專利名稱：注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種凍干粉針劑的制備方法，具體地說是一種注射用鹽酸羅沙 替丁醋酸酯的制備方法。通過該方法制備的注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯用于由胃潰瘍， 應(yīng)激性潰瘍，出血性胃炎引起的上消化道出血及麻醉前給藥。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中又以消化性潰瘍?yōu)橹鳎饕且蛭?煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激引起，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，消化性潰瘍發(fā)病 率約占世界人口 10%以上。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活節(jié)奏加快，胃腸疾病的發(fā)病率還有逐 年升高的趨勢(shì)，針對(duì)這種情況，開發(fā)新的消化系統(tǒng)臨床用藥就成為了醫(yī)藥工作者的當(dāng)務(wù)之急O(jiān)
鹽酸羅沙替丁醋酸酯是療效高、副作用少的新一代組胺H2受體拮抗劑，主要用 于預(yù)防和治療由于胃酸高分泌狀態(tài)引起的消化系統(tǒng)疾病，如胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻 合部潰瘍，返流性食管炎，急性胃炎，慢性胃炎急性發(fā)作。
但鹽酸羅沙替丁醋酸酯具有對(duì)光不穩(wěn)定并易水解等特點(diǎn)，常規(guī)方法制備的產(chǎn)品 非常容易降解，有效期短，不利于保存。而制備成凍干粉針劑，如果不采用賦形劑或賦 形劑種類、用量選擇不恰當(dāng)，凍干曲線不合理都會(huì)使產(chǎn)品出現(xiàn)萎縮、變色等現(xiàn)象，嚴(yán)重 影響產(chǎn)品的質(zhì)量，國內(nèi)目前尚沒有有效解決方法。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效降低產(chǎn)品水分，保證藥品外觀，更有利于 保存，療效確切的注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯。本發(fā)明的目的還在于提供一種注射用鹽 酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
本品為注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯凍干制劑，每1000支產(chǎn)品含有鹽酸羅沙替丁 醋酸酯50 100g、賦形劑甘氨酸或甘露醇50 100g。
本發(fā)明的注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯凍干制劑的制備方法包括下列步驟
(1)按每1000支產(chǎn)品含有鹽酸羅沙替丁醋酸酯50 100g、甘氨酸或甘露醇 50 IOOg的比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘氨酸或甘露醇混勻，向其中加入注射用水 1000 2000ml，攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌5 20分鐘，過濾，脫炭，得體系 A；
(2)對(duì)體系A(chǔ)邊攪拌邊滴加2mol/L鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B ；
(3)向體系B中補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C ；
(4)對(duì)體系C在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη微孔濾膜過 濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞；
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，2 4小時(shí)后抽真空，升華干燥，18 22小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
本發(fā)明通過處方、工藝摸索，篩選出了最佳的處方組成、最合適的活性炭用 量、最合理的凍干曲線，確定了注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯最佳處方及制備工藝。本品 選擇了先進(jìn)的凍干劑型，有力的保證了藥品的質(zhì)量，并且更有利于保存。按照確定的處 方工藝制備的樣品符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)規(guī)定，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切。
本發(fā)明提供的是一種注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯制備方法。按照本方法制備成 的注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯用于由胃潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性胃炎引起的上消化道 出血及麻醉前給藥。經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)，本品對(duì)上消化道出血等消化系統(tǒng)疾 病療效確切，毒副作用小，具有很高的有效性和安全性，值得臨床推廣使用，是理想的 消化系統(tǒng)用藥。
本品是同類產(chǎn)品中的最新一代，屬于國際先進(jìn)，國內(nèi)首創(chuàng)，填補(bǔ)了國內(nèi)空白。
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法，通過該方 法可以對(duì)鹽酸羅沙替丁醋酸酯預(yù)凍過程中的結(jié)晶進(jìn)行控制，加快水分升華，縮短凍干時(shí) 間，避免出現(xiàn)分層和萎縮等現(xiàn)象。大大提高了注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯的穩(wěn)定性，制 備所得的產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)更低，質(zhì)量穩(wěn)定。由于調(diào)整了凍干時(shí)間，縮短了生產(chǎn)周期，節(jié) 約了大量的能耗，使生產(chǎn)成本得到大幅度降低，從而可以創(chuàng)造可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效 益。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復(fù)性好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)要求。
與其他同類的拮抗劑相比較，本藥物具有如下臨床優(yōu)勢(shì)
1、與組胺H2受體的結(jié)合特異性更高，對(duì)各種因素介導(dǎo)的胃壁細(xì)胞的胃酸分泌 抑制作用更為強(qiáng)大。其藥效作用方式呈劑量依賴性，其抗胃酸分泌效力為西咪替丁的3-6 倍、雷尼替丁的2倍。
