專利名稱：：苯并[d]異噁唑-3-醇DAAO抑制劑的制作方法苯并[d]異噁唑-3-醇DAA0抑制劑本申請(qǐng)是2004年12月28日提交的，發(fā)明名稱為“苯并[d]異噁唑_3_醇DAA0抑制劑”的中國(guó)專利申請(qǐng)200480042205.0的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)為非臨時(shí)申請(qǐng)并要求2003年12月29日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/532，978的優(yōu)先權(quán)。美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/532，978的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：酶D氨基酸氧化酶(DAA0)代謝D氨基酸，特別是，在生理pH下在體外代謝D_絲氨酸。DAA0在哺乳動(dòng)物腦和外周中表達(dá)。D-絲氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)在谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)選擇性亞型的激活中起重要的作用，谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)選擇性亞型是在神經(jīng)元中表達(dá)的離子通道，本文稱之為NMDA受體。抑制DAA0酶周期的有機(jī)小分子可能控制D-絲氨酸的水平，并因此影響腦中NMDA受體的活性。NMDA受體的活性在多種疾病狀態(tài)，例如精神分裂癥、精神病、共濟(jì)失調(diào)、缺血、包括神經(jīng)性疼痛在內(nèi)的幾種形式的疼痛以及記憶和認(rèn)知缺陷中是重要的。抑制DAA0酶周期的有機(jī)小分子還可能控制D-絲氨酸氧化的毒代謝物，例如過(guò)氧化氫和氨的產(chǎn)生。因此，這些分子可能影響神經(jīng)變性病癥中細(xì)胞丟失的進(jìn)程。神經(jīng)變性疾病是其中CNS神經(jīng)元和/或外周神經(jīng)元發(fā)生進(jìn)行性功能喪失的疾病，通常伴隨神經(jīng)元本身或神經(jīng)元與其它神經(jīng)元之間的接觸面的結(jié)構(gòu)的物理退化。這些病癥包括帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病和神經(jīng)性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受體在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的興奮性突觸部位表達(dá)。這些受體介導(dǎo)與某些類型的記憶形成和學(xué)習(xí)有關(guān)的多種腦過(guò)程，包括突觸可塑性。NMDA谷氨酸受體需要與兩個(gè)激動(dòng)劑結(jié)合以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)傳遞。這些激動(dòng)劑之一是興奮性氨基酸L-谷氨酸，而在所謂的“馬錢子堿不敏感的甘氨酸位點(diǎn)”的第二種激動(dòng)劑現(xiàn)在認(rèn)為是D-絲氨酸。在動(dòng)物中，D-絲氨酸通過(guò)絲氨酸消旋酶從L絲氨酸合成，并被DAA0降解為其相應(yīng)的酮酸。絲氨酸消旋酶與DAA0—起被認(rèn)為通過(guò)調(diào)節(jié)CNS中D-絲氨酸的濃度而在調(diào)節(jié)NMDA神經(jīng)傳遞中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。阿爾茨海默氏病表現(xiàn)為一種形式的癡呆，其通常涉及心智退化，反映在記憶喪失、精神錯(cuò)亂和定向障礙。在本發(fā)明的上下文中，癡呆定義為在認(rèn)知功能的多方面發(fā)生進(jìn)行性衰退的綜合征，最終導(dǎo)致不能維持正常的社會(huì)和/或職業(yè)表現(xiàn)。早期癥狀包括記憶減退和特定的認(rèn)知功能的輕度但進(jìn)行性退化，所述特定的認(rèn)知功能例如語(yǔ)言(失語(yǔ)癥)、運(yùn)動(dòng)技能(失用癥)和知覺(jué)(失認(rèn)癥)。阿爾茨海默氏病最早表現(xiàn)通常為記憶障礙，其是特定針對(duì)阿爾茨海默氏病的theNationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke-Alzheimer'sDisease—andtheAlzheimer'sDiseaseandRelatedDisordersAssociation(NINCDS-ADRDA)豐示}f(McKhann^,1984,Neurology34939-944)和適用于所有形式的癡呆的美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，第四版(DSM-IV)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)癡呆診斷的要求。還可以根據(jù)theAlzheimer'sdiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale(ADAS-cog；Rosen等，1984，Am.J.Psychiatryl41:1356_1364)對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。阿爾茨海默氏病通常用乙酰膽堿酯酶抑制劑如鹽酸他克林或多奈哌齊進(jìn)行治療。遺憾的是，認(rèn)為現(xiàn)有的幾種形式的記憶喪失和學(xué)習(xí)障礙的治療還不足以對(duì)患者產(chǎn)生顯著的效果，目前仍缺乏用于這種治療的標(biāo)準(zhǔn)益智藥。神經(jīng)精神病癥包括精神分裂癥、孤獨(dú)癥和注意力缺陷病癥。臨床醫(yī)師識(shí)別這些病癥之間的區(qū)別，并有多種方案對(duì)它們進(jìn)行分類。美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)出版的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，修訂版，第四版(DSM-IV-R)為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了參考的標(biāo)準(zhǔn)診斷系統(tǒng)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。根據(jù)DSM-IV的框架，軸I的精神病癥包括兒童中診斷的病癥(如注意力缺陷病癥(ADD)和注意力缺陷過(guò)動(dòng)癥(ADHD))和成人中診斷的病癥。成人中診斷的病癥包括(1)精神分裂癥和精神病癥；(2)認(rèn)知障礙；(3)心境障礙；⑷焦慮相關(guān)病癥；(5)進(jìn)食障礙；(6)物質(zhì)相關(guān)病癥；(7)人格障礙；以及⑶該方案中“尚未包括在內(nèi)的病癥”。ADD和ADHD是兒童中最普遍的病癥，與運(yùn)動(dòng)活性增加和注意力時(shí)長(zhǎng)下降有關(guān)。這些病癥通常通過(guò)給予精神興奮藥如哌醋甲酯和硫酸右旋苯異丙胺來(lái)治療。精神分裂癥代表一組神經(jīng)精神病癥，其特征為思考過(guò)程的功能障礙，如妄想、幻覺(jué)和患者對(duì)其它人的興趣大幅減退。世界人口中約有百分之一的人罹患精神分裂癥，這一病癥伴有高發(fā)病率和高死亡率。所謂的精神分裂癥的陰性癥狀包括情感遲鈍、無(wú)力、失語(yǔ)和社會(huì)退縮，可以使用SANS(Andreasen，l983，ScalesfortheAssessmentofNegativeSymptoms(SANS),IowaCity,Iowa)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀包括妄想和幻覺(jué)，可以使用PANSS(PositiveandNegativeSyndromeScale)(Kay等，1987，SchizophreniaBulletin13:261_276)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。精神分裂癥的認(rèn)知癥狀包括獲取、組織和使用知識(shí)的能力障礙，可以使用thePositiveandNegativeSyndromeScale-cognitivesubscale(PANSS-cognitivesubscale)(Lindenmayer等，1994,J.Nerv.Ment.Dis.182:631_638)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)或者利用認(rèn)知任務(wù)如theWisconsinCardSortingTest對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。作用于多巴胺D2受體的常規(guī)抗精神病藥物可用于治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，例如妄想和幻覺(jué)。一般而言，作用于多巴胺D2受體和5HT25-羥色胺受體的常規(guī)抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物對(duì)治療認(rèn)知缺陷和陰性癥狀例如情感遲鈍(即缺乏面部表情)、無(wú)力和社會(huì)退縮效果有限。表現(xiàn)為記憶和學(xué)習(xí)缺陷的其它病癥包括良性遺忘癥和閉合性頭部損傷。良性遺忘癥指不能找回或回憶起曾經(jīng)記錄、學(xué)習(xí)或儲(chǔ)存于記憶中的信息(例如不能記起鑰匙放在哪里或車停在哪里)的輕微傾向。良性遺忘癥通常影響40歲以上的個(gè)體，并且可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)工具如theffechslerMemoryScale進(jìn)行識(shí)別。閉合性頭部損傷是指頭部損傷或創(chuàng)傷后的臨床病癥。根據(jù)DSM-IV，這種以認(rèn)知和記憶障礙為特征的病癥可以被診斷為“由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的遺忘性病癥”。