專利名稱：陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)及其制造方法
陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)及其制造方法本發(fā)明的目的是提供陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含至少一個區(qū)室，該區(qū)室包含核心和封裝核心的膜，其中所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成。另外，陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)包含偶聯(lián)部件(coupling means)以形成閉合的連續(xù)投遞系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于制造所述陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的方法。優(yōu)選地，通過注射成型或通過擠壓來制備核心和/或膜。
背景技術(shù)：
能夠在延長的一段時間里彼此以基本上恒定的速率釋放一種或多種治療活性物質(zhì)的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)對于某些應(yīng)用(例如避孕和激素替代療法)是非常有用的。投遞系統(tǒng)， 特別是陰道環(huán)的許多不同構(gòu)建及用于制造所述系統(tǒng)的方法自文獻可知。US專利3，920，805描述了作為陰道環(huán)形成的固體藥學(xué)裝置的制造，所述陰道環(huán)基本上由未加入藥物的中心核心和加入藥物的涂層的環(huán)繞有限厚度組成。制造方法牽涉(1) 將硅氧烷和催化劑混合物放入塑模(mould)的兩半中以提供所謂的中心化聚合物核心，收緊塑模，并使硅氧烷混合物硬化(cure) ； (2)將聚合物核心放入其塑模的一半中，用含有催化劑的加入藥物的聚合物硅氧烷混合物裝滿外部塑模的一半，將裝滿的一半在第一步的核心上放置，并硬化；(3)第二步的塑模硬化后，用經(jīng)催化的且加入藥物的聚合物硅氧烷混合物裝滿外部塑模的另一半，使這一半與第二步的經(jīng)硬化的一半結(jié)合在一起，并對整體再次硬化。此方法需要數(shù)次環(huán)操作，因為它是成形的，而且是相對勞動密集型的。通過此方法生成的環(huán)要求澆口和邊緣修邊(trimming)，其中連接環(huán)的外部部分的兩半，因此在環(huán)被放入身體中后，邊緣可以引起刺激(irritation)。DOff CORNING SA的US 4，888，074在其一個方面提供了一種生成環(huán)的方法，所述環(huán)能夠在人或動物身體中可控釋放治療劑。方法包括擠壓包含治療劑和彈性體形成硅酮組合物的組合物以提供核心，擠壓第二彈性體形成硅酮組合物以提供外鞘(sheath)來封裝核心，靠攏(bring together)擠壓出的核心和外鞘的末端部分以形成環(huán)，并交聯(lián)核心和外鞘。外鞘可以在后一種已經(jīng)被擠壓后擠壓到核心上，但是優(yōu)選地與核心同時擠壓。使用此共擠壓(co-extrusion)技術(shù)，可以充分控制核心在外鞘內(nèi)部的定位，使其在整個制造過程中保持一致。優(yōu)選地，核心和外鞘基本上保持同心。擠壓出的核心和外鞘具有足夠的粘合強度以保持其形狀?？梢岳缤ㄟ^在具有環(huán)形的塑模中放置一段(Piece)來靠攏壓出物的末端部分。例如，通過使用可以交聯(lián)第二，且優(yōu)選地本方法中使用的第一和第二彈性體形成硅酮組合物的合適的粘合化合物或未硬化彈性體形成組合物層來將各部分固定在一起。如下制造ALZA CORP的US 4，215，691中所描述的陰道內(nèi)系統(tǒng)，即將由苯乙烯丁二烯嵌段共聚物制成的管道(tubing)切成合適的長度，使一段像環(huán)一樣成形，并塑造成環(huán)形。接著，用二氯甲烷使具有與管的內(nèi)部直徑相等的外部直徑的固體聚合物栓濕潤，并將其插入管中，以在其兩個末端連接開口管，由此形成閉合系統(tǒng)。然后，通過將類固醇載體混合物注射入貯庫中來裝滿中空的環(huán)。最后，用少許二氯甲烷密封針穿刺。POPULATION COUNCIL的US 4，292，965描述了用于制造環(huán)形陰道內(nèi)裝置的數(shù)種方法。所述方法之一由下列步驟組成，即在塑模中形成合適惰性彈性體的環(huán)形核心環(huán)，將環(huán)浸于含有避孕用類固醇混合物的惰性揮發(fā)性溶劑和惰性未硫化彈性體粘合劑的混合物中。然后，容許溶劑蒸發(fā)，并將環(huán)浸入惰性揮發(fā)性溶劑中的惰性未硫化彈性體混合物中，容許所述惰性揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)以形成外層，直至獲得想要厚度的外層。生成殼IVR的備選方法由下列步驟組成，即在塑模中形成核心，并容許其硬化，將其切成合適的長度，使棒(rod)達到恒定的重量，將其拖過(pull through)含有彈性體和雌二酮和孕激素混合物的混合物的涂層溶液，并使涂層聚合。通過將一段管道在棒上滑行來形成膜。然后，將醫(yī)學(xué)級粘合劑應(yīng)用至棒的末端和靠近末端的棒表面。