原子。
12.一種透皮貼劑，包括一個(gè)或多個(gè)背襯層基質(zhì)層其中，所述基質(zhì)層包含聚合基質(zhì)材料以及所述聚合基質(zhì)材料中的以溶液或混懸液形式的替羅非班或其鹽或其水合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮貼劑，其中，所述聚合基質(zhì)材料選自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明膠組成的組中的一種或多種。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述藥物組合物包含依替巴肽、或其鹽或其水合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述透皮貼劑以等于大約0.10ug/kg/ min的速率遞送替羅非班、或其鹽或其水合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述透皮貼劑以等于大約0.15 μ g/ kg/min的速率遞送替羅非班、或其鹽或其水合物。
17.透皮給藥系統(tǒng)，包含替羅非班并能夠粘附于患者，并且當(dāng)粘附于患者時(shí)，能夠向所述患者遞送替羅非班。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，還包含用于滴定給藥的系統(tǒng)。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述用于滴定給藥的系統(tǒng)是將所述給藥系統(tǒng)劃分為具有或不具有多個(gè)齒孔的小貼片。
20.—種試劑盒，包含(a)選自由血小板功能測(cè)試、血小板反應(yīng)性測(cè)試、和受體占有率測(cè)試組成的組中的測(cè)試；(b)基于所述測(cè)試的結(jié)果用于確定滴定給藥的圖表或工具；(c)以及權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，所述測(cè)試是血小板功能測(cè)試。
22.—種給予血小板有效抑制量的替羅非班的方法，包括(a)給予基礎(chǔ)劑量的替羅非班；(b)利用測(cè)試測(cè)定血小板抑制水平；(c)根據(jù)所述測(cè)試的結(jié)果給予延長時(shí)間的、調(diào)整劑量的替羅非班；(d)可選地，以定期的間隔時(shí)間重復(fù)步驟(b)和(C)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述測(cè)試選自由血小板功能測(cè)試、血小板反應(yīng)性測(cè)試和受體占有率測(cè)試組成的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述替羅非班的基礎(chǔ)劑量是利用權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)、權(quán)利要求10所述的涂覆有粘結(jié)劑的片狀材料、權(quán)利要求12所述的透皮貼劑、或靜脈給藥的推注計(jì)量而給予的。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述調(diào)整劑量的替羅非班是利用權(quán)利要求18 或19所述的透皮給藥系統(tǒng)給予的。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述定期間隔時(shí)間為2至12小時(shí)之間，優(yōu)選4 至6小時(shí)之間。
27.一種給予血小板有效抑制量的替羅非班的方法，包括(a)約25μ g/kg的量給予推注劑量的替羅非班；(b)以約0.1至0. 15 μ g/kg/小時(shí)之間速率透皮給予維持劑量的替羅非班。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述推注劑量是通過透皮給藥的。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述維持劑量在12至72小時(shí)之間的時(shí)間段內(nèi)給予。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述維持劑量是利用權(quán)利要求1中所述的透皮給藥系統(tǒng)給予的。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括多個(gè)齒孔，以便于將所述給藥系統(tǒng)撕成多個(gè)小貼片。
32.一種用于在服用口服和/或不可逆的血小板抑制藥物的患者中在手術(shù)前提供血小板抑制的方法，包括(a)使所述患者在手術(shù)前約2-5天停用所述口服血小板抑制藥物；(b)給予透皮貼劑，所述透皮貼劑包含替羅非班并能夠以使得所述患者表現(xiàn)出 60-80%血小板抑制的量將替羅非班遞送至所述患者；(c)在手術(shù)前2-8小時(shí)除去所述透皮貼劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-8和13-17中任一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)在用于治療急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定心絞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、CABG后伴有血運(yùn)重建不全、原發(fā)性血小板增多、深靜脈血栓形成、肺栓塞、患者變態(tài)反應(yīng)和/或伴有 ASA抵抗、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、以及在圍術(shù)期PCI之前和在圍術(shù)期PCI期間中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了劑量可滴定的透皮給藥系統(tǒng)，包括有效劑量的抗血栓藥物，例如替羅非班或其藥用鹽。給藥劑量與所用貼劑的大小成比例，并且能夠達(dá)到60-85％的血小板抑制。該系統(tǒng)能夠?yàn)榛颊叩奶峁﹤€(gè)性化治療。本發(fā)明還提供了治療需要血小板抑制的多種疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102427806SQ201080021932
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
發(fā)明者喬治·羅比·托馬斯, 道森·詹姆斯·賴梅, 阿爾伯特·D·弗里森 申請(qǐng)人:麥迪庫瑞國際公司