如Frisell等，J.Biol.Chem.，223:75_83(1956)禾口Parikh等，JACS，80:953(1958)所述，已知的DAA0抑制劑包括苯甲酸、吡咯_2_羧酸和吲哚_2_羧酸。吲哚衍生物，特別是某些吲哚-2-羧酸酯在治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)毒性損傷的文獻(xiàn)中已有描述。EP396124公開了吲哚-2-羧酸酯及其衍生物用于由CNS病癥或創(chuàng)傷事件導(dǎo)致的神經(jīng)毒性損傷的治療或控制或用于神經(jīng)變性疾病的治療或控制。給出了可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性損傷的創(chuàng)傷事件的幾個(gè)實(shí)例，包括與圍產(chǎn)期窒息、心臟停搏或中風(fēng)相關(guān)的低氧、缺氧和缺血。神經(jīng)變性與CNS病癥，例如驚厥和癲癇有關(guān)。Cugola的美國(guó)專利5，373，018,5,374，649、5，686，461、5，962，496和6，100，289公開了使用吲哚衍生物治療神經(jīng)毒性損傷和神經(jīng)變性疾病。上述參考文獻(xiàn)中沒(méi)有一篇提及學(xué)習(xí)、記憶或認(rèn)知的改善或提高。W003/039540公開了使用DAA0抑制劑，包括吲哚_2_羧酸增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知和治療神經(jīng)變性病癥。但是，仍然需要臨床上有效治療記憶缺陷、學(xué)習(xí)障礙和認(rèn)知喪失以及與NMDA受體活性或其缺乏有關(guān)的其它癥狀的新藥。意想不到地發(fā)現(xiàn)某些苯并[d]異噁唑-3-醇衍生物表現(xiàn)比已知抑制劑具有更強(qiáng)的DAA0抑制活性。已觀察到，特別是相對(duì)于已知的DAA0抑制劑，例如苯甲酸、吡咯_2_羧酸和吲哚-2-羧酸而言，這些化合物在體外抑制DAA0的濃度要低的多。由于具有這種抑制DAA0活性的能力，所述某些苯并[d]異噁唑衍生物可用于治療其中通過(guò)調(diào)節(jié)D-絲氨酸水平和/或其氧化產(chǎn)物以有效緩解癥狀的各種疾病和/或病癥，同時(shí)減輕不期望的副作用。具體而言，這些化合物可用于增加D-絲氨酸水平并降低D-絲氨酸氧化產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物的水平；因此，這些化合物用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶和/或認(rèn)知，或用于治療精神分裂癥，用于治療或預(yù)防與阿爾茨海默氏病有關(guān)的記憶和/或認(rèn)知喪失，用于治療共濟(jì)失調(diào)，或者用于預(yù)防神經(jīng)變性疾病特征性的神經(jīng)元功能喪失。因此，一方面，本發(fā)明涉及用于增加D-絲氨酸并降低D-絲氨酸氧化產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶和/或認(rèn)知，或用于治療精神分裂癥，用于治療或預(yù)防與阿爾茨海默氏病有關(guān)的記憶和/或認(rèn)知喪失，用于治療共濟(jì)失調(diào)，或者用于預(yù)防神經(jīng)變性疾病特征性的神經(jīng)元功能喪失的方法。所述方法包括給予個(gè)體治療量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Z1是N或CR3;Z2是N或CR4;Z3是0或S；A是氫、烷基或M+;M是鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅或它們的混合物；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、芳基、?；Ⅺu素、氰基、鹵代烷基、NHC00R5和S02NH2；R5是芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且
發(fā)明內(nèi)容t和Z2中至少一個(gè)不是N。第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療孤獨(dú)癥、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、共濟(jì)失調(diào)或神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括向需要對(duì)這些病癥中的一種或多種進(jìn)行治療的個(gè)體給予治療有效量的上述式I的D氨基酸氧化酶(DAA0)抑制劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I的化合物是取代的苯并[d]異噁唑-3-醇，即Ri、R2、R3和R4中至少一個(gè)不是氫。示例性化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及用于增加D-絲氨酸并降低D-絲氨酸氧化產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶和/或認(rèn)知，或用于治療精神分裂癥，用于治療或預(yù)防與阿爾茨海默氏病有關(guān)的記憶和/或認(rèn)知喪失，用于治療共濟(jì)失調(diào)，或者用于預(yù)防神經(jīng)變性疾病特征性的神經(jīng)元功能喪失的方法。所述方法包括給予個(gè)體治療量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物其中Z1是N或CR3；Z2是N或CR4；Z3是0或S；A是氫、烷基或M+;M是鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅或它們的混合物；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、芳基、?；?、鹵素、氰基、鹵代烷基、NHC00R5和S02NH2；R5是芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且Z1和Z2中至少一個(gè)不是N。用式I的化合物進(jìn)行治療改善和/或增強(qiáng)記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知，特別是在患神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或帕金森氏病的個(gè)體中。這些化合物還緩解與衰老有關(guān)的認(rèn)知功能障礙并改善緊張型精神分裂癥。式I的化合物在DAA0抑制方面具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征，特別是通過(guò)控制D-絲氨酸水平影響腦中NMDA受體的活性。因此，這些化合物有效地治療由DAA0、D-絲氨酸和/或NMDA受體活性調(diào)節(jié)的疾病和病癥，特別是CNS相關(guān)病癥，同時(shí)與給予目前的標(biāo)準(zhǔn)治療相比副作用減輕。這些疾病或病癥包括但不限于神經(jīng)精神病癥，例如精神分裂癥、孤獨(dú)癥、注意力缺陷病癥(ADD和ADHD)和兒童期學(xué)習(xí)障礙，以及神經(jīng)變性疾病和病癥，例如MLS(小腦共濟(jì)失調(diào))、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、唐氏綜合征、神經(jīng)性疼痛、多發(fā)性硬化性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、挫傷(如脊髓損傷和頭部損傷)、病毒感染引起的神經(jīng)變性(如AIDS、腦病)、癲癇、良性遺忘癥和閉合性頭部損傷。式I的化合物還可用于治療腦中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖、遺忘癥、低氧、缺氧、圍產(chǎn)期窒息和心臟停搏后的神經(jīng)毒性損傷。式I的化合物一般比包括吲哚-2-羧酸酯在內(nèi)的已知DAA0抑制劑具有更高的選擇性，而且相對(duì)于在NMDA受體的D-絲氨酸結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合而言，表現(xiàn)對(duì)DAA0抑制的更高選擇性。這些化合物還表現(xiàn)出包括良好的生物利用度在內(nèi)的有利的活性特征(profile)。因此，與本領(lǐng)域已知的用于治療由DAA0、D-絲氨酸或NMDA受體活性調(diào)節(jié)的病癥的許多方法相比，它們提供了優(yōu)勢(shì)。例如，與許多常規(guī)的抗精神病治療方法不同，DAA0抑制劑能使精神分裂癥的認(rèn)知癥狀如所期望地降低。常規(guī)的抗精神病藥常常產(chǎn)生不期望的副作用，包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(不可逆性不隨意性運(yùn)動(dòng)障礙)、錐體外系癥狀和靜坐不能，而給予式I的化合物可以減輕或消除這些癥狀。另一方面，本發(fā)明還涉及式la的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物以及含有它們的藥物組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A是氫、烷基或M+;M是鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅或它們的混合物；Z是0或S；R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、芳基、?；Ⅺu素、氰基、鹵代烷基、NHC00R5和S02NH2；R5是芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且R3a和R4a獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、芳基、?；Ⅺu素、氰基、鹵代烷基、NC00R5和so2nh2。式la的化合物形成式I的化合物的子集，因此可以用于本發(fā)明的方法中。