專利名稱：有效的醫(yī)藥使用方法及與副作用發(fā)生的防御相關的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的，含有2-氨基-1，3-丙二 醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物與免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成的醫(yī)藥，還涉 及一種有效發(fā)揮免疫抑制作用或抗炎作用且減少副作用發(fā)生的方法。
背景技術(shù)：
開發(fā)抑制免疫應答的方法，對于防止臟器及細胞移植中的排異反應、各種自身免 疫疾病的治療及預防均有極為重大的意義。目前使用于抑制免疫應答的化合物為具有下述 作用機理的化合物，即通過(1)攻擊特定的免疫細胞并將細胞從免疫系統(tǒng)內(nèi)除去，或(2)抑 制免疫細胞的細胞因子應答功能，以減少與免疫應答相關的細胞數(shù)量的作用機理。免疫應 答的細胞數(shù)量減少時，免疫系統(tǒng)無法發(fā)生與正常情況相同的應答反應，其結(jié)果為抑制免疫 應答。具體而言，具有第一類作用機理的化合物群抑制免疫細胞中核苷酸合成并阻止該 細胞的代謝及免疫活性。該化合物群中，可舉出硫唑嘌呤(非專利文獻1)、咪唑立賓(非專 利文獻2)、霉酚酸(以下有時簡稱為“MPA”，非專利文獻3)、布喹那(非專利文獻4)、來氟 米特、甲基蝶啶胺。但是，上述化合物存在易發(fā)生毒性副作用的問題。具有第二類作用機理的化合物群中，可舉出環(huán)孢菌素A (以下有時簡稱為“CsA”)、 泰克利瑪(以下有時簡稱為“冊506”)、雷帕霉素(非專利文獻5)等。上述化合物通過抑 制IL-2等細胞因子的合成，使效應細胞的增殖和分化不能被誘導從而阻礙免疫反應的發(fā) 生。另一方面，雷帕霉素還阻斷細胞因子對免疫細胞的作用。為了減輕各種免疫抑制劑的副作用，CsA或Π(506的任一種和硫唑嘌呤或咪唑立 賓(非專利文獻6)、(非專利文獻7)等其它的免疫抑制劑或類固醇類的聯(lián)用治療法被廣泛 使用，但現(xiàn)狀仍未能達到在不顯示毒副作用的情況下發(fā)揮充分的免疫抑制效果。作為具有免疫抑制作用的氨基丙二醇衍生物的FTY720和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 的聯(lián)用的效果已眾所周知(專利文獻1)。但是，為了發(fā)揮更優(yōu)秀的作用及降低副作用，很有 必要開發(fā)新型藥物。非專利文獻1 =Nature, 183 1682 (1959).非專利文獻2 J.Clin· Invest. ,87 940(1991).非專利文獻3 =Pharm. Res.，7 161 (1990).非專利文獻 4 =Transplantation, 53 303(1992).非專利文^ 5 :N. Eng. J. Med. ,321 1725 (1989) ；Transplant. Proc. ,23 2977(1991).
3
非專利文獻6 =Transplant. Proc.，17 1222 (1985).非專利文獻7 =Clin. Transplant. ,4:191(1990).專利文獻1 特開平11-80026號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的目的為提供一種自身毒性較低可進行安全的使用，同時不產(chǎn)生副作用的 與現(xiàn)有的免疫抑制化合物或抗炎癥藥物進行聯(lián)用的，能最大限度的發(fā)揮出作為其功效的免 疫抑制作用或抗炎癥作用，以及減少免疫抑制劑或抗炎劑的副作用的方法。解決技術(shù)問題的手段本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)用具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1， 3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物與免疫抑制劑和/或抗炎劑，可有效的發(fā)揮 聯(lián)用的藥物的免疫抑制作用或抗炎作用，進一步通過減少發(fā)揮與其聯(lián)用的其它藥物的效果 所需的足夠的量可以期待降低副作用，從而完成了本發(fā)明。也即，本發(fā)明包括以下內(nèi)容1)醫(yī)藥，由具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu) 的二芳基硫醚或二芳基醚化合物、與免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成。2)如1)所記載的醫(yī)藥，其中，具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨 基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物為通式(1)所表示的化合物或其可藥 用鹽及水合物，[化1] [式中，R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、碳原子數(shù)為1 7的低級烷基、也可以具有 取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧 基、也可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶甲氧基、肉桂酰氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、 羥乙基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基硫基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基亞硫?