專利名稱：一種含鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，特別涉及到藥物體外 釋放及生產(chǎn)過(guò)程中細(xì)節(jié)問(wèn)題的處理及改良。
背景技術(shù)：
非索非那定(Fexofenadine)是抗組胺藥物特非那定(Terfenadine)在人體內(nèi)的 活性代謝產(chǎn)物，選擇性作用于外周H1-受體，通常使用其鹽酸鹽。該藥于1997年首先在美 國(guó)上市，商品名為Allegra，適應(yīng)證是季節(jié)過(guò)敏性鼻炎鹽酸非索非那定的第一個(gè)適應(yīng)證是 用于緩解成人和6歲以上兒童與季節(jié)過(guò)敏性鼻炎有關(guān)的癥狀；第二個(gè)適應(yīng)證是用于成人和 6歲以上兒童單純性表現(xiàn)的慢性特發(fā)性蕁麻診。其化學(xué)名為4- [ 1-羥基-4- [4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α - 二 甲基苯乙酸鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 特非那定化學(xué)名為α -[4- (1，1- 二甲基乙基)苯基]-4-(羥基-二苯甲基)-1-哌
啶丁醇，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 通過(guò)對(duì)兩種藥物結(jié)構(gòu)式的比較，不難發(fā)現(xiàn)它們之間的差異，特非那定4_(1，1- 二 甲基乙基)苯基上的一個(gè)甲基被氧化為羧基，就成為了非索非那定，這種變化沒(méi)有改變藥 物的藥理活性，但卻在很大程度上改善了藥物的親水性，使非索非那定比特非那定難于通 過(guò)血腦屏障，中樞副反應(yīng)(嗜睡等)得到很大的改善，因此在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，上 市后很快就成為抗過(guò)敏藥物的主流品種。其作用機(jī)制為鹽酸非索非那定是抗組胺藥物，選擇性作用于外周H1-受體，鹽酸 非索非那定的兩種對(duì)映體表現(xiàn)相近的抗組按活性，鹽酸非索非那定能抑制大鼠腹腔巨噬細(xì) 胞中組胺的釋放，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中，并沒(méi)有觀察到鹽酸非索非那定的抗膽堿能、和對(duì)α ！腎上腺能或β “腎上腺能受體的阻斷作用，也沒(méi)有觀察到鎮(zhèn)靜或?qū)ζ渌袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的作 用，在大鼠放射性標(biāo)記分布的研究中證明非索非那定不通過(guò)血腦屏障。
美國(guó)專利(專利號(hào)5738872)對(duì)鹽酸非索非那定的晶型的種類及各晶型間的轉(zhuǎn)換、 口服膠囊及片劑進(jìn)行了較詳細(xì)的描述，其中涉及到的原料藥主要晶型有四種，其中晶型I 熔點(diǎn)高，且理化性質(zhì)穩(wěn)定；涉及到的片劑處方有如下幾種規(guī)格為30mg/片的口服片處方有以下幾種
處方一
組分每片含量(mg)
鹽酸非索非那定30. 0
微晶纖維素70. 5
乳糖70. 5
預(yù)膠化淀粉20. 0
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10. 0
明膠7. 3
硬脂酸鎂1. 0
歐巴代 YS-1-18027-A6. 3
歐巴代 YS-1-190162. 2
片芯重209. 3mg/片
處方二
組分每片含量(mg)
鹽酸非索非那定30. 0
微晶纖維素97. 7
碳酸鈣43. 7
預(yù)膠化淀粉82. 3
明膠9. 1
羧甲基淀粉鈉15. 7
硬脂酸鎂1. 5
歐巴代 YS-1-18027-A8. 4
歐巴代 YS-1-190162. 9
片芯重291.3mg/片
處方三
組分每片含量(mg)
鹽酸非索非那定30. 0
微晶纖維素102. 2
碳酸鈣43. 7
預(yù)膠化淀粉86. 9
羧甲基淀粉鈉15. 7
硬脂酸鎂1. 5
歐巴代 YS-1-18027-A8. 4