本文中提及式I的化合物時(shí)意在包括式la的化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I和la的化合物是在5位和/或6位被取代的苯并[d]異噁唑-3-醇。對(duì)于式I和Ia化合物和5-、6_和5，6-取代的苯并[d]異噁唑-3-醇而言，優(yōu)選的取代基為鹵素(特別是氯)、羥基、烷基(特別是高級(jí)烷基(C6C2tl))和烷氧基。特別優(yōu)選的苯并[d]異噁唑-3-醇D-氨基酸氧化酶抑制劑包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明包括式I和Ia的化合物以及這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物。術(shù)語(yǔ)“化合物或化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物”意指“或”的包括意義，即鹽和溶劑合物的物質(zhì)均包括。藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的無(wú)機(jī)鹽以及賴氨酸、N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因和氨丁三醇的有機(jī)鹽。本發(fā)明的治療個(gè)體包括需要對(duì)所述病癥進(jìn)行治療的人(患者)和其它哺乳動(dòng)物。需要對(duì)改善或增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶進(jìn)行治療的患者是那些表現(xiàn)出癡呆或?qū)W習(xí)和記憶喪失癥狀的患者。具有遺忘病癥的個(gè)體他們的學(xué)習(xí)新信息的能力受到損傷或者不能回憶起以前學(xué)習(xí)過(guò)的信息或過(guò)去的事件。記憶缺陷在要求自發(fā)回憶的任務(wù)時(shí)最為明顯，以及當(dāng)檢查者晚些時(shí)候向個(gè)體提供刺激以回憶時(shí)也可能明顯。記憶障礙必須是嚴(yán)重到足以引起明顯的社會(huì)或職業(yè)功能障礙，且必須比以前的功能水平有顯著下降。記憶缺陷可以是年齡相關(guān)的，也可以是疾病或其它原因的結(jié)果。癡呆的特征是與以前功能水平相比具有顯著變化的臨床上顯著的多重認(rèn)知缺陷，包括涉及不能學(xué)習(xí)新信息或忘記以前學(xué)過(guò)的信息的記憶障礙?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)試記錄、保持、回憶和識(shí)別信息的能力在形式上測(cè)試記憶。對(duì)癡呆的診斷還要求至少具有以下認(rèn)知障礙之一失語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)不能、認(rèn)識(shí)不能或執(zhí)行功能障礙。這些分別在語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)功能、客觀識(shí)別和抽象思考方面的缺陷必須嚴(yán)重到與記憶缺陷結(jié)合起來(lái)足以導(dǎo)致職業(yè)或社會(huì)功能障礙，且與以前較高的功能水平相比降低。式I和Ia的化合物還可以與涉及給予D-絲氨酸或其類似物如D-絲氨酸鹽、D-絲氨酸酯、烷基化D-絲氨酸或D-絲氨酸前體的治療聯(lián)合使用，或者可以與涉及給予抗精神病藥、抗抑郁藥、精神興奮藥和/或阿爾茨海默氏病治療劑的治療聯(lián)合使用。在動(dòng)物中，已有幾種學(xué)習(xí)和記憶模型可用于檢測(cè)治療對(duì)認(rèn)知增強(qiáng)的有益效果和潛在的相關(guān)副作用。Sarter，Martin，Intern.J.Neuroscience,32765-774(1987)中給出了關(guān)于可用于評(píng)價(jià)非人物種認(rèn)知改變的測(cè)試描述。該測(cè)試包括Morris水迷宮法(Stewart和Morris,BehavioralNeuroscience，R.Saghal，Ed.,p.107(1993))、非配對(duì)延遲作業(yè)法和社交分辨模型(socialdiscriminationmodel)。Morris水迷宮是被確認(rèn)為最有效的學(xué)習(xí)記憶模型，它對(duì)多種藥理學(xué)活性劑增強(qiáng)認(rèn)知的作用敏感。在該迷宮中進(jìn)行的任務(wù)對(duì)腦中海馬區(qū)的操作特別敏感，海馬區(qū)是腦中對(duì)動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)和人的記憶鞏固重要的區(qū)域。此外，在Morris水迷宮中行為表現(xiàn)的改善預(yù)測(cè)化合物作為認(rèn)知增強(qiáng)劑的臨床效能。例如，用膽堿酯酶抑制劑或選擇性毒蕈堿膽堿能激動(dòng)劑治療，在Morris迷宮動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶模型中逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)缺陷，而在臨床癡呆人群中也有同樣效果。此外，這一動(dòng)物模型準(zhǔn)確地模擬了障礙隨年齡增長(zhǎng)而程度加劇，以及記憶痕跡對(duì)測(cè)試前延遲或干擾的脆弱性的增加，而這種脆弱性的增加是遺忘癥患者的特征。該測(cè)試是簡(jiǎn)單的空間學(xué)習(xí)任務(wù)，其中將動(dòng)物置于微溫的水槽中，由于加入奶粉其為不透明的。動(dòng)物學(xué)習(xí)平臺(tái)相對(duì)于迷宮中和測(cè)試房間內(nèi)視覺(jué)線索的位置；這一學(xué)習(xí)被稱為位置學(xué)習(xí)。各組動(dòng)物在訓(xùn)練前或訓(xùn)練后以期望的時(shí)間間隔接受對(duì)照溶液或一定劑量的治療活性劑(therapeuticagent)0訓(xùn)練3天后對(duì)照動(dòng)物通常在5_10秒內(nèi)到達(dá)平臺(tái)。治療活性劑的記憶調(diào)節(jié)的度量是這一時(shí)間段的變化。在測(cè)試的第二階段或探查階段，將先前學(xué)習(xí)過(guò)平臺(tái)位置的動(dòng)物置于平臺(tái)已被移走的水槽中。記住平臺(tái)位置的動(dòng)物將在本來(lái)具有平臺(tái)的象限停留較長(zhǎng)時(shí)間并將穿過(guò)先前被平臺(tái)占據(jù)的位置較多次。記憶或認(rèn)知能力的增強(qiáng)表現(xiàn)為與對(duì)照動(dòng)物相比，動(dòng)物在正確的象限花更多的時(shí)間或在先前被平臺(tái)占據(jù)的位置穿梭更多次。記憶或認(rèn)知能力的下降表現(xiàn)為與對(duì)照動(dòng)物相比，動(dòng)物在正確的象限花較短的時(shí)間或在先前被平臺(tái)占據(jù)的位置穿梭次數(shù)減少。在非配對(duì)延遲測(cè)試中提供給動(dòng)物一個(gè)刺激(例如杠桿A)。一段時(shí)間后，提供給動(dòng)物兩個(gè)選擇(例如杠桿A和杠桿B)。挑選與原刺激不配對(duì)的選擇(杠桿B)則得到獎(jiǎng)勵(lì)。若挑選正確選擇的次數(shù)大于隨機(jī)幾率則表明記住了原始刺激。隨著刺激與選擇反應(yīng)之間的時(shí)間間隔的增加，行為表現(xiàn)下降并接近純粹的隨機(jī)幾率。在給定時(shí)間所作出的正確選擇的次數(shù)與認(rèn)知能力有關(guān)。認(rèn)知或記憶缺陷可能由生理、生化原因誘發(fā)或通過(guò)使用老齡動(dòng)物實(shí)現(xiàn)。在社交相互作用測(cè)試中，將外來(lái)動(dòng)物(動(dòng)物B)引入測(cè)試動(dòng)物(動(dòng)物A)的家籠中。動(dòng)物A將識(shí)別出弓丨入的動(dòng)物是外來(lái)動(dòng)物并對(duì)其進(jìn)行調(diào)查。若移走動(dòng)物B，遲后一段時(shí)間再將其引入，則測(cè)試動(dòng)物(動(dòng)物A)因?yàn)槠溆浀靡郧暗囊胨曰ㄔ谘芯炕\中新成員上的時(shí)間將減少。隨著引入之間的時(shí)間間隔加長(zhǎng)，測(cè)試動(dòng)物因?yàn)橛洃浽絹?lái)越不清晰所以調(diào)查第二次引入新動(dòng)物所花的時(shí)間也隨之加長(zhǎng)。調(diào)查第二次引入的籠中新動(dòng)物所花的時(shí)間與認(rèn)知能力成反比。認(rèn)知或記憶缺陷可能由生理、生化原因誘發(fā)或通過(guò)使用老齡動(dòng)物實(shí)現(xiàn)。在人中，用于改善學(xué)習(xí)記憶的方法可以由諸如WechslerMemoryScale和Minimental測(cè)試的測(cè)試度量。測(cè)定患者是否患有學(xué)習(xí)記憶障礙的標(biāo)準(zhǔn)臨床測(cè)試是MinimentalTestforLearningandMemory(Folstein等，J.PsychiatricRes.12185,1975)，特別是對(duì)于患頭部創(chuàng)傷、Korsakoff病或中風(fēng)的患者更為適用。測(cè)試結(jié)果作為在癡呆或遺忘癥的早期階段發(fā)生迅速退化的短期工作記憶的指數(shù)。向受試者宣讀10對(duì)不相關(guān)的詞(如軍隊(duì)-表格)。然后當(dāng)給出每對(duì)中的第一個(gè)詞時(shí)請(qǐng)受試者回憶第二個(gè)詞。記憶障礙的度量是，與匹配的對(duì)照組相比，回憶起的配對(duì)相關(guān)詞數(shù)量的減少。學(xué)習(xí)記憶的改善包括(a)與安慰劑組的成員相比，接受治療的患者的行為表現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異；或(b)對(duì)與疾病模型有關(guān)的測(cè)量行為表現(xiàn)具有向正常方向的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化。動(dòng)物模型或臨床疾病實(shí)例表現(xiàn)出與正常對(duì)照在定義上不同的癥狀。因此有效的藥理學(xué)治療的度量將是顯著的、但不一定是完全的癥狀逆轉(zhuǎn)。