；?、碳原 子數(shù)為1 4的低級烷基磺酰基、芐硫基、乙?；⑾趸蚯杌?；R2表示氫原子、鹵原子、三氟 甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、碳原子數(shù)為1 7的低級烷基、苯乙基或苯甲氧基； R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、羥基、苯甲氧基、碳原子 數(shù)為1 7的低級烷基、苯基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧甲基或碳原子數(shù)為1 4的低 級烷氧硫基；X表示0、S、SO或SO2 ；η表示1 4的整數(shù)]3)如2)所述的醫(yī)藥，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧基 苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇。4)如2)所述的醫(yī)藥，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧基 苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇鹽酸鹽。5)如1)所述的醫(yī)藥，免疫抑制劑為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。
6)如5)所述的免疫抑制劑，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為環(huán)孢菌素A或泰克利瑪。7)如1)所述的醫(yī)藥，免疫抑制劑為甲基蝶啶胺或霉酚酸或霉酚酸嗎啉乙酯。8)方法，其特征為通過組合使用具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有 2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物、與免疫抑制劑和/或抗炎劑而 構(gòu)成的醫(yī)藥，增強相互的藥效，并通過減少用量防止副作用的發(fā)生。發(fā)明效果雖然具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二 芳基硫醚或二芳基醚化合物單獨用藥也可以發(fā)揮優(yōu)秀的免疫抑制效果，但通過和鈣調(diào)神經(jīng) 磷酸酶抑制劑的CsA或Π(506的聯(lián)用，可相互增強兩藥物的免疫抑制效果。其結(jié)果為可減少 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的使用量，因此在臨床中可避免針對CsA或Π(506的腎毒性或肝毒 性設定的使用限制，提供安全性高而有效的治療方法。另外，與具有抑制核苷酸合成阻止免 疫細胞的代謝及免疫活性作用的霉酚酸(MPA)聯(lián)用也可以互相增強兩種藥物的免疫抑制 效果，通過減少MPA的用量可以避免腹瀉、脹氣等消化器官的癥狀、全血細胞減少或嗜中性 粒細胞減少、二次感染癥、淋巴瘤的發(fā)生，提供安全性足夠高的治療。另外，風濕癥的治療中 的第一選擇藥物的甲基蝶啶胺與本申請的化合物聯(lián)用也有同樣的協(xié)同促進效果。即，具有 減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基 醚化合物，在佐劑型關節(jié)炎模型中即使以單獨用藥也顯示了優(yōu)秀的關節(jié)炎抑制效果，而通 過與甲基蝶啶胺的聯(lián)用，可互相增強它們的效果，可以更少量的兩種藥物的組合抑制關節(jié) 炎的發(fā)展。甲基蝶啶胺為副作用很強的藥物，在風濕治療中以少量的脈沖式療法進行，但通 過本申請的方法可減少甲基蝶啶胺的給藥量，提供一種可避免副作用和安全性高的治療方 法?？偠灾ㄟ^以少量的甲基蝶啶胺發(fā)揮其效果，可期待使安全的長期使用變?yōu)榭赡埽?并有效且持續(xù)的抑制風濕病情的發(fā)展或復發(fā)。


[圖1]表示大鼠佐劑型關節(jié)炎模型中的KNF-299的單獨用藥效果的圖表。 正 常對照 佐劑對照· :KNF-2990. 03mg/kg. p. ο. □ :KNF_2990. lmg/kg. p. ο.[圖2]表示佐劑型關節(jié)炎模型中的甲基蝶啶胺(MTX)的單獨用藥效果的圖表?！?佐劑對照口 正常對照Δ =MTX 0. 03mg/kg O =MTX 0. lmg/kg[圖3]表示佐劑型關節(jié)炎模型中的KNF-299和MTX的聯(lián)用效果的圖表。〇佐劑 對照 Δ :KNF-2990. 0lmg/kg □ :MTX 0. 025mg/kg O :MTX 0. 05mg/kg ■ :KNF_299 (0. Olmg/ kg)+MTX(0. 025mg/kg) :KNF_299(0. 0lmg/kg)+MTX(0. 05mg/kg)