將長度為約4cm的第二段溶脹管道放置在棒的兩個末端上以形成環(huán)，并將棒的末端保持在一起，直至粘合劑硬化。為了控制治療劑自環(huán)的釋放速率，期望具有在被未加入藥物的材料的外鞘包圍的環(huán)的核心中的藥物。最重要的是控制核心在環(huán)中的中心化(centralization)，以確保正確的釋放速率。本發(fā)明提供了一種環(huán)形投遞系統(tǒng)，其包含至少一個區(qū)室，所述區(qū)室包含核心和膜，其中通過偶聯(lián)部件以如下方式將核心_膜系統(tǒng)的末端連接在一起，使得在連接點處不形成不能滲透的栓。發(fā)明概述本發(fā)明關(guān)注一種陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)，其包含至少一個區(qū)室，所述區(qū)室包含具有第一截面直徑的核心和封裝所述核心的膜，其中所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成，形成核心-膜系統(tǒng)，其具有第一末端和第一截面表面及第二末端和第二截面表面；和偶聯(lián)部件，其具有第二截面直徑，而且具有用于連接核心-膜系統(tǒng)的第一末端和第二末端的長度，其中偶聯(lián)部件的(第二)截面直徑基本上比核心的(第一)截面直徑小。依照本發(fā)明的一個實施方案，在偶聯(lián)部件上應(yīng)用粘合劑。依照本發(fā)明的又一個實施方案，在核心-膜系統(tǒng)的第一和/或第二截面末端表面上應(yīng)用粘合劑。也可以在偶聯(lián)部件上和在核心-膜系統(tǒng)的至少一個截面末端表面上應(yīng)用粘合劑。依照本發(fā)明的一個實施方案，偶聯(lián)部件長度的基本上一半位于核心-膜系統(tǒng)的第一末端內(nèi)部，而偶聯(lián)部件的剩余部分位于核心-膜系統(tǒng)的第二末端內(nèi)部。依照本發(fā)明的另一個實施方案，基本上在核心-膜系統(tǒng)的第一末端和/或第二末端中的所述核心中間有開口，所述偶聯(lián)部件位于一個或多個所述開口中。開口可以延伸通過核心_膜系統(tǒng)的整個長度。依照本發(fā)明的又一個實施方案，偶聯(lián)部件是生物相容性材料的聚合物棒。依照本發(fā)明的一個實施方案的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)包含具有5-25mm，優(yōu)選地10_20mm 長度的偶聯(lián)部件。本發(fā)明的又一個實施方案的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)包含具有截面直徑2-10mm的核心和具有截面直徑0. 5-4. Omm的偶聯(lián)部件。依照本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)適合于在一段延長的時間里以預(yù)定的且受控的釋放速率施用各種類型的治療活性物質(zhì)。例如，治療活性物質(zhì)可以是孕激素或具有孕激素性活性的化合物、或雌激素或其組合。另外，投遞系統(tǒng)可以包含至少一種其它治療活性或健康促進性物質(zhì)。本發(fā)明還關(guān)注用于制造陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的方法，所述陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)由至少一個區(qū)室組成，所述區(qū)室包含核心和封裝所述核心的膜，其中所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成，所述方法包括下列步驟形成具有第一截面直徑的一個或多個所述核心，通過膜封裝一個或多個核心，產(chǎn)生具有兩個末端的核心-膜系統(tǒng)，并通過具有第二截面直徑的偶聯(lián)部件連接核心-膜系統(tǒng)的末端以形成基本上環(huán)形的投遞系統(tǒng)，其中所述偶聯(lián)部件的所述(第二)截面直徑基本上比所述核心的所述(第一)截面直徑小。依照本發(fā)明的一個實施方案，通過注射成型或通過擠壓來制備核心和/或膜。附圖簡述

圖1顯示了依照本發(fā)明的例示性陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)。圖2a和圖2b顯示了依照本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的截面。圖3顯示了本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的制備步驟。發(fā)明詳述本發(fā)明關(guān)注一種陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其包含至少一個區(qū)室(la，lb)，所述區(qū)室 (la, lb)包含具有第一截面直徑(d2)的核心(2)和封裝所述核心(2)的膜(3)，其中所述核心(2)和所述膜(3)基本上由相同或不同聚合物組合物組成，形成核心-膜系統(tǒng)(5)，其具有第一末端和第二末端。