使用臨床上有效的用于改善記憶任務(wù)行為表現(xiàn)的“認(rèn)知增強(qiáng)”藥物可以在動(dòng)物和人記憶病理模型中有助于改善。例如在患癡呆和阿爾茨海默氏病型記憶喪失的患者中作為擬膽堿替代治療的認(rèn)知增強(qiáng)劑在諸如配對(duì)相關(guān)詞任務(wù)這樣的模型中顯著地改善短期工作記憶。年齡相關(guān)的行為表現(xiàn)缺陷提示對(duì)針對(duì)記憶障礙的治療性干預(yù)的另一潛在的應(yīng)用，而在衰老小鼠中進(jìn)行的近期記憶縱向研究有效地模擬了年齡相關(guān)的行為表現(xiàn)缺陷。WechslerMemoryScale是被廣泛使用的認(rèn)知功能和記憶能力的筆-紙(pencil-and-paper)測(cè)試。在正常群體中，標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試的結(jié)果是平均值為100，標(biāo)準(zhǔn)差為15，這樣分?jǐn)?shù)下降10-15點(diǎn)則可以檢測(cè)到輕度的遺忘癥，下降20-30點(diǎn)則為較重度的遺忘癥，依此類推。在臨床采訪期間，應(yīng)用一組測(cè)試包括但不限于Minimental測(cè)試、WechslerMemoryScale或配對(duì)相關(guān)詞學(xué)習(xí)來(lái)診斷記憶喪失的癥狀。這些測(cè)試對(duì)一般認(rèn)知障礙和特殊學(xué)習(xí)/記憶能力喪失的靈敏度一般(Squire，1987)。除了對(duì)癡呆或遺忘癥的特定診斷之外，這些臨床工具還鑒別年齡相關(guān)的認(rèn)知下降，其反映由給定的個(gè)體年齡正常范圍內(nèi)的衰老過(guò)程引起的心智功能的客觀衰退(DSMIV，1994)。如上所述，當(dāng)在配對(duì)相關(guān)詞測(cè)試中，例如，在治療活性劑治療的患者與安慰劑組的成員之間或者在對(duì)同一患者進(jìn)行的連續(xù)測(cè)試之間行為表現(xiàn)具有向正常方向的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異時(shí)，則發(fā)生本發(fā)明中的學(xué)習(xí)記憶的“改善”。前脈沖抑制測(cè)試可用于鑒別有效治療精神分裂癥的化合物。該測(cè)試基于動(dòng)物或人接觸強(qiáng)聲響會(huì)表現(xiàn)驚跳反射，而動(dòng)物或人在接觸較高強(qiáng)度聲響之前聽(tīng)到一系列較低強(qiáng)度的聲響則驚跳反射的強(qiáng)度會(huì)減弱的觀察。這被稱為前脈沖抑制。被診斷為精神分裂癥的患者表現(xiàn)前脈沖抑制缺陷，即較低強(qiáng)度的前脈沖不再抑制對(duì)強(qiáng)測(cè)試聲響的驚跳反射。經(jīng)過(guò)藥物治療(東莨菪堿、氯胺酮、PCP或MK801)或通過(guò)隔離飼養(yǎng)幼崽可以在動(dòng)物中誘發(fā)類似的前脈沖抑制缺陷。已知對(duì)精神分裂癥患者有效的藥物能夠部分地逆轉(zhuǎn)這些前脈沖抑制缺陷。認(rèn)為動(dòng)物前脈沖抑制模型在預(yù)測(cè)化合物治療精神分裂癥患者的效能上具有價(jià)值。脊神經(jīng)結(jié)扎(SpinalNerveLigation，SNL)模型(KimSH禾口ChungJM(1992),Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat,Pain50:355_63)可用于測(cè)定治療活性劑對(duì)慢性神經(jīng)性疼痛的作用。用異氟烷麻醉動(dòng)物，移去L5左橫突，并將L5和L6脊神經(jīng)用6-0絲線緊緊結(jié)扎。然后用內(nèi)部縫線和外部肘針(externalstaple)閉合傷口。手術(shù)后10-11天移去傷口夾(woundclip)。根據(jù)上下方法(ChaplanSR,BachFff,PogrelJff,ChungJM和YakashTL(1994),Quantitativeassessmentoftactileallodyniaintheratpaw.JNeurosciMethods53:55_63.)，使用8種不同硬度(0·4、0·7、1·2、2·0、3·6、5·5、8·5和15g)的Semmes-Weinstein絲(Stoelting，WoodDale,IL,USA)對(duì)基線、損傷后以及治療后的無(wú)害機(jī)械敏感性進(jìn)行評(píng)價(jià)。將動(dòng)物置于有孔的金屬平臺(tái)上，并在測(cè)試開始前給它們至少30分鐘的時(shí)間熟悉環(huán)境。對(duì)每個(gè)治療組中的每只動(dòng)物都測(cè)定平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。由于通常認(rèn)為該刺激不引起疼痛，因此在該測(cè)試中將損傷誘發(fā)的顯著反應(yīng)增強(qiáng)解釋為機(jī)械異常性疼痛的量度。損傷足的機(jī)械超敏性透過(guò)比較賦形劑組內(nèi)對(duì)側(cè)足值與同側(cè)足值來(lái)確定。用Marm-Whitney檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。賦形劑組損傷足值隨時(shí)間的穩(wěn)定性用Friedman雙向方差分析進(jìn)行秩檢驗(yàn)。通過(guò)進(jìn)行Kruskal-Wallis單向方差分析進(jìn)行秩檢驗(yàn)，然后進(jìn)行Dunn'sposthoc檢驗(yàn)或Marm-Whitney符號(hào)秩檢驗(yàn)而在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析藥物作用。如果期望，式I和Ia的化合物還可以與涉及給予D-絲氨酸或其類似物如D-絲氨酸鹽、D-絲氨酸酯、烷基化D-絲氨酸或D-絲氨酸前體的治療聯(lián)合使用。這些化合物還可以與涉及給予(用于治療精神分裂癥及其它精神病癥的)抗精神病藥、(用于治療注意力缺陷病癥、抑郁癥或?qū)W習(xí)障礙的)精神興奮藥、抗抑郁藥、益智藥(例如吡拉西坦、奧拉西坦或阿尼西坦)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如毒扁豆堿相關(guān)的化合物、他克林或多奈哌齊)和/或(用于治療阿爾茨海默氏病的)阿爾茨海默氏病治療劑的治療聯(lián)合使用。這些用于聯(lián)合治療的方法也包括在本發(fā)明中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量“是指化合物、物質(zhì)或包含本發(fā)明的化合物的組合物的量，所述量為通過(guò)抑制動(dòng)物中至少一種細(xì)胞亞群中的DAAO并從而阻斷在所處理的細(xì)胞中的該路徑的生物結(jié)果而以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比有效地產(chǎn)生一些期望的治療效果的量。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”是指從藥學(xué)可接受的無(wú)毒堿，包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制備的鹽。本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或從賴氨酸、N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因和氨三丁醇制備的有機(jī)鹽。一般而言，本發(fā)明的化合物可商購(gòu)獲得或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。此外，還可以使用可容易地獲得的原料、試劑以及常規(guī)合成方法根據(jù)以下所述的方法或其修改制備。在這些反應(yīng)中，還可以使用本身是已知的但本文未提及的變體。在本發(fā)明中，烷基意在包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)及它們的組合，包括低級(jí)烷基和高級(jí)烷基。優(yōu)選的烷基是C2tl或小于C2tl的烷基。低級(jí)烷基是指1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基以及正丁基、仲丁基和叔丁基。高級(jí)烷基是指具有7個(gè)或更多碳原子，優(yōu)選7-20個(gè)碳原子的烷基，包括例如正庚基、仲庚基和叔庚基、辛基和十二烷基。環(huán)烷基是烷基的子集，包括3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和降冰片基。芳基和雜芳基是指含有0-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，含有0-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的9或10元二環(huán)芳環(huán)或雜芳環(huán)系統(tǒng)，或含有0-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的13或14元三環(huán)芳環(huán)或雜芳環(huán)系統(tǒng)。6元至14元芳族碳環(huán)包括例如苯、萘、茚滿、1，2，3，4-四氫化萘和芴，而5元至10元芳族雜環(huán)包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。芳基烷基是指與芳環(huán)連接的烷基。實(shí)例為芐基和苯乙基。雜芳基烷基是指與雜芳環(huán)連接的烷基。實(shí)例包括吡啶基甲基和嘧啶基乙基。烷基芳基是指具有一個(gè)或多個(gè)烷基與其相連的芳基。實(shí)例為甲苯基和2，4，6_三甲苯基。烷氧基或烴氧基是指1-8個(gè)碳原子的通過(guò)氧與母體結(jié)構(gòu)相連的直鏈、支鏈、環(huán)狀結(jié)構(gòu)的基團(tuán)及其組合。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)己氧基。低級(jí)烷氧基是指含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。?；侵?