專利名稱：一種經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔粘膜吸收的藥物，具體講是一種可經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，包括口頰含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由口頰粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。
背景技術(shù)：
還原型谷胱甘肽(Glutathione)，化學(xué)名稱為N_ (N_L_ γ -谷氨?；鵢L_半胱氨酰基)甘氨酸，是含有巰基(SH)的三肽類化合物，參與體內(nèi)多種重要的生化代謝反應(yīng)。藥理學(xué)研究已證實，該化合物可用于對病毒性、酒精毒性、藥物毒性(如腫瘤化療藥物、抗結(jié)核藥物、精神神經(jīng)科藥物、抗抑郁藥物、撲熱息痛等)引起的肝臟損害以及金屬中毒和放射治療損害等方面的防治。谷胱甘肽屬于三肽化合物，口服后在小腸上部吸收，易受到腸肽酶的降解而失去藥理功能，生物利用度低。為此，中國專利公開號CN1408427A中提出了一種還原型谷胱甘肽含片，以還原型谷胱甘肽為主藥，與填充劑、崩解劑、粘合劑、吸收促進(jìn)劑、矯味劑、潤滑劑等輔料共同組成，口服后由口腔粘膜吸收，通過頸靜脈和上腔靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，可以避免藥物在腸胃中被腸肽酶分解，提高生物利用度。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在服用該含片藥物時在口腔中有一定的刺激性，并導(dǎo)致唾液分泌增多，從而使部分藥物隨唾液吞咽入胃，其對口腔的刺激性也導(dǎo)致了患者的依從性不理想。這些都在一定程度影響了該藥物的生物利用度和療效的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種以解決現(xiàn)有技術(shù)所存在的諸多不足之處。該發(fā)明適用于規(guī)模化生產(chǎn)。在對本發(fā)明所述藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，加入本申請中提出的pH調(diào)節(jié)成分后，可減少藥物刺激性和唾液分泌，同時使藥物的穩(wěn)定性得到提高，從而使患者的依從性提高。本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)—種經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，以還原型谷胱甘肽為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中的輔助成分共同組成，其特征在于，所述的輔助成分中含有PH調(diào)節(jié)成分，并通過所述PH調(diào)節(jié)成分使藥物的水溶液在濃度為0. 03g/ml時的pH值為3. 0 5. 0， 且藥物的穩(wěn)定性好。所述藥物的水溶液在濃度為0. 03g/ml時的pH值為3. 2 4. 5。所述pH調(diào)節(jié)成分包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺、乙二胺、三乙醇胺和氨丁三醇成分中的至少一種。所述輔助成分包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、矯味劑、潤滑劑和PH調(diào)節(jié)成分。其中，所述藥物的配方為，按照重量份數(shù)計
還原型谷胱甘肽30 --500
崩解劑1 15 ；
稀釋劑20 --70 ；
粘合劑0 10 ；
潤濕劑0 10 ；
矯味劑0. 5 20
潤滑劑0. 1 5 ；
PH調(diào)節(jié)成分5 ‘70。所述的口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔粘膜藥物制劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括崩解劑如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、可壓性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種，用量一般可為片劑總重量的0. 50% ；稀釋劑如微晶纖維素及其復(fù)合物、乳糖及其復(fù)合物、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸鈣、糊精、甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；粘合劑如常用的聚維酮(PVP)類成分、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、卡波姆、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類成分、海藻酸丙二醇酯等各種成分中的一種或幾種、 磷酸淀粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；潤濕劑如常用的水、乙醇、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；矯味(掩味)劑如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種。