依照本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)還包含具有第二截面直徑(d6)的偶聯(lián)部件(6)，用于連接核心-膜系統(tǒng)(5)的第一末端與第二末端以形成基本上環(huán)形的投遞系統(tǒng)(1)，在該系統(tǒng)中，偶聯(lián)部件(6)的(第二)直徑(d6)基本上比核心(2)的(第一) 直徑(d2)小。圖1中所顯示的例示性陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)包含兩個區(qū)室(la和lb)，其各包含核心⑵和封裝所述核心⑵的膜⑶。在圖2a中顯示了依照本發(fā)明的一個實施方案的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)的橫斷面視圖。投遞系統(tǒng)(1)包含核心(2)、膜(3)和開口(4)，其在此特定的情況中延伸通過核心-膜系統(tǒng)的整個長度。核心(2)的截面直徑(d2)通常是2至10mm，優(yōu)選地在3. 0至5. 5mm,且更優(yōu)選地4. 0至5. Omm之間。圖2b標(biāo)示了圖2a中所顯示的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的直徑，即核心(2)的第一截面直徑(d2)、偶聯(lián)部件(6)的第二截面直徑(d6)和開口(4)的截面直徑(d4)。偶聯(lián)部件(6)的長度(L)是其末端之間的距離。圖3顯示了打開結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，即核心_膜系統(tǒng)的末端尚未連接。通過已知的方法來制造核心_膜系統(tǒng)(5)，并切成合適的長度，所述核心-膜系統(tǒng) (5)包含兩個區(qū)室(la和lb)，其各具有由膜(3)封裝的核心(2)。將偶聯(lián)部件(6)部分導(dǎo)入核心_膜系統(tǒng)(5) —端的開口(4)中。為了形成如圖1中所顯示的閉合的連續(xù)投遞系統(tǒng) (1)，將核心-膜系統(tǒng)(5)的另一端拉過來蓋在偶聯(lián)部件(6)上。具有本質(zhì)意義的是，連接點中，即核心_膜系統(tǒng)末端之間沒有保留缺口。偶聯(lián)部件(6)的截面直徑(d6)是0. 5至4. Omm,通常1. 0至3. 0mm。偶聯(lián)部件(6) 的長度(L)通常是約5-25mm，優(yōu)選地10-20mm。另一方面，若想要的話并且根據(jù)所使用的材料，在開口(4)縱向延伸通過整個核心-膜系統(tǒng)(5)的情況中，偶聯(lián)部件(6)可以與核心-膜系統(tǒng)一樣長。為了確保核心-膜系統(tǒng)末端之間通過偶聯(lián)部件(6)實現(xiàn)的緊密且永久的連接，圖2b中所顯示的開口(4)具有與偶聯(lián)部件(6)的截面直徑(d6)相容的截面直徑 (d4)。開口(4)通常位于如圖2a中所顯示的核心-膜系統(tǒng)的中間以確保正確的釋放速率。 偶聯(lián)部件(6)的截面直徑(d6)與開口(4)的截面直徑(d4)可以是相同的。根據(jù)所使用的材料，開口⑷的截面直徑(d4)也可以比偶聯(lián)部件(6)的截面直徑(d6)略大。通常，開口 ⑷的截面直徑(d4)比偶聯(lián)部件(6)的截面直徑(d6)略小。在一些情況中，有可能的是， 核心-膜系統(tǒng)(5)的任一端中沒有開口，即將偶聯(lián)部件(6)推入核心材料中，優(yōu)選地進入核心材料的中間以確保正確的釋放速率。依照本發(fā)明，偶聯(lián)部件(6)位于核心-膜系統(tǒng)(5)內(nèi)部，通常進入其中的開口(4) 中，而且其自核心-膜系統(tǒng)(5)的末端延伸其中的一段距離，使得將結(jié)構(gòu)支持和連續(xù)性兩者賦予制造的、閉合的環(huán)狀投遞系統(tǒng)。通常，偶聯(lián)部件長度(L)的大約一半位于核心_膜系統(tǒng) (5)的第一末端內(nèi)部，而偶聯(lián)部件(6)的剩余部分位于核心_膜系統(tǒng)(5)的第二末端內(nèi)部。 如此，有可能的是，圖2中所顯示的開口(4)僅延伸幾毫米，通常距離核心-膜系統(tǒng)(5)的末端5至10mm，即核心-膜系統(tǒng)(5)的每個末端內(nèi)的開口(4)長度基本上對應(yīng)于插入所述末端中的偶聯(lián)部件的長度。另外，任何其它相容的開口(4)-偶聯(lián)部件(6)結(jié)構(gòu)也是有可能的，而且在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要核心_膜系統(tǒng)的末端連接是緊密的，并且在末端之間執(zhí)行無縫的連接。例如，如圖2的描述中所解釋的，開口(4)可以縱向延伸通過整個核心-膜系統(tǒng)(5)，而具有5-25mm長度(L)的偶聯(lián)部件的長度(L)的大約一半插入核心_膜系統(tǒng)(5) 的第一末端中，而偶聯(lián)部件(6)的剩余部分插入系統(tǒng)(5)的第二末端中。實際上，對于人類女性，外部環(huán)直徑通常35至70mm，優(yōu)選地35至58mm或45至 65mm，且更優(yōu)選地50至58mm。因而，可以確定核心-膜系統(tǒng)的合適長度。依照本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)⑴，