具體實施例方式本發(fā)明的具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu) 的二芳基硫醚或二芳基醚化合物為下述通式(1)所表示的化合物或其可藥用鹽及水合物[化 2]

[式中，R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、碳原子數(shù)為1 7的低級烷基、也可以具有 取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧 基、也可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶甲氧基、肉桂酰氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、 羥乙基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基硫基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基亞硫酰基、碳原 子數(shù)為1 4的低級烷基磺酰基、芐硫基、乙?；?、硝基或氰基；R2表示氫原子、鹵原子、三氟 甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、碳原子數(shù)為1 7的低級烷基、苯乙基或苯甲氧基； R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、羥基、苯甲氧基、碳原子 數(shù)為1 7的低級烷基、苯基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧甲基或碳原子數(shù)為1 4的低 級烷氧硫基；X表示0、S、SO或SO2 ；η表示1 4的整數(shù)。]本發(fā)明中的通式(1)表示的化合物的可藥用鹽中，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸 鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等酸加成鹽。在本發(fā)明的通式(1)中，“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三鹵代 甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，“碳原子數(shù)為1 7的低級烷基”可舉出例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1 7的烴基?！耙?可具有取代基的苯氧基”可舉出在苯環(huán)上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子等鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基的 基團?！胺纪榛?、“芳烷氧基”的“芳烷基”可舉出芐基、聯(lián)苯甲基、苯乙基、苯丙基。另外“碳 原子數(shù)為1 4的低級烷氧基”、“碳原子數(shù)為1 4的低級烷基硫基”、“碳原子數(shù)為1 4 的低級烷基亞硫酰基”、“碳原子數(shù)為1 4的低級烷基磺酰基”等的“低級烷基”可舉出例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1 4的烴基，“也可具有取代 基的芳烷基”可舉出在苯環(huán)上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、 三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基的基團。更具體而言可舉出2-氨基-2-[4-(3_苯甲氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基-1， 3_丙二醇或其鹽酸鹽。通式(1)中表示的本發(fā)明的化合物已在例如W003/029184及W003/029205等中公 開，可通過上述公報中的方法進行制造。本發(fā)明與具有免疫抑制劑和/或抗炎作用的藥物的聯(lián)用中發(fā)揮其效果。需要說 明的是，本發(fā)明的免疫抑制劑中，不包括具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨 基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物。可以聯(lián)用的物質(zhì)為，具有用于同種或異種移植的急性或慢性排異、炎癥性疾病、自 身免疫疾病的治療或預防的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用的免疫抑制劑和/或、顯示抗炎癥、抑 制惡性細胞增殖作用的抗炎劑。具體而言為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的CsA或Π(506、mTOR抑制劑的雷帕霉 素、40-0-(2_羥甲基)_雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免疫抑制作用的子囊霉素類的 ABT-28UASM981及霉酚酸(MPA)、霉酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、咪唑立賓、環(huán)磷酰胺等。