潤滑劑如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉(鎂)、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一種或幾種。在本發(fā)明上述的pH調(diào)節(jié)成分中的一些成分，因其還能具有其它方面的功能，因而其還可以同時兼作其它相應(yīng)的輔助成分被使用。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物中的還原型谷胱甘肽，是在口腔(主要在口頰部)中含化，全部或基本上是由包括口頰粘膜和舌下粘膜等口腔內(nèi)的粘膜組織吸收起效， 其具體制劑形式，可以包括目前已有使用的口頰含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼
Jn寸。本發(fā)明上述藥物中，所述有效藥物成分還原型谷胱甘肽在藥物制劑中的含量，一般可以為藥物總重量的 70%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應(yīng)制劑的常規(guī)方式使用，藥物制劑單元的含量規(guī)格可以按目前的常用方式，有50mg、100mg、300mg、 500mg 等。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規(guī)方式制備得到。以含片制劑藥物為例，其典型的制備方式可以有a.濕法制粒壓片方式將有效藥物成分還原型谷胱甘肽與所選擇的PH調(diào)節(jié)成分及其它輔助成分混合均勻，加入粘合劑或潤濕劑制粒并干燥后，再加入外加輔助成分充分混勻，壓片，制得含片成品。b.直接壓片方式將有效藥物成分還原型谷胱甘肽與所選擇的PH調(diào)節(jié)成分及其它輔助成分混合均勻，直接壓片，制得含片成品。本發(fā)明的有益效果試驗結(jié)果表明，本發(fā)明上述形式的藥物可以滿意地解決目前同類藥物所存在的酸、澀、麻等口腔刺激性問題，志愿者試用時的口感良好，具有理想的依從性，從而保證了藥物經(jīng)口腔粘膜的充分吸收和療效發(fā)揮；同時提高同類藥物的穩(wěn)定性；并且該含片的制備方法簡單，無需特殊設(shè)備，易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)效率高，成本低。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實施例1 (含片)
組成還原型谷胱甘肽300g ；乳糖40g ；木糖醇50g ；預(yù)膠化淀粉30g ；交聯(lián)聚維酮15g(內(nèi)外各半)；阿斯巴甜18g;氫氧化鉀水溶液折合氫氧化鉀39g ；硬脂酸2g ；_制成 1000 片。制備方法將還原型谷胱甘肽與乳糖、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酮等輔助成分混 合均勻，加入一定濃度的氫氧化鉀水溶液適量(折合氫氧化鉀約39g)，制粒，干燥，整粒，カロ 入外加交聯(lián)聚維酮和硬脂酸，混勻，壓片即得，PH 4. 4-4. 5。實施例2 (含片)組成還原型谷胱甘肽300g ；微晶纖維素15g ；甘露醇50g;預(yù)膠化淀粉40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g(內(nèi)外各半)；氫氧化鈉水溶液適量(折合NaOH 8g)；10%淀粉漿適量(淀粉IOg)三氯蔗糖16g ；硬脂酸鎂干顆粒重的1 % (外)；_制成 1000 片。
制備方法將還原型谷胱甘肽與微晶纖維素、甘露醇和預(yù)膠化淀粉等輔助成分混合均勻，加入NaOH水溶液/10%淀粉漿(折合NaOH 8g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，PH3. 2-3. 4。
實施例3 (含片) 組成還原型谷胱甘肽乳糖復(fù)合物(Ludipress) 微晶纖維素低取代羥丙基纖維素甜蜜素
葡甲胺水溶液滑石粉
_制成 1000 片。制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與乳糖復(fù)合物和微晶纖維素等輔助成分混合均勻，加入一定濃度的葡甲胺水溶液適量(折合葡甲胺^g)，混勻，制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，混勻，壓片即得，PH5. 2-5. 3。
IOOg ； 18g ； 25g ； 15g ； 25g ；
適量(折合葡甲胺^g) 3g ；實施例4 (含片)
組成還原型谷胱甘肽300g ；
微晶纖維素40g；
赤蘚糖醇50g；
交聯(lián)聚維酮IOg(內(nèi)外各半)；
聚維酮K30適量(Ig)；
NaOH水溶液適量(折合氫氧化鈉15g)
阿斯巴甜18g；
硬脂酸鎂干顆粒重的(外)；
制成1000片。
制備方法將聚維酮K30加入NaOH水溶液中，配成聚維