歐巴代YS-1-190162.9片芯重280·3mg/ 片規(guī)格為60mg/片的口服片處方如下組分每片含量(mg)鹽酸非索非那定60. 0微晶纖維素141. 0乳糖141. 0預(yù)膠化淀粉40.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20.0明膠14.7硬脂酸鎂2. 1歐巴代YS-1-18027-A12. 6歐巴代YS-1-190164.4片芯重418.7mg/片。其主要缺點(diǎn)是非活性成分用量大，一方面活性成分鹽酸非索非那定混合均勻的 難度，增加了能耗和成本，設(shè)備相對(duì)利用率不高，另一方面由于藥片較大，不便于患者便于 攜帶和使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含鹽酸非索非那定的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的鹽酸非索非那定的藥物組合物由鹽酸非索非那定、乳糖、淀粉、羥丙纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、歐巴代(胃溶型)、80% 85%乙醇(ν/ ν)組成，其中80% 85%醇(ν/ν)及相應(yīng)的水分在加工過(guò)程中通過(guò)加熱手段予以消除。鹽酸非索非那定原料藥晶型多，且各晶型間理化性質(zhì)相差較大，美國(guó)專利(專利 號(hào)5738872)涉及到的原料藥主要晶型就有四種，通過(guò)對(duì)各晶型的研究，我們發(fā)現(xiàn)專利中 所涉及到的晶型I熔點(diǎn)高(文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)毛細(xì)管法視覺(jué)熔點(diǎn)范圍約196-201 ，自產(chǎn)產(chǎn)品毛細(xì) 管法視覺(jué)熔點(diǎn)范圍約198-201°C )，熱穩(wěn)定性好，且不含結(jié)晶水。在片劑的制備過(guò)程中，很多環(huán)節(jié)物料均需受熱，尤其在壓制成型過(guò)程中，由于物料 受到的壓力大，物料瞬間升溫較快，若原料藥熔點(diǎn)低，物料的瞬間溫度超過(guò)物料的熔點(diǎn)，物 料就會(huì)局部熔化，積聚，產(chǎn)生粘沖等不利于規(guī)?；a(chǎn)的一些弊端；物料凝固后可能形成較 大的結(jié)晶，影響藥物的吸收。要解決這種問(wèn)題，最有效的手段就是降低物料中低熔點(diǎn)物料 的含量，這樣，在劑量固定的情況下(30mg/片、60mg片)就必需增加填充劑的用量，增加片 芯的重量，因此，美國(guó)專利(專利號(hào)5738872)報(bào)導(dǎo)的規(guī)格為30mg/片的口服片片芯重量達(dá) 200mg/片，甚至達(dá)到了 280mg/片以上，規(guī)格為60mg/片的口服片片芯重量達(dá)400mg/片，由 于我們采用了高熔點(diǎn)的原料藥，規(guī)格為30mg/片的口服片片芯重量約為122. 3mg/片，規(guī)格 為60mg/片的口服片片芯重量約為199. 6mg/片，這樣，不僅節(jié)省了資源、降低了單位能耗、 提高了設(shè)備的利用率，而且很大程度上提高了患者使用時(shí)的順應(yīng)性、且更便于攜帶。水分是引起藥物降解的最主要因素之一，水分含量高，藥物水解的可能性就相應(yīng) 增加，控制物料的水分，可以很大程度上藥物的水解。高熔點(diǎn)的鹽酸非索非那定原料藥由于CN 101884628 A
說(shuō)明書(shū)
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水分含量低，相應(yīng)的增加了原料藥及片劑的穩(wěn)定性。分別按美國(guó)專利(專利號(hào)5738872)制備I、II、III、IV等晶型鹽酸非索非那定原料 藥，其40°C 士2°C穩(wěn)定性情況見(jiàn)下表(考慮到40°C 士2°C條件下含結(jié)晶水的晶型可能會(huì)失 去結(jié)晶水，影響檢測(cè)結(jié)果的真實(shí)性，我們僅對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了考查)表1 40°C 士2°C各晶型鹽酸非索非那定原料藥有關(guān)物質(zhì)變化情況 鹽酸非索非那定在甲醇中易容，在乙醇中溶解，在丙酮中極微溶解，在水中幾乎不 溶，為了患者服用后快速溶解吸收，鹽酸非索非那定原料藥使用前需粉碎后過(guò)100目篩，以 增加藥物與溶劑的接觸面，促進(jìn)藥物的溶解吸收。鹽酸非索非那定原料藥在合成過(guò)程中用 到了很多有機(jī)溶劑，一些疏水性強(qiáng)的有機(jī)溶劑(如正己烷、乙酸乙酯等)使用后的殘留對(duì)原 料的可潤(rùn)濕性產(chǎn)生很大的影響，在片劑的生產(chǎn)過(guò)程中，若采用水做溶劑，很難保證物料潤(rùn)濕 充分，而采用乙醇做溶劑時(shí)成粒性差，影響物料的流動(dòng)性，為規(guī)?