-8個(gè)碳原子的通過(guò)羰基官能團(tuán)與母體結(jié)構(gòu)相連的飽和、不飽和和芳香性的直鏈、支鏈、環(huán)狀結(jié)構(gòu)基團(tuán)及其組合。只要與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)在羰基處，酰基中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氮、氧或硫替代。實(shí)例包括乙?；⒈郊柞；?、丙?；?、異丁酰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基。低級(jí)?；侵负?-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。雜環(huán)是指其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子被諸如氧、氮、硫的雜原子替代的環(huán)烷基或芳基。本發(fā)明范圍內(nèi)的雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并間二氧雜環(huán)二戊烯(當(dāng)作為取代基出現(xiàn)時(shí)通常稱為亞甲二氧基苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二噁烷和四氫呋喃。取代的是指殘基中最多三個(gè)H原子被低級(jí)烷基、取代的烷基、取代的炔基、鹵代烷基、烷氧基、羰基、羧基、羧烷氧基、酰氨基(carboxamido)、酰氧基、脒基、硝基、鹵素、羥基、OCH(COOH)2、氰基、伯氨基、仲氨基、酰氨基(acylamino)、烷硫基、亞砜、砜、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、雜芳基或雜芳氧基替代的殘基，包括但不限于烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基和雜芳基。鹵代烷基是指其中一個(gè)或多個(gè)H原子被鹵素原子替代的烷基，術(shù)語(yǔ)鹵代烷基包括全鹵代烷基。本發(fā)明范圍內(nèi)的鹵代烷基的實(shí)例包括CH2F、CHF2和CF3。在本發(fā)明中，被認(rèn)為具有DAAO抑制劑活性的化合物是在濃度為約<100μΜ，優(yōu)選約彡10μΜ,更優(yōu)選約彡1μM時(shí)表現(xiàn)對(duì)DAAO酶周期的抑制為50%(IC50)的化合物。本文描述的許多化合物可能具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可能產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體和在絕對(duì)立體化學(xué)上可能被定義為(R)-或(S)-的其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明意在包括所有這些可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋形式和旋光純形式。(R)-和(S)-旋光異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑合成，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。當(dāng)本文所述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，則除非另外說(shuō)明，意指該化合物包括E和Z型幾何異構(gòu)體。同樣，所有的互變異構(gòu)體也包括在內(nèi)。雖然式I和Ia的化合物可以以原化學(xué)藥品的形式給予，但是優(yōu)選將它們作為藥物組合物提供。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供包含式I或Ia的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物以及一種或多種藥學(xué)載體和任選的一種或多種其它治療成分的藥物組合物。所述載體必須是與制劑中其它成分相容且對(duì)其接受者無(wú)害意義上的“可接受的”。所述制劑包括適合于口服、腸胃外(包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))、直腸和局部(包括經(jīng)皮、口含、舌下和眼內(nèi))途徑給予的制劑。最合適的途徑取決于接受者的病癥和疾病。所述制劑可以方便地以單元?jiǎng)┬吞峁?，可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任一方法制備。所有的方法都包括將化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物(“活性成分”)與由一種或多種輔助成分組成的載體混合在一起。一般而言，如下制備制劑將活性成分與液體載體或微細(xì)固體載體或與兩者一起均勻、充分地混合，然后如果需要，將產(chǎn)品制備成期望的制劑形狀?？诜苿┦潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制劑，它的一般制備方法可以在任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)院課本中找到，例如RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy.,A.R.Gennaro,ed.(1995)，該文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。適合于口服給予的本發(fā)明的化合物可以以下劑型提供各自含有預(yù)定量的活性成分的不連續(xù)單元如膠囊劑、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水成液或非水成液的溶液劑或混懸劑；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。活性成分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑提供。片劑可以通過(guò)壓制或模壓，任選與一種或多種輔助成分一起制備。壓制的片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)器中壓制任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分來(lái)制備。模壓的片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的化合物粉末的混合物模壓來(lái)制備。片劑任選包衣或壓痕，并可以制成提供緩釋、延遲釋放或控釋其中的活性成分的制劑?？诜湍c胃外緩釋藥物遞送系統(tǒng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，實(shí)現(xiàn)口服或腸胃外給予藥物的緩釋的一般方法見(jiàn)于例如Remington:TheScienceandPracticeofPharrnacy，第1660-1675頁(yè)，(1995)中。腸胃外給予的制劑包括含水和非水無(wú)菌注射溶液劑，其可以含有抗氧化劑、緩沖齊U、抑菌劑和使制劑與目標(biāo)接受者的血液等滲的溶質(zhì)。腸胃外給予的制劑還包括含水或非水無(wú)菌混懸劑，其可以含有助懸劑和增稠劑。所述制劑還可以以多劑量容器，例如密封安瓿或小瓶的單元?jiǎng)┝刻峁?，可以在冷凍干?凍干)條件下儲(chǔ)存，使用前即刻僅需要加入無(wú)菌液體載體如鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)等即可。可以從前述種類的無(wú)菌散劑、顆粒劑和片劑制備即時(shí)注射溶液和懸浮液。直腸給予的制劑可以以栓劑提供，通常使用的載體例如可可脂或聚乙二醇。用于口中局部給予例如口含或舌下給予的制劑包括含有活性成分和調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的錠劑，以及含有活性成分和諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的基質(zhì)的軟錠劑。包含式I或Ia的化合物的藥物組合物可以常規(guī)地以單元?jiǎng)┬吞峁?，并可以根?jù)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任一方法制備。優(yōu)選的單元給藥制劑是含有所述活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽的有效劑量或有效劑量的適當(dāng)部分的制劑。預(yù)防或治療劑量的大小通常隨要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑而變化。劑量以及允許的給藥頻率也將隨個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。一般而言，總的日劑量為約Img/日至約7000mg/日，優(yōu)選約Img/日至約IOOmg/日，更優(yōu)選約25mg/日至約50mg/日，可以是單劑量或分次劑量。在一些實(shí)施方案中，總的日劑量可以為約50mg/日至約500mg/日，優(yōu)選約IOOmg/日至約500mg/日。另外推薦兒童、65歲以上的患者以及腎功能或肝功能障礙的患者開始應(yīng)接受低劑量，并根據(jù)個(gè)體反應(yīng)和血漿水平逐步增加劑量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所清楚的，某些情況下可能需要使用這些范圍之外的劑量。此外，要注意臨床醫(yī)師或主治醫(yī)生知道結(jié)合患者的個(gè)體反應(yīng)來(lái)如何和何時(shí)中斷、調(diào)整或終止治療。應(yīng)理解除了以上具體提及的成分之外，本發(fā)明的制劑還可以包含本領(lǐng)域常規(guī)的、與所述的該類制劑有關(guān)的其它試劑，例如適合于口服給予的制劑可以包含調(diào)味劑。實(shí)施例實(shí)施例1苯并[d]異噁唑-3-醇的一般制備方法SOCI2^yCO2MeMe^^OHMeOHNH2OH二噁烷/H2OYa/ΟΗ^^.CONHOHjfr^N嚴(yán)fιτχ2.TEAfTHFMe^^^OH2-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯在干燥氮?dú)夥障?