2、具有胃粘膜保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠預(yù)防乙醇、鹽酸、氫 氧化鈉等組織壞死因子所致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胃粘膜損傷，其機(jī)理可能與增加粘膜血流量等因 素有關(guān)。
3、毒副作用小，不干擾肝臟細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)的功能，對(duì)其他藥物藥效的發(fā) 揮及體內(nèi)代謝影響小。
4、無其它H2受體的雌激素樣作用。
5、選用凍干劑型很好的提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，更易于保存。
具體實(shí)施方式
下面舉例對(duì)本發(fā)明做更詳細(xì)地描述。但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例 范圍之中。
實(shí)施例1
處方
鹽酸羅沙替丁醋酸酯75g
甘氨酸65g
注射用水加至 2000ml
制成1000 支
工藝
(1)按處方比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘氨酸混勻，向其中加入注射用水 1500ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ)。
(2)人邊攪拌邊滴加211101/]^鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B。
(3)B補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C。
(4)C半成品檢查合格后，在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη 微孔濾膜過濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞。
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，3小時(shí)后抽真空，升華 干燥，19小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
實(shí)施例2
處方
鹽酸羅沙替丁醋酸酯 75g
甘露醇65g
注射用水加至2000ml
制成1000 支
工藝
(1)按處方比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘露醇混勻，向其中加入注射用水 1500ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ)。
(2)人邊攪拌邊滴加211101/]^鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B。
(3)B補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C。
(4)C半成品檢查合格后，在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη 微孔濾膜過濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞。
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，3小時(shí)后抽真空，升華 干燥，19小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
實(shí)施例3
處方
鹽酸羅沙替丁醋酸酯75g
甘氨酸75g
注射用水加至2000ml
制成1000 支
工藝
(1)按處方比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘氨酸混勻，向其中加入注射用水 1500ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ)。
(2)人邊攪拌邊滴加211101/]^鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B。
(3)B補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C。
(4)C半成品檢查合格后，在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη 微孔濾膜過濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞。
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，4小時(shí)后抽真空，升華 干燥，20小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
實(shí)施例4:
處方
鹽酸羅沙替丁醋酸酯75g
甘露醇75g
注射用水加至2000ml
制成1000 支
工藝
(1)按處方比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘露醇混勻，向其中加入注射用水 1500ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ)。
(2)人邊攪拌邊滴加211101/]^鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B。
(3)B補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C。
(4)C半成品檢查合格后，在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη 微孔濾膜過濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞。
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，4小時(shí)后抽真空，升華 干燥，20小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
實(shí)施例5
處方
鹽酸羅沙替丁醋酸酯75g
甘氨酸85g
注射用水加至2000ml
制成1000 支
工藝
(1)按處方比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘氨酸混勻，向其中加入注射用水 1500ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ)。
(2)人邊攪拌邊滴加211101/]^鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B。
(3)B補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C。
(4)C半成品檢查合格后，在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη 微孔濾膜過濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞。