另外 還有葉酸代謝拮抗藥物的甲基蝶啶胺、顯示廣譜抗炎癥作用的副腎皮質(zhì)留體、具有免疫調(diào)節(jié)作用的金諾芬、阿克他利、美沙拉秦或柳氮磺吡啶等或抗TNF-α抗體的英利昔單抗、抗 IL-6受體抗體的MRA、抗整合素抗體的那他珠單抗等。聯(lián)用時可以分別或同時對患者進行給藥。另外，可以混合物或單獨的形式進行給 藥。化合物的劑型可以根據(jù)化合物的性狀進行改變，制成口服制劑或非口服制劑。也即，可 以將有效成分分別或同時的，與生理學允許的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合，制成顆 粒劑、粉末劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、混懸劑、溶液劑等，以口服或非口服的形式進行 給藥。在分別將有效成分進行制劑化的時候，可分別在使用時混合后給藥，或同時、或有時 間差的連續(xù)向同一患者進行給藥。用于上述組合的制劑可通過通常的方法進行制備。組合使用的各種有效成分的給藥量，可根據(jù)含有的各種有效成分、給藥方法或治 療對象的狀態(tài)而制定。通常，以通式(1)的化合物為例，在與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的CsA 或Π(506、mTOR抑制劑的雷帕霉素、40-0-(2-羥甲基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免 疫抑制作用的子囊霉素類的ABT-281、ASM981及霉酚酸(MPA)等組合使用時，可以成人每日 0. Olmg IOOmg的劑量1次或數(shù)次分開給藥。另外，與葉酸代謝拮抗藥物的甲基蝶啶胺組 合使用時，也可以成人每日0. Olmg IOOmg的劑量1次或數(shù)次分開給藥。如上述獲得的本申請的免疫抑制劑用于下述疾病的預防和治療對器官或組織 (例如心臟、腎臟、肝臟、肺、骨髓、角膜、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、脂肪髓、十二指腸、皮 膚或胰島細胞等，包含異種移植)的移植的抵抗性或移植排異反應、骨髓移植的移植物抗 宿主反應(GVHD)、風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎變病綜合癥、橋本甲狀腺瘤、多發(fā)性硬 化癥、重癥肌無力癥、I型糖尿病、II成人發(fā)病型糖尿病、虹膜炎、留體依賴性及留體抵抗性 腎變病、手掌腳底膿胞癥、過敏性腦脊髓炎、絲球體腎炎等自身免疫疾病及病原微生物引起 的炎癥。另外，還可以用于干蘚、關節(jié)癥性干蘚、特異性濕疹(特異性皮炎)、接觸性皮炎及 濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、水皰性類天皰瘡、表皮水皰癥、蕁麻疹、血管浮 腫、皮膚過敏性血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性細胞增加癥、痤瘡、圓形脫發(fā)、嗜酸細胞性筋膜炎、 以及粥樣動脈硬化癥等炎癥、增殖性及高增殖性皮膚病及皮膚上出現(xiàn)的免疫介導性疾病的 預防及治療。本發(fā)明進一步可用于呼吸疾病例如類肉瘤癥、肺纖維化癥、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎及 以支氣管哮喘為代表的可逆性閉塞型氣管疾病、支氣管炎等的治療。另外，本發(fā)明還可用于結(jié)膜炎、角結(jié)膜炎、角膜炎、春季粘膜炎、伴隨貝切特病的虹 膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐角膜、角膜上表皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、蠶蝕性角膜潰 瘍、鞏膜炎、凸眼性甲狀腺腫引起的眼肌肉麻痹、重癥眼內(nèi)膜炎等眼病的治療。另外，本發(fā)明還可用于粘膜或血管的炎癥(例如胃潰瘍、缺血性疾病及血栓癥引 起的血管損傷、缺血性腸道疾病、炎癥性腸道疾病(例如克隆氏癥、潰瘍性大腸炎)、壞死性 腸炎)或伴隨燙傷的腸障礙的預防及治療。本發(fā)明還可用于下述疾病的預防及治療腎疾病(例如間質(zhì)性腎炎、肺出血腎炎 綜合癥、溶血性尿毒癥癥候群及糖尿病性腎病等)、神經(jīng)疾病(多發(fā)性肌炎、格林_巴利綜 合癥、梅尼爾氏病及神經(jīng)根癥等)、內(nèi)分泌性疾病(甲狀腺功能亢進癥及凸眼性甲狀腺腫病 等)、血液疾病(再生障礙性貧血、再生低下性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜病、自身免疫 性溶血性貧血、粒細胞減少癥、紅細胞形成缺乏等)、骨骼疾病(骨質(zhì)疏松癥等)、呼吸疾病(肉瘤癥、肺纖維癥、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等)、皮膚病(皮膚肌肉炎、白癜風、尋常性魚鱗癬、 光過敏性過敏癥、皮膚T細胞淋巴腫瘤等)、循環(huán)器官疾病(動脈硬化癥、大動脈炎、結(jié)節(jié)性 多發(fā)性動脈炎、心肌炎等)、膠原質(zhì)病(硬化癥、韋格納肉芽腫、舍格倫綜合癥等)、肥胖癥、 嗜酸性細胞肌膜炎、牙周病、腎變病綜合癥、溶血性尿毒癥綜合癥及肌肉營養(yǎng)不良的預防及 治療。