向裝有攪拌棒的50ml圓底燒瓶中加入4-甲基水楊酸(1.5g，10.Ommo1,1.Oeq)，然后加入無(wú)水MeOH(15ml)。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻至0°C，并滴加純SOCl2(1.Iml,15.Ommol,1.5eq)。將反應(yīng)物溫至室溫，然后回流攪拌5小時(shí)。該時(shí)間后，真空除去過(guò)量的MeOH，將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。從濾液中真空除去過(guò)量的溶劑，得到1.20g(72%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。(1HCDCl3,400MHz)δ10.71(s，1Η)，7.70(d，J=8.1ΗZ，1Η)，6.75(s,1H)，6.69(d,J=8.IHz,1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)。2-N-二羥基-4-甲基_苯甲酰胺向裝有攪拌棒的250ml圓底燒瓶中加入鹽酸羥胺(3.5g，50.0mmol，25.Oeq)，然后加入水(35ml)，然后加入NaOH水溶液(3.0Μ/Η20,38ml,114mmol,57.Oeq)0在另一個(gè)燒瓶中，將粗品2_羥基_4_甲基-苯甲酸甲酉旨(332mg，2.Ommol,1.Oeq)溶于二噁烷中，并滴入上述溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，在冰浴上冷卻至0°C，用濃鹽酸水溶液(10.0Μ/Η20)中和至pH=5(pH試紙)。將反應(yīng)物溫至室溫，加入乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物在分液漏斗中分配(3xEtOAc)，用硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。從濾液中真空除去過(guò)量的溶劑，得到331mg(99%)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.29(s,1H)，11.37(s,1H)，9·26(s,1H)，7·54(d,J=8.OHz,1Η)，6.70(s，1Η)，6.648(d，J=8.IHz,1Η)，2.24(s，3H)。6-甲基-苯并「dl異噁唑-3-醇在干燥氮?dú)夥障?向裝有攪拌棒的50ml圓底燒瓶中加入2-N-二羥基-4-甲基-苯甲酰胺(331mg，2.Ommoia.Oeq)和羰基二咪唑(1.Og,6.Ommol,3.Oeq)和無(wú)水THF(20ml)。將反應(yīng)混合物回流攪拌30分鐘，然后加入純TEA(415μL，3.Ommol,1.5eq)。將反應(yīng)混合物再回流20小時(shí)，冷卻至室溫，并真空除去過(guò)量的THF。將殘余物溶于EtOAc中，用HCl水溶液(1.0Μ/Η20)萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并從濾液中真空除去過(guò)量的溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸色譜法(硅膠，在己烷中的2%Ac0H/EtOAc的0%至>40%梯度)純化，得至Ij167mg(56%)，為白色固體。(1HDMS0-d6,400MHz)δ12.19(s，1Η)，7·59(d,J=8.OHz,1Η)，7.34(s,1Η)，7.12(d,J=8.OHz,1Η)，2.07(s，3H)；(13CDMS0-d6,100MHz)δ165.09，163.59，141.18，124.588，120.76，112.08，109.80,21.33。5-甲基-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的2-N-二羥基_5_甲基-苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6,400MHz)δ12.19(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.40(m，2H)，2·38(s，3H)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ165.01，161.61，132.22，131.92，120.38，114.47，109.64，20.45。5-氯-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的2-N-二羥基_5_氯-苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.55(s，1H)，7.78，(s，1H)，7.60(m，2H)；(13CDMS0-d6,100MHz)δ164.67，161.65，130.66，127.17，120.63，115.90，111.88。5-甲氧基-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6,400MHz)δ12.21(s，1Η)，7.45(d，J=9.0Hz，1Η)，7·18(dd,J=9.5Hz，J，=11.5Hz，1Η)，7.14(d，J，=11.5Hz)，3.80(d，J，=11.5Hz，3H)；(13CDMS0-d6,10OMHz)δ165.23，158.26，155.44，120.50,114.51,110.90，101.60，55.67。5-羥基-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的2，5-二羥基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.03(s，1H)，9.55(s，1H)，7.34(d，J=9.OHz,1H),7.02(dd,J=9.4Hz,J，=2.4Hz，1H)，6.94(d，J=2.4Hz，lH)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ164.97，157.41，153.22，120.14，114.74，110.52，103.89。6-羥基-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從可商購(gòu)獲得的2，4-二羥基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.00(s，1H)，10.29(s，1H)，7.49(d，J=9.IHz,1H),6.75-6.73(m,2H)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ165.17,164.91,160.57,121.90,113.13，106.52,95.10。5-溴-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從可商購(gòu)獲得的5-溴-2-羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.55(s,1H)，7.93(d,J=1.8Hz,1H)，7·73(dd,J=L8Hz,J，=8.9Ηζ)，7.56(d,J，=8.8Ηζ)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ164.48，161.98，133.26，123.70，116.52，114.76，112.29。7-甲氧基-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭，從可商購(gòu)獲得的2-羥基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.29(s，1H)，7.26-7.13(m，3H)，3.92(s，3H)；(13CDMS0-d6,100MHz)δ165.48，153.07，143.98，124.17,115.95,112.41，111.57,55.97。4-羥基-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從可商購(gòu)獲得的2，6-二羥基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ11.90(s，1H)，10.49(s，1H)，7.30(t，J=8.0Hz，J，=8.2Hz,1H),6.85(d,J，=8.3Hz，1H)，6.55(d，J=7.9Hz，lH)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ165.24，164.89，153.41，132.00，107.55，103.44，100.24。6-氟-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從可商購(gòu)獲得的4-氟-2-羥基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6,400MHz)δ12.47(s，1H)，7.77(dd，4J(H，F(xiàn))=5.4Hz，J=8.7Hz，lH)，7.53(dd，J，=1.7Hz，3J(H，F(xiàn))=10.OHz,1H),7.19(dt，J，=1.4Hz，3J(H，F(xiàn))=9.5Hz,J=9.0Hz,1H)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ165.02,163.65(d,3J(C,F)=14Hz)，163.33(d,1J(C,F)=247Hz)，122.90(d，3J(C，F(xiàn))=11Hz),111.97(d,2J(C,F)=26Hz)，111.27,97.70(d,2J(C,F)=27Hz)。4-氟-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的6-氟-2-羥基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.69(s，1Η)，7.60(dt，4J(H，F(xiàn))=5.4Hz，J=8.2Hz，J，=8.2Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz，lH)，7.19(t，3J(H，F(xiàn))=9.7Hz,J=8.IHz,1H)；(13CDMS0-d6,100MHz)δ165.15，163.45，155.13(d，1J(C，F(xiàn))=254Hz)，132.50(d，3J(C，F(xiàn))=18Hz),108.55(d,2J(C,F)=18Hz)，106.74，106.78。