原型谷胱甘肽與微晶纖維素和赤蘚糖醇等輔助成分混合均勻，加入聚維酮K30/Na0H水溶液適量(折合氫氧化鈉15g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂， 混勻，壓片即得，pH3. 5-3. 6。實施例5 (含片)
組成還原型谷胱甘肽IOOg ；
麥芽糖醇18g；
預(yù)膠化淀粉15g；
羧甲基淀粉鈉13g；
甜蜜素25g；
乙二胺水溶液適量(折合乙
滑石粉3g ；
制成1000片。
制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與麥芽糖醇和預(yù)膠化淀粉等輔助成分混合均勻，加入一定濃度的乙二胺水蔣 液適量(折合乙二胺44g)，混勻，制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，混勻，壓片即得，PH4. 1-4.3。
實施例6( 口腔粘附片)
組成還原型谷胱甘肽500g ；
葡萄糖IOOg ；
微晶纖維素40g；
甘露醇80g；
甘草甜素26g；
羥丙基甲基纖維素6g ；
卡波姆3g ；
三乙醇胺水溶液適量(折合三乙醇胺30g)；
聚乙二醇60006g ；
制成1000片。
制備方法將羥丙基甲基纖維素和卡波姆加入一定濃度的三乙醇胺水溶液中，配
成羥丙基甲基纖維素-卡波姆/三乙醇胺溶液。將還原型谷胱甘肽與葡萄糖和微晶纖維素等輔助成分混合均勻，加入羥丙基甲基纖維素-卡波姆/三乙醇胺水溶液適量(折合三乙醇胺30g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚乙二醇6000，混勻，壓片即得，pH3. 5-3. 8。實施例7-比較例(含片)組成還原型谷胱甘肽預(yù)膠化淀粉甘露醇低取代羥丙基纖維素三氯蔗糖10%淀粉漿滑石粉_制成 1000 片。制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與預(yù)膠化淀粉等輔助成分混合均勻，加入 10%淀粉漿適量(淀粉IOg)，制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羥丙基纖維素和滑石粉，混勻，壓片即得，ρΗ2· 9-3. 1。實施例8 (含片)組成還原型谷胱甘肽 300g;木糖醇50g;預(yù)膠化淀粉30g;
IOOg IOg 45g
4g(內(nèi)外各半)； 6g ；
適量(淀粉IOg)； 3g ；
交聯(lián)聚維酮15g(內(nèi)外各半)；
甘草甜素16g；
阿斯巴甜6g ；
氨丁三醇水溶液折合氨丁三醇50g ；
硬脂酸2g；
制成1000片。
制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與木糖醇、預(yù)膠化淀粉等輔助成分混合均勻，加入氨丁三醇水溶液適量(折合氨丁三醇50g)，混勻，制粒，干燥，整粒，加入交聯(lián)聚維酮和碌丨脂酸，混勻，壓片即得，PH4.8-5. O0
實施例9 (含片)
組成還原型谷胱甘肽300g ；
山梨醇50g ；
微晶纖維素-微粉硅膠20g ；
甜菊苷20g ；
乙二胺水溶液折合乙二胺約65g ；
硬脂酸2g；
制成1000片。
制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與山梨醇等輔助成分混合均勻，加入乙二胺水箱 液適量(折合乙二胺約65g)，混勻，制粒，干燥，整粒，加入交聯(lián)聚維酮和硬脂酸，混勻，壓片即得，pH5. 5-5. 7。
實施例10 (含片)
組成還原型谷胱甘肽300g ；
預(yù)膠化淀粉40g；
木糖醇50g；
維生素C20g ；
低取代羥丙基纖維素15g(內(nèi)外各半)；
三乙醇胺水溶液折合三乙醇胺約20g ；
三氯蔗糖12g；
硬脂酸鎂2g；
制成1000片。
制備方法將還原型谷胱甘肽與預(yù)膠化淀粉、木糖醇、內(nèi)加低取代羥丙基纖維素和維生素C等輔助成分混合均勻，加入三乙醇胺水溶液，制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，PH3. 5-3. 6。
實施例11 (含片)
組成還原型谷胱甘肽300g ；
微晶纖維素65g ；
甘露醇50g;預(yù)膠化淀粉40g;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉IOg(內(nèi)外各半)；氫氧化鈉水溶液適量(折合氫氧化鈉7g)；三氯蔗糖16g;硬脂酸鎂干顆粒重的(外)；_制成 1000 片。制備方法將還原型谷胱甘肽與微晶纖維素、甘露醇和預(yù)膠化淀粉等輔助成分混 合均勻，加入一定濃度的NaOH水溶液適量(折合氫氧化鈉7g)，制粒，干燥，整粒，加入外加 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，PH3. 2-3. 4。實施例12(含片)組成還原型谷胱甘肽IOOg;Tablettose 8018g ；預(yù)膠化淀粉15g;木糖醇25g;HPMC適量(Ig)；NaOH水溶液適量(折合氫氧化鈉18g)；羧甲基淀粉鈉4g(內(nèi)外各半)；甜菊苷5g;硬脂酸3g;_制成 1000 片。