；a(chǎn)帶來(lái)不便，我們采 用80% 85%乙醇水溶液(ν/ν)制粒，不僅能保證物料潤(rùn)濕充分，且成粒性好、所制的的顆 粒流動(dòng)性佳，便于規(guī)?；a(chǎn)時(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制。鹽酸非索非那定味微苦，口感欠佳，為了提高患者用藥的順應(yīng)性，我們采用歐巴代 (胃溶型)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了薄膜包衣，同時(shí)采用不同的顏色區(qū)分不同的規(guī)格(30mg/片、60mg/ 片等)。薄膜包衣通過(guò)一些成膜性好的高分子材料在產(chǎn)品外圍形成一層保護(hù)膜，用以屏蔽不 良的口感、減小貯存過(guò)程中水分、空氣等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。包衣后的鹽酸非索非那片不僅外形美觀、易于從不同的顏色區(qū)分規(guī)格(30mg/片、 60mg/片等)，而且很大程度上提高了藥物的穩(wěn)定性及患者用藥的順應(yīng)性。鹽酸非索非那定是抗組胺藥物，選擇性作用于外周H1-受體，臨床上要求能快速釋 放、吸收，以迅速產(chǎn)生抗組胺的效果。因此，要求產(chǎn)品能快速崩解，產(chǎn)品崩解過(guò)快，會(huì)對(duì)產(chǎn)品 的薄膜包衣產(chǎn)生不良的影響一溶蝕嚴(yán)重，包出來(lái)的產(chǎn)品外觀光潔欠佳，且產(chǎn)品的含量也 會(huì)受到不同程度的影響。在片劑的制備過(guò)程中，外加輔料通常情況下是在整粒后加入，通過(guò)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn) 外加輔料在整粒前加入，整粒后混合的效果更好。經(jīng)過(guò)多次的試驗(yàn)和驗(yàn)證，我們認(rèn)為片芯崩解時(shí)間控制在1-2分鐘，能滿足要求。所生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，反應(yīng)良好。該產(chǎn)品的處方及工藝如下一、處方
30mg/片鹽酸非索非那定片劑處方
組分
鹽酸非索非那定 乳糖 淀粉
羥丙纖維素 聚乙烯吡咯烷酮(K3Q) 交聯(lián)聚維酮 硬脂酸鎂 歐巴代(胃溶型) 80% 85% 乙醇(ν/ν) 片芯重122. 3mg/片 60mg/片鹽酸非索非那定片劑處方
每片含量(mg) 30 48 30 6
1. 5 6 0. 8
適量 適量
每片含量(mg) 60 48 72 8
2
8 1. 6
適量 適量
組分
鹽酸非索非那定 淀粉 乳糖
羥丙纖維素 聚乙烯吡咯烷酮(k3Q) 交聯(lián)聚維酮 硬脂酸鎂 歐巴代(胃溶型) 80% 85% 乙醇(ν/ν) 片芯重199. 6mg/片 二 制備工藝
①原輔料分別過(guò)100目篩后備用。
②取聚乙烯吡咯烷酮(k3Q)用80% 85%乙醇(ν/ν)配成5%(g/Ι)的溶液。
③取處方量主藥，乳糖、淀粉、羥丙纖維素混合混勻。
④?、谶m量與③混合均勻，用14目尼龍篩網(wǎng)制成顆粒后于60 65°C烘干。
⑤取處方量交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂混入④，并用14目不銹鋼網(wǎng)整粒，混合均勻。
⑥檢測(cè)中間體，壓片。
⑦采用80% 85%乙醇(ν/ν)配制的8%歐巴代乙醇混懸液包衣。
⑧檢測(cè)合格即得制成品，裝盒，裝箱。
本發(fā)明的非活性成分用量小，一方面活性成分鹽酸非索非那定混合均勻的難度 低，降低了能耗和成本，設(shè)備相對(duì)利用率高，另一方面由于藥片較小，便于患者便于攜帶和 使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一 30mg/片鹽酸非索非那定片的制備取鹽酸非索非那定300克、乳糖480克、淀粉300克及羥丙纖維素60克(物料均 過(guò)100目篩)置快速攪拌制粒機(jī)內(nèi)，快速攪拌混合10分鐘后，用80% 85%乙醇(ν/ν)配 成聚乙烯吡咯烷酮(k3CI)5% (g/1)的溶液276克?？焖贁嚢杌旌蟽煞昼姾笕〕觯?4目尼龍 篩網(wǎng)制成顆粒后于60 65°C烘干，加入交聯(lián)聚維酮60克、硬脂酸鎂8克，并用14目不銹鋼 網(wǎng)整粒，混合均勻。中間體檢測(cè)后、壓片，并用80% 85%乙醇(ν/ν)配制的8%歐巴代乙 醇混懸液包衣，包裝后既得。