另外，本發(fā)明還可用于腸炎或過敏癥(乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性細胞腸胃炎、紅皮 疹、克隆氏癥、潰瘍性大腸炎)、以及除了胃腸道之外的顯示綜合癥的病狀(例如偏頭痛、鼻 炎、濕疹)的食物關聯(lián)過敏癥的治療。本發(fā)明，具有促進肝臟再生作用和/或肝細胞的肥大及過形成的作用。因此，還可 以用于免疫原性的疾病(例如自我免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎的慢 性自身免疫肝臟疾病等)、部分肝臟切除、急性肝臟壞死(例如毒素、病毒性肝炎、休克或缺 氧引起的壞死)、B型肝炎、C型肝炎、以及肝病變等肝臟病的預防及治療。進一步，本發(fā)明還可用于下述疾病的預防及治療惡性類風濕關節(jié)炎、淀粉癥、惡 性肝炎、直立性低血壓綜合癥、膿皰型銀屑病、貝切特病、全身性紅斑狼瘡、內(nèi)分泌性眼肌肉 麻痹、進行性全身性硬化癥、混合結(jié)締組織病、大動脈炎綜合癥、韋格納肉芽腫、活動性慢性 肝炎、EVANS綜合癥、花粉癥、特發(fā)性上皮小體功能低下癥、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退 癥(自身免疫性腎上腺炎)、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性卵巢炎、寒冷紅血球凝集素病、 發(fā)作性寒冷紅血球凝集素病、惡性貧血、成人T細胞白血病、自身免疫性萎縮性胃炎、類狼 瘡性肝炎、輸尿管間質(zhì)性腎炎、膜性腎病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、風濕熱、心肌梗塞后綜合癥 及交感性眼炎。實施例以下舉出實施例對本發(fā)明進行具體說明。本實施例中對特別是通式的化合物中 的2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基-1，3-丙二醇(以下簡稱為 “KNF-299”)及環(huán)孢菌素A(CsA)、泰克利瑪(Π(506)、甲基蝶啶胺(MTX)及霉酚酸(MPA)的 組合進行敘述，但本發(fā)明并不受上述實施例的任何限定。實施例1t要組iRffi^^?；騡合物(MHOΜ 長效果參考文獻(A. m. J. Med. Technol. ；36,149-157,1970, Transplant. Proc. ；28， 1056-1059,1996)等，以下述方法進行使MHC—致的大鼠同種異系皮膚移植。以5只1組 進行研究，所有的大鼠分別在不同的籠子里飼養(yǎng)。選擇LEW(Rf)作為移植提供者，選擇 F344(RT1V1)作為移植接受者。在接受者的背部制作移植床，在滴下數(shù)滴青霉素溶液(4萬U/ mL，生理鹽水中)后，放置從提供者的腹部取下制備的整層植皮片(1.8X1. 8cm)。以急救繃 帶(30X72mm)的中央部分貼附在移植片之上，再用透氣膠帶(粘合包帶，3. 8X 15cm)進行 包裹。在第5天使用剪刀將繃帶和透氣膠帶剪開除去。藥物的給藥，從移植皮膚當天開始，以1天1回，每天0. 5mL/100gB. W.的劑量進行 口服給藥。給予對照組以蒸餾水。CsA以蒸餾水稀釋山地明注射液(50mg/mL)進行給藥。 FK506以蒸餾水混懸泰克利瑪膠囊(藤澤藥品)的內(nèi)容物進行給藥。KNF-299以蒸餾水溶 解進行給藥。另外，對于聯(lián)合給藥組，在給藥前混合各給藥液進行給藥。
8
移植物排異的判定通過如下方法進行從取下繃帶的移植后5天開始，每天觀察 移植物，移植物上皮的90%以上發(fā)生壞死成為褐色的狀態(tài)被視為排異。以從移植到確認排 異的天數(shù)作為存活期間。以各組的存活期間的平均值作為平均存活天數(shù)(MST)計算。另外，以各組(η = 5) 中第3長的存活期間作為中間值。KNF-299在其3mg/kg的單獨給藥中具有使平均存活天數(shù)延長至27天以上的效果。 另外，CsA、H(506分別以30mg/kg、10mg/kg進行單獨給藥觀察到了 30天以上的存活期間的 延長。以比確認單獨給藥有存活延長作用的給藥量更低的用量進行聯(lián)用效果實驗的結(jié) 果在表1中表示。KNF-299在3mg/kg的單獨給藥中確認有明確的延長移植物的存活的作用。另外， 也確認了 CsA30mg/kg即使單獨使用也具有延長存活作用。CsA 10mg/kg, KNF-2990. 03mg/ kg的給藥與對照相比，雖然是只有1 4天的存活延長的給藥量，但是兩者聯(lián)用時在所有例 子中均觀察到30天以上的存活延長，誘發(fā)了優(yōu)秀的抑制排異的效果。另外，與Π(506相同， 低用量的單獨給藥幾乎并未發(fā)現(xiàn)有任何效果，但是H(5063mg/kg和KNF-299在0. lmg/kg的 聯(lián)用組中的平均存活日期達到26天以上，確認有明確的聯(lián)用效果。[表 1]表1大鼠系統(tǒng)間的同種皮膚移植物的存活延長效果 如上所示，證明了通過KNF-299的聯(lián)用，可增強CsA或Π(506的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑 制劑的效果。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的使用量的降低，使避免在臨床上的腎毒性或肝毒性 帶來的使用限制的可能性大大增加，可提供有效的治療方法。