6-甲氧基-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6,400ΜΗζ)δ12.14(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H)，7·09(d,J，=1.9Hz,1H)，6·87(dd,J=8.7Hz,J，=1.9Hz,1H)，3.82(s，3H)；(13CDMS0-d6,100MHz)δ165.08，164.99，162.23，121.68，113.21，107.43,93.34,55.79。4-甲氧基-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HCD3OD,400MHz)δ7.52(t，J=J，=8.2Hz，1H)，7.01(d，J=8.4Hz，1H)，6.74(d，J，=8.0Hz，1H)，3.95(s，3H)；(13CCD3OD,100MHz)δ165.83，165.37，155.89，132.83，104.28，103.26，102.25，55.12。5-氟-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的5-氟-2-羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.48(s，1Η)，7.61(dd，4J(H，F(xiàn))=5.3Hz，J=9.OHz,1H)，7·53(dd,J，=2.2Hz，3J(H，F(xiàn))=7.7Hz,1H)，7.49(dt,J，=2.2Hz，3J(H，F(xiàn))=9.0Hz,J=9.0Hz,1H)；(13CDMS0-d6,100MHz)δ165.31,159.62,158.02(d,1J(C,F)=238Hz),119.OO(d,2J(C,F)=27Hz)，111.61(d，3J(C，F(xiàn))=9Hz)，106.47，106.22。6-溴-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從6-溴-2-羥基-苯甲酸(J.Med.Chem.(1992)，35，739)制備標(biāo)題化合物。(1HCD3OD,400ΜΗζ)δ7.71(s，1H)，7.61(d，J=8.3Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1Η)；(13CCD3OD,100MHz)δ166.77,165.43,127.79,126.08,123.62，115.27，114.56。7-氟-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從可商購(gòu)獲得的3-氟-2-羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6,400MHz)δ12.73(s,1H)，7.57(d,J=7.9Hz,1H)，7.53(dd,3J(H,F)=11.3Hz,J=8.0Hz,1H),7.31(dt,4J(H,F)=4.0Hz，J=7.9Hz，J，=7.9Hz，1H)；(13CCD3OD,100MHz)δ167.05(d,4J(C,F)=3Hz)，152.49(d，2J(C，F(xiàn))=14Hz)，147.88(d，1J(C,F)=249Hz)，125.22(d,3J(C,F)=5Hz)，119.92(d,4J(C,F)=3Hz)，118.13(d,3J(C,F)=5Hz)，117.11(d，2J(C,F)=14Hz)。7-氨-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,從可商購(gòu)獲得的3-氯-2-羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.74(s,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1Η),7.33(t，J=J'=7.8Hz,1Η)；(13CCD3OD,100MHz)δ167.18，160.58，131.51，125.37，121.18，117.87，116.71。7-羥基-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭，從可商購(gòu)獲得的2,3-二羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.17(s，1H)，10.37(s，1H)，7.11(dd，J=8.0Hz，J，=1.7Hz,1H)，7.07(t,J=J，=7.7Hz,1H)，6.93(dd,J=8.0Hz，J，=1.7Hz,1H)；(13CCD3OD,100MHz)δ167.29，154.69，143.12，125.26，117.58，116.69，112.51。5-碘-苯并「dl異噁嗶-3-醇如上所述，從可商購(gòu)獲得的5-碘-2-羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。(1HDMS0-d6，400MHz)δ12.48(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=8·7Ηζ，1Η)；(13CDMS0_d6，100MHz)δ164.11，162.43，138.62，129.68，117.15，112.49,86.28。實(shí)施例2苯并[d]異噁唑-3-醇溴化的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>5-溴-6-甲基-苯并「dl異噁唑-3-醇向裝有攪拌棒和特氟降螺旋蓋的25ml高壓管中加入6-甲基-苯并[d]異噁唑-3-醇(745mg，5.Ommol，1.Oeq)和冰醋酸(5.Oml)。滴加純Br2(774μL,15.Ommo1,3.Ocq)。在80°C下攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)物緩緩冷卻至室溫。過(guò)濾收集所得沉淀，并迅速用3x1.Oml冰醋酸洗滌。將該粗產(chǎn)物(624mg)從50mlMeCN中結(jié)晶，得到567mg標(biāo)題化合物(RP-HPLC測(cè)定純度96%)。從70ml甲苯中再次結(jié)晶，得到519mg(46%)，為白色固體。(HPLC測(cè)定純度98.1%)。(1HDMS0-d6,400ΜΗζ)δ12.45(s,1H)，7.94(s，1H)，7.61(s，1H)，2.45(s，3H)；(13CCD3OD,100MHz)δ165.96,164.50,142.34,125.39，119.73，115.78，112.67,24.10。5,6-二溴-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,經(jīng)溴化制備標(biāo)題化合物。(1Hdmso-CI6^oomHz)δ12.72(s，ih),8.15(s,ih),8.12(s,1η)；(13ccd3od,100mhz)δ165.90，164.04，117.33，116.46，128.08，126.48，119.30。5-溴-6-氯-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭，經(jīng)溴化制備標(biāo)題化合物。(1Hdmso-CI6^oomHz)δ12.71(s,IH),8.13(s,IH),8.03(s,IH)；(13CCD3OD,ΙΟΟΜΗζ)δ165.83，164.03，137.92，126.71，117.19，116.71，113.14。實(shí)施例3苯并[d]異噁唑-3-醇氯化的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>5-氯-6-甲基-苯并「dl異噁唑-3-醇向裝有攪拌棒的25ml圓底燒瓶中加入6-甲基-苯并[d]異噁唑-3-醇(298mg，2.Ommo1,1.Oeq)和TFA(2.Oml)，并在冰浴上冷卻至0°C。滴加純N-氯嗎啉(242μL，2.Ommol，1.Oeq，OrganicSyntheses,CV8，167)，并在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫至室溫。加入EtOAc，將粗產(chǎn)物在分液漏斗(EtOAc/l.OMHCl水溶液)中分配，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并從濾液中真空除去過(guò)量的溶劑。粗產(chǎn)物(383mg)從20ml甲苯和6mlEt0Ac的混合物中結(jié)晶，得到206mg(HPLC測(cè)定純度94%)，為白色固體。(1HDMS0-d6,400MHz)δ12.41(s,1H)，7.77(s,1H)，7.59(s,1H)，2.43(s,3H)；(13CDMS0_d6，ΙΟΟΜΗζ)δ164.46，161.87，138.53，128.08，120.59，113.78，111.83,20.49。5,6-二氯-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭,經(jīng)氯化制備標(biāo)題化合物。(1HDMSO-Cl6,400ΜΗζ)δ12.73(s,1H)，8.03(s,1H),8.01(s,1H)；(13CDMS0_d6，ΙΟΟΜΗζ)δ164.46，161.39，133.60，125.82，122.27，114.85，112.40。5-氯-6-溴-苯并「dl異噁唑-3-醇如上所沭，經(jīng)氯化制備標(biāo)題化合物。(1Hdmso-CI6^oomHz)δ12.74(s，IH),8.16(s,IH),7.99(s,1Η)；(13CCD3OD,ΙΟΟΜΗζ)δ166.11，163.47，130.04，126.00，122.95，116.87，116.53。實(shí)施例4苯并[d]異噁唑-3-醇碘化的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>5-碘-6-甲基-苯并「dl異噁唑-3-醇向裝有攪拌棒和特氟降螺旋蓋的25ml高壓管中加入固體ICl(648mg，4.Ommol,2.Oeq)和AcOH(6.0ml)。