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，4小時(shí)后抽真空，升華 干燥，20小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
實(shí)施例6
處方
鹽酸羅沙替丁醋酸酯75g
甘露醇85g
注射用水加至2000ml
制成1000 支
工藝
(1)按處方比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘露醇混勻，向其中加入注射用水 1500ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ)。
(2)人邊攪拌邊滴加211101/]^鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B。
(3)B補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C。
(4)C半成品檢查合格后，在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μιη 微孔濾膜過濾，分裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞。
( 將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，4小時(shí)后抽真空，升華 干燥，20小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
實(shí)施例7
注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯有關(guān)物質(zhì)測定
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以醋酸鹽緩沖 液(取醋酸銨1.927g和庚烷磺酸鈉l.Og，加水稀釋至1000ml，混勻，即得)-乙腈 (70 30，三乙胺調(diào)pH8.;3)為流動(dòng)相；檢測波長為218nm。理論板數(shù)按鹽酸羅沙替丁 醋酸酯計(jì)算應(yīng)不低于3000，鹽酸羅沙替丁醋酸酯色譜峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要 求。
測定法取本品1瓶，加水2ml使內(nèi)容物溶解，并移置于50ml量瓶中，用水多次 洗滌容器，洗液并入量瓶中并稀釋到刻度，搖勻，精密量取7ml，置25ml量瓶中，加水 稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加 流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液；另精密稱取甘氨酸IOmg置25ml量瓶中，加 水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為甘氨酸溶液；取對(duì)照溶液20 μ 1注入液相色譜 儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，取甘氨酸溶液20μ1注 入液相色譜儀，記錄色譜圖；再取供試品溶液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成 分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖中除去甘氨酸峰外各雜質(zhì)峰面積之和不得大于 對(duì)照溶液主峰面積(1.0%)。
實(shí)施例8:
注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯含量測定
取本品5瓶，分別加水2ml使內(nèi)容物溶解，并移置于50ml量瓶中，用水多次洗 滌容器，洗液并入量瓶中并稀釋到刻度，搖勻，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加水稀 釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取鹽酸羅沙替丁醋酸酯對(duì)照品適量，加水配制成 每Iml中含90 μ g的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥 典2010年版二部)，分別在275nm的波長處測定吸收度，計(jì)算每瓶的含量，即得。
實(shí)施例9:
按實(shí)施例1 6分別制備3批注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯，進(jìn)行檢驗(yàn)，詳細(xì)檢驗(yàn) 結(jié)果見表1。
結(jié)果表明本發(fā)明提供了合理穩(wěn)定的處方及工藝，制備過程中采取了先進(jìn)的冷 凍干燥技術(shù)，提高了產(chǎn)品的品質(zhì)。制備工藝簡單，方便可行，重復(fù)性好，適合工業(yè)化大 生產(chǎn)要求。按此處方及工藝制備的樣品經(jīng)過穩(wěn)定性考察，證明其性質(zhì)穩(wěn)定，療效可靠。
表 1
權(quán)利要求
1.一種注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯凍干制劑，其特征是每1000支產(chǎn)品含有鹽酸羅沙替丁醋酸酯50 100g、甘氨酸或甘露醇50 100g。
2.一種注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯凍干制劑的制備方法，其特征在于包括下列步驟(1)按每1000支產(chǎn)品含有鹽酸羅沙替丁醋酸酯50 100g、甘氨酸或甘露醇50 IOOg 的比例稱取鹽酸羅沙替丁醋酸酯與甘氨酸或甘露醇混勻，向其中加入注射用水1000 2000ml,攪拌使完全溶解，加入活性炭，攪拌5 20分鐘，過濾，脫炭，得體系A(chǔ) ；(2)對(duì)體系A(chǔ)邊攪拌邊滴加2mol/L鹽酸溶液，調(diào)pH至3.0 5.0，得體系B；(3)向體系B中補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，得體系C;(4)對(duì)體系C在100級(jí)層流超凈室內(nèi)按無菌操作要求，經(jīng)0.22μ m微孔濾膜過濾，分 裝于7ml管制抗生素瓶中，加通氣膠塞；(5)將管制抗生素瓶置于冷凍干燥機(jī)中，預(yù)凍至_45°C，2 4小時(shí)后抽真空，升華干 燥，18 22小時(shí)升溫至35°C，壓塞，加鋁塑組合蓋即得。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法。以鹽酸羅沙替丁醋酸酯為原料，加甘氨酸或甘露醇為賦型劑，配制成藥液后經(jīng)冷凍干燥而成。制備成的注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯用于由胃潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性胃炎引起的上消化道出血及麻醉前給藥。按照本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)良，療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102018677SQ201010608450
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者房磊, 范寧, 金焱 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司