制成品能達(dá)到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)ΥΒΗ02552006的要求，臨床使用效果良好。實(shí)施例二 60mg/片鹽酸非索非那定片的制備取鹽酸非索非那定600克、乳糖720克、淀粉480克及羥丙纖維素80克(物料均 過(guò)100目篩)置快速攪拌制粒機(jī)內(nèi)，快速攪拌混合10分鐘后，用80% 85%乙醇(ν/ν)配 成聚乙烯吡咯烷酮(k3CI)5% (g/1)的溶液356克?？焖贁嚢杌旌蟽煞昼姾笕〕觯?4目尼龍 篩網(wǎng)制成顆粒后于60 65°C烘干，加入交聯(lián)聚維酮80克、硬脂酸鎂16克，并用14目不銹 鋼網(wǎng)整粒，混合均勻。中間體檢測(cè)后、壓片，并用80% 85%乙醇(ν/ν)配制的8%歐巴代 乙醇混懸液包衣，包裝后既得。制成品能達(dá)到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)ΥΒΗ02552006的要求，臨床使用效果良好。
權(quán)利要求
一種含鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)主藥鹽酸非索非那定、輔料乳糖、淀粉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂分別過(guò)篩后備用；(2)取聚乙烯吡咯烷酮(k30)用乙醇溶液配成5％(g/l)的溶液；(3)取鹽酸非索非那定、輔料乳糖、淀粉、羥丙纖維素混合混勻；(4)取(2)適量與(3)混合均勻，用14目尼龍篩網(wǎng)制成顆粒后于60～65℃烘干；(5)取交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂混入(4)，并用14目不銹鋼網(wǎng)整粒，混合均勻；(6)檢測(cè)中間體，壓片、包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，其特征是原輔料 過(guò)篩采用100目不銹鋼篩。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，其特征是乙醇溶 液濃度為80% 85% (v/v)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，其特征是外加輔 料在整粒前加入，利于混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，其特征是對(duì)藥用 活性成分鹽酸非索非那定的晶型進(jìn)行控制，選擇熔點(diǎn)高、理化性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的晶型供生產(chǎn) 使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用活性成分鹽酸非索非那定的晶型，其特征是不含結(jié)晶 水、毛細(xì)管法視覺(jué)熔點(diǎn)范圍約198-201°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含鹽酸非索非那定藥物組合物的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)主藥鹽酸非索非那定、輔料乳糖、淀粉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂分別過(guò)篩后備用；(2)取聚乙烯吡咯烷酮(k30)用乙醇溶液配成5％(g/l)的溶液；(3)取鹽酸非索非那定、輔料乳糖、淀粉、羥丙纖維素混合混勻；(4)取(2)適量與(3)混合均勻，用14目尼龍篩網(wǎng)制成顆粒后于60～65℃烘干；(5)取交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂混入(4)，并用14目不銹鋼網(wǎng)整粒，混合均勻；(6)檢測(cè)中間體，壓片、包衣。本發(fā)明的非活性成分用量小，一方面活性成分鹽酸非索非那定混合均勻的難度低，降低了能耗和成本，設(shè)備相對(duì)利用率高，另一方面由于藥片較小，便于患者便于攜帶和使用。
文檔編號(hào)A61P11/02GK101884628SQ20101022616
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者張松林, 張正青, 楊麗珍, 王瑩瑩, 黃法 申請(qǐng)人:浙江萬(wàn)馬藥業(yè)有限公司