實施例2與大薩,佐齊ι丨型關節(jié)炎it型Φ的甲基蟲動定J安(Μτχ)a^iM^a在LEW/Cr j系雌性大鼠(日本CHARLES RIVER) 6或7周齡的右后肢腳跟部皮內(nèi)， 每只以0. 05ml (0. 6mg/只)注射以流動石蠟混懸的M. Butyricum死菌(12mg/mL)，引發(fā)關 節(jié)炎(DayO)。供試化合物以純水溶解或混懸，每只以每IOOg大鼠的體重0.5ml 口服給藥。對佐劑對照組給予純水。另外，聯(lián)合給藥組以KNF-299的水溶液和MTX (Sigma)的水溶液在 給藥前進行混合后給藥。給藥從DayO開始連續(xù)1天1次給藥，直至實驗結(jié)束。關節(jié)炎的評價使用容積測定儀(MK-550，室町機械)，在Day0，3，8，14，17，21時測 定左右后肢的容積，求得相對DayO的后肢容積的增加量。KNF-299的佐劑型關節(jié)炎的發(fā)病預防效果具有濃度依賴性，大約在0. lmg/kg達到 最大(圖1)。另外，MTX的發(fā)病預防效果在0. 03mg/kg時未確認有效果，在0. lmg/kg時達 到最大(圖2)。然后，在分別的單獨給藥無法期待具有效果的給藥量的組合中，研究其聯(lián)用的效 果。以KNF-299的給藥量為0. 0lmg/kg, MTX的給藥量為0. 025mg/kg及0. 05mg/kg。結(jié)果 在圖3中表示。MTX在0. 025mg/kg及0. 05mg/kg單獨給藥中顯示20 %及35 %的抑制率，但并非具 有顯著性作用(Day21)。KNF-299在0. 01mg/kg單獨給藥中顯示36 % (Day21)的抑制率。 KNF-299在0. Olmg/kg和MTX的聯(lián)用確認具有聯(lián)用的效果，與MTXO. 05mg/kg的聯(lián)用顯示了 84%的抑制率。 MTX為葉酸代謝拮抗劑，已知具有發(fā)生骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎等的副作用。KNF-299 通過與作為臨床上有效性最高的首選藥物的MTX聯(lián)用，顯示了對于AA模型的優(yōu)秀的聯(lián)用效 果。因此，對于不顯示MTX的效果的難治性風濕患者通過與KNF-299聯(lián)用，可顯示出有效 性。另外，MTX為副作用強的藥物，在風濕治療中進行少量脈沖式療法。在這種情況下也會 發(fā)生副作用，可同時聯(lián)用葉酸減輕其副作用。而通過MTX與KNF-299的聯(lián)用可減少MTX或 KNF-299的給藥量，避免副作用，提供安全性高的治療方法。實施例3與主要組織相容性基因復合物(MHC)不相容大鼠系統(tǒng)中的霉酚酸(MPA)的聯(lián)用帶 來的心臟移棺物的存活延長效果在MHC不一致的大鼠同種異系間的心臟移植中研究KNF-299的作用。參考文獻 (Micro surgery ；21，16-21，2001)等如下實施異位性心臟移植，即，組合為以DA (RTla)大鼠 作為移植提供者，以LEW(RTli)大鼠作為移植接受者，將提供者的心臟以血管周圍套接合至 接受者的頸部血管處。藥物的給藥，從心臟移植當天開始，以1天1次進行口服給藥。MPA為由和光純 藥購進的產(chǎn)品，以含有0. 5%羧甲基纖維素、0. 4% Tween80、及0. 9%芐醇的生理鹽水配 制為20mg/mL，以0. lmL/lOOgB. W.進行給藥。KNF-299在蒸餾水中溶解為0. 06mg/mL,以 0. 5mL/100g B. W.進行給藥。給予對照組MPA給藥液中使用的溶劑。以視診或觸診確認移植心臟的心跳動，以心臟停止跳動時判斷為排異。從移植開 始至確認排異的天數(shù)作為存活期間。以平均存活天數(shù)(MST)作為各組的存活期間的平均值 進行計算。在引起強烈排異反應的系統(tǒng)間的組合中，研究移植心臟的排異抑制作用的結(jié)果 在表2中表示。[表2]大鼠系統(tǒng)間的移植心臟的存活延長效果 結(jié)果顯示，確認KNF-299的0. 3mg/kg單獨給藥中為7. 0天的平均存活天數(shù)，與對 照組相比僅有1.2天的延長作用。而MPA在20mg/kg單獨給藥中雖然是高劑量給藥，其存 活天數(shù)中的個體差異大移植排異的作用不充分。在兩者聯(lián)用的情況中，所有例子中均確認 有100天以上的存活天數(shù)的延長，顯示出了明顯的聯(lián)用作用。產(chǎn)業(yè)實用性臟器移植的時候，具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二 醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物以單獨用藥可顯示出優(yōu)秀的免疫抑制效果，但通過 與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的CsA或Π(506、核苷合成抑制的酶酚酸(MPA)等的免疫抑制劑或 抗炎劑的聯(lián)用，可增強其效果。因此，可以減少臨床使用中的CsA JK506、霉酚酸嗎啉乙酯的 給藥量，可避免鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的腎毒性或肝毒性或核苷合成抑制劑的嗜中性粒細 胞減少等帶來的使用限制，提供一種安全性高的有效的治療方法。另外，在治療風濕時，根 據(jù)本申請的方法可減少甲基蝶啶胺的給藥量，提供避免副作用的安全性高的治療方法?？?