一次性加入固體6-甲基-苯并[d]異噁唑-3-醇(298mg，2.0mmOl，1.0eq)，然后加入水(15ml)。將非勻質(zhì)反應(yīng)混合物在80°C下攪拌64小時(shí)。過(guò)濾除去固體沉淀，向?yàn)V液中加入乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物在分液漏斗(Et0Ac/l.OMHCl水溶液)中分配，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并從濾液中真空除去過(guò)量的溶齊U。將水處理(workup)后合并的沉淀和粗產(chǎn)物(471mg)分別從15ml和IOml甲苯兩次重結(jié)晶，得到106mg(19%)(HPLC測(cè)定純度92%)，為白色固體。(1HDMS0-d6,400MHz)12.35(s,1H)，8.16(s，1H)，7.60(s,1H)，2.48(s，與DMS0_d6重疊)；(13CDMS0_d6，ΙΟΟΜΗζ)δ163.76，163.37，142.88，130.47，114.87，110.72,93.42,28.204。實(shí)施例4=daao活性的體外測(cè)量將純化的豬DAAO加入緩沖的50mMD-絲氨酸混合物中，對(duì)于每個(gè)氧化的D-絲氨酸分子都產(chǎn)生化學(xué)計(jì)量量的過(guò)氧化氫。過(guò)氧化氫的生成可以用可商購(gòu)獲得的染料AmplexRed進(jìn)行監(jiān)測(cè)，AmplexRed在過(guò)氧化氫存在下被轉(zhuǎn)化為熒光產(chǎn)物9-羥基-3-異吩噁唑酮。對(duì)于每種所述的抑制劑，還測(cè)量在DAAO不存在下加入80μM過(guò)氧化氫時(shí)的熒光，以為染料轉(zhuǎn)化的人為抑制提供對(duì)照，并對(duì)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫進(jìn)行定量。在另外的DAAO活性測(cè)定法中，在化合物存在下將純化的豬DAAO加入緩沖的ImM苯基甘氨酸混合物中。通過(guò)苯基甘氨酸酶促轉(zhuǎn)化為在252nm處有光吸收的苯甲酰甲酸以分光光度法監(jiān)測(cè)DAAO的活性。將DAAO酶周期抑制劑系列稀釋以降低抑制的水平。將非線性方程的參數(shù)進(jìn)行調(diào)整以擬合所得的系列抑制水平，以外推獲得50%抑制的化合物濃度(IC5tl)。將這些數(shù)對(duì)抑制的獨(dú)立測(cè)量(在不同的日子)的次數(shù)(η)進(jìn)行平均。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>從表1中可以看出，對(duì)于DAAO活性抑制大于50%的情況，以前報(bào)道的DAAO抑制劑的IC5tl值均大于1μM化合物。本發(fā)明的苯并異噁唑衍生物顯示至少是如此的抑制活性，而且?guī)讉€(gè)單個(gè)的實(shí)例具有5倍或更大的活性，僅需要小于200ηΜ的這些化合物就抑制DAAO活性的50%。實(shí)施例5=NMDA受體親和力的測(cè)量為測(cè)量本文報(bào)告的化合物對(duì)于NMDA受體上D-絲氨酸結(jié)合位點(diǎn)(也稱為“甘氨酸位點(diǎn)”或“馬錢子堿不敏感的甘氨酸位點(diǎn)”)的親和力，用從大鼠大腦皮層制備的膜進(jìn)行放射性配體結(jié)合測(cè)定。放射性配體是[3H]MDL105519。所述化合物顯示的放射性的量通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。非特異性結(jié)合在ImM甘氨酸存在下測(cè)定。從測(cè)試化合物抑制[3H]MDL105519特異性結(jié)合的％計(jì)算親和力。對(duì)于NMDA受體的D-絲氨酸結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)在100μM下測(cè)試時(shí)，吲哚_2_羧酸將所述放射性標(biāo)記化合物的特異性結(jié)合抑制77%，而下面的作為取代的苯并[d]異噁唑-3-醇的實(shí)例的化合物顯示沒(méi)有親和力(當(dāng)在100μM下測(cè)試時(shí)對(duì)[3H]MDL-105519特異性結(jié)合的抑制小于10%):OHCl^實(shí)施例6大鼠腦攝取的測(cè)量評(píng)價(jià)測(cè)試化合物穿透大鼠腦的實(shí)驗(yàn)使用灌流系統(tǒng)，其中對(duì)左頸動(dòng)脈進(jìn)行插管，并將分支動(dòng)脈結(jié)扎。將在PH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水中的測(cè)試化合物和內(nèi)標(biāo)對(duì)照一起于30秒內(nèi)灌注于左半球內(nèi)。內(nèi)標(biāo)對(duì)照是阿替洛爾(腦攝取低)和安替比林(腦攝取高)。用灌流液沖洗30秒后，手術(shù)將腦取出。將左半球勻漿，將測(cè)試化合物(和內(nèi)標(biāo))從腦勻漿物中提取出來(lái)，用LC/MS/MS分析以測(cè)定腦中測(cè)試化合物和內(nèi)標(biāo)對(duì)照的濃度。所選的化合物的腦攝取率表示為N為4的大鼠的pmol/g腦/秒士SD，如表2所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>實(shí)施例7腦中D-絲氨酸水平的測(cè)量哺乳動(dòng)物腦中D-絲氨酸的測(cè)量表明內(nèi)源性產(chǎn)生的水平通過(guò)D-絲氨酸的降解來(lái)平衡。D-絲氨酸經(jīng)絲氨酸外消旋酶的作用從L絲氨酸產(chǎn)生，而D-絲氨酸通過(guò)DAAO的作用而代謝。由于DAAO的作用，外源給予的D-絲氨酸在腦中產(chǎn)生D-絲氨酸水平的持續(xù)短時(shí)間的升高。同樣，在本發(fā)明中顯示的DAAO抑制劑使腦中D-絲氨酸水平增加7倍。已表明外源給予D-絲氨酸具有精神分裂癥方面的臨床應(yīng)用，參見(jiàn)Coyle，JosephJ.，Ann.N.YAcad.Sci.，1003318-327(2003)和美國(guó)專利6，227，875、6，420，351和6，667，297。因此，測(cè)量大鼠腦中D-絲氨酸水平可用于評(píng)價(jià)DAAO抑制劑在升高D-絲氨酸水平以治療精神分裂癥方面的潛在治療作用。腦中D-絲氨酸的體內(nèi)升高將化合物懸浮于磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4，含2%吐溫80)中，腹膜內(nèi)給予成年雄性SpragueDaly大鼠(年齡40-60天，CharlesRiverLaboratories，Inc.)，實(shí)驗(yàn)時(shí)體重為185_225g。幾小時(shí)后，經(jīng)斷頭術(shù)處死大鼠，迅速取出小腦，在-80°C下冷凍以進(jìn)一步分析。腦的其余部分同樣取出并冷凍。分析當(dāng)日，將腦組織在冰冷的5%三氯乙酸中以其5倍體積勻漿。將勻漿物在ISOOOxg下離心30min。棄去沉淀物。將上清液用水飽和的乙醚洗滌三次，棄去有機(jī)層。將水層濾過(guò)孔徑為0.45μM的濾膜后，樣品就可以根據(jù)Hashimoto及其同事的方法(HashimotoA等，JChromatogr.，582(1-2)41-8(1992))用鄰苯二甲醛(OPA)和BOCL-Cys-OH進(jìn)行衍生化。簡(jiǎn)言之，將50mg的每種衍生化試劑溶于5ml甲醇中。將其中的200μ1等分試樣加入溶于700μ1硼酸鹽緩沖液(0.4Μ，用氫氧化鈉將pH調(diào)至9.0)中的100μ1樣品中。通過(guò)將10μ1等分試樣注入高效液相色譜系統(tǒng)中經(jīng)熒光法(激發(fā)波長(zhǎng)344nm，發(fā)射波長(zhǎng)443nm)測(cè)定D-絲氨酸水平。本專利中的化合物實(shí)例在大鼠腦中產(chǎn)生D-絲氨酸強(qiáng)烈且顯著的D-絲氨酸水平升高。特別是，以兩個(gè)單獨(dú)劑量(125mg/kg，3小時(shí)后75mg/kg)給予的苯并M異噁唑_3_醇衍生物在第一劑量給予后6小時(shí)使小腦中D-絲氨酸水平增加2倍。實(shí)施例8:劑型不含乳糖的片劑劑型表3提供式I和Ia的化合物的不含乳糖的片劑劑型的成分表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*水在制備過(guò)程中蒸發(fā)。將活性成分與纖維素混合至形成均一混合物。將較少量玉米淀粉與適當(dāng)量的水混合形成玉米淀粉糊。然后將其與所述均一混合物混合至形成均一濕料。將剩余的玉米淀粉加入所得的濕料中，并混合至得到均一的顆粒。然后將顆粒篩過(guò)合適的碾磨機(jī)，使用1/4英寸的不銹鋼篩。然后將碾磨的顆粒在合適的干燥烘箱中干燥直至獲得期望的水分含量。然后將干燥的顆粒篩過(guò)合適的碾磨機(jī)，使用1/4目的不銹鋼篩。然后摻入硬脂酸鎂，并將所得混合物壓制成為期望的形狀、厚度、硬度和崩解度的片劑。用標(biāo)準(zhǔn)的水成或非水成技術(shù)將片劑包衣。片劑劑型另一適用于本發(fā)明的活性成分的片劑制劑在表4中提供。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將活性成分過(guò)篩并與纖維素、淀粉和預(yù)膠化玉米淀粉混合。加入適當(dāng)量的純水，將粉末制粒。干燥后，將顆粒過(guò)篩并與硬脂酸鎂混合。然后用沖頭將顆粒壓制為片劑。通過(guò)改變活性成分與藥學(xué)可接受的載體的比例、壓制重量或通過(guò)使用不同的沖頭可以制備其它強(qiáng)度的片劑。權(quán)利要求化合物II或化合物IIIFSA00000074728700011.tif全文摘要本發(fā)明涉及化合物II或化合物III。文檔編號(hào)A61K31/42GK101798291SQ20101015042公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2004年12月28日優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日發(fā)明者塞思·霍普金斯,彼得·威普弗,方群,米蘭·希季爾,米歇爾·赫弗南申請(qǐng)人:塞普拉科公司