制備方法將處方量的還原型谷胱甘肽與Tablettose 80、預(yù)膠化淀粉、木糖醇和 甜菊苷等輔助成分混勻，加入預(yù)先配制的HPMC/NaOH水溶液適量(折合氫氧化鈉18g)，混合 均勻，制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸，混勻，壓片即得，PH3. 8-3. 9。實施例13含片)組成還原型谷胱甘肽300g ；預(yù)膠化淀粉70g;甘露醇50g;微晶纖維素35g;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8g(內(nèi)外各半)；氫氧化鈉水溶液適量(折合氫氧化鈉IOg)；三氯蔗糖15g;硬脂酸鎂干顆粒重的(外)；_制成 1000 片。制備方法將還原型谷胱甘肽與微晶纖維素、甘露醇和預(yù)膠化淀粉等輔助成分混 合均勻，加入一定濃度的NaOH水溶液適量(折合氫氧化鈉IOg)，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，PH3. 2-3. 4。上述各實施例藥物的pH值檢測方法分別取各實施例的藥物，用蒸餾水充分溶解，配制成濃度為0.03g/ml的溶液后，用pH計(型號PHS-3C)測定其pH值。通過下述的對比試驗結(jié)果，可以看出分別具有不同pH值的上述各實施例藥物對消除口腔刺激性和提高生物利用度方面所具有的作用。一、口腔粘膜刺激性試驗試驗方法健康金黃地鼠10只隨機(jī)等分為2組，麻醉后將含片置于動物左側(cè)中央頰粘膜的極低處，右側(cè)頰粘膜不給藥作為對照。其中一組給予未加入PH調(diào)節(jié)劑的還原型谷胱甘肽含片(實施例7-比較例，PH2.9-3. 1)，另一組給予同等劑量的加入pH調(diào)節(jié)劑(實施例5，pH4. 1-4. 3)的還原型谷胱甘肽含片，每天1次，連續(xù)給藥七天，處死動物，肉眼觀察給藥部位情況，并作組織切片。試驗結(jié)果肉眼觀察在給予實施例7藥物的動物組中，有2/5動物與藥物接觸的粘膜與正常粘膜比較略顯粗糙，微有紅腫現(xiàn)象；給予實施例5藥物的動物組中，與藥物接觸的頰粘膜色澤正常，未見粗糙、紅腫現(xiàn)象。二、健康志愿者服用口感試驗(20人)試驗方法取上述實施例的藥物各1片，分別置于受試者口腔頰粘膜與齒齦間含服。試驗結(jié)果如表1所示。表1健康志愿者服用口感試驗結(jié)果(20人)
試驗藥物口腔刺激感/人數(shù)受刺激唾液分泌增加情況/ 人數(shù)實施例1無無實施例2無無實施例3口感較咸/10有/2實施例4無無實施例5無無實施例6無無
10
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，以還原型谷胱甘肽為有效藥物成分， 與口腔粘膜藥物中的輔助成分共同組成，其特征在于，所述的輔助成分中含有PH調(diào)節(jié)成分，并通過所述PH調(diào)節(jié)成分使藥物的水溶液在濃度為0. 03g/ml時的pH值為3. 0 5. 0，且藥物的穩(wěn)定性好。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，其特征在于，所述藥物的水溶液在濃度為0. 03g/ml時的pH值為3. 2 4. 5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)成分包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺、乙二胺、三乙醇胺和氨丁三醇成分中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，其特征在于，所述輔助成分包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、矯味劑、潤滑劑和PH調(diào)節(jié)成分。
5.如權(quán)利要求4所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，其特征在于，所述藥物的配方為，按照重量份數(shù)計還原型谷胱甘肽30 --500崩解劑1 15 ；稀釋劑20 --70 ；粘合劑0 10 ；潤濕劑0 10 ；矯味劑0. 5 20潤滑劑0. 1 5 ；PH調(diào)節(jié)成分5g ‘ 70。
全文摘要
一種經(jīng)口腔粘膜吸收的還原型谷胱甘肽藥物，以還原型谷胱甘肽為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中的輔助成分共同組成，其中所述輔助成分中有pH調(diào)節(jié)成分，并由其使藥物的水溶液在濃度為0.03g/ml時的pH值為3.0～5.0，優(yōu)選為pH3.2～4.5。該藥物對口腔無刺激性，藥物的穩(wěn)定性好，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，使患者具有滿意的依從性。
文檔編號A61K47/18GK102416162SQ20101029591
公開日2012年4月18日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者陳曉華, 馬國宏, 黃華, 黃春雷 申請人:上海復(fù)旦復(fù)華科技股份有限公司, 上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司, 重慶市力揚(yáng)醫(yī)藥開發(fā)有限公司