之，組合使用的藥劑即使以少量也可顯現(xiàn)充分的抗炎效果，可以期待安全的長期使用，并有 效且持續(xù)的抑制風濕的病情的發(fā)展或復發(fā)。因此，本發(fā)明的具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇 結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物和免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成的醫(yī)藥，可用于 顯示出有效的免疫抑制作用或抗炎作用，且作為減少副作用的發(fā)生的方法。此類醫(yī)藥可用 于自身免疫疾病及病原微生物、外來抗原、外源性物質(zhì)引起的炎癥的預防或治療或炎癥性、 增殖性及高增殖性的皮膚病及在皮膚處出現(xiàn)的免疫介導性疾病的預防和治療。
權(quán)利要求
具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2 氨基 1，3 丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物、與免疫抑制劑和/或抗炎劑在制備用于發(fā)揮免疫抑制作用或抗炎癥作用的藥物組合物中的應用。
2.如權(quán)利要求1所述的應用，其中，具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨 基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物為通式(1)所表示的化合物或可藥用 鹽及水合物， 式中，R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、碳原子數(shù)為1 7的低級烷基、也可以具有取代 基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、也 可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶甲氧基、肉桂酰氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、羥乙 基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基硫基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷基亞硫?；⑻荚訑?shù) 為1 4的低級烷基磺?；⑵S硫基、乙?；?、硝基或氰基；R2表示氫原子、鹵原子、三氟甲 基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、碳原子數(shù)為1 7的低級烷基、苯乙基或苯甲氧基；R3 表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧基、羥基、苯甲氧基、碳原子數(shù) 為1 7的低級烷基、苯基、碳原子數(shù)為1 4的低級烷氧甲基或碳原子數(shù)為1 4的低級 烷氧硫基；X表示0、S、SO或SO2 ；η表示1 4的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的應用，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧 基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇。
4.如權(quán)利要求2所述的應用，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧 基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇鹽酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的應用，免疫抑制劑為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的應用，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為環(huán)孢菌素A或泰克利瑪。
7.如權(quán)利要求1所述的應用，免疫抑制劑為甲基蝶啶胺或霉酚酸或霉酚酸嗎啉乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效的醫(yī)藥使用方法及與副作用發(fā)生的防御相關的方法。通過本發(fā)明可提供一種有效發(fā)揮免疫抑制劑或抗炎劑的效果，且減少副作用的出現(xiàn)的醫(yī)藥。其是由具有減少末梢循環(huán)的淋巴細胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物與免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成的醫(yī)藥。
文檔編號A61K31/145GK101905023SQ20101022646
公開日2010年12月8日 申請日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月16日
發(fā)明者安江德太郎, 工藤真司, 栗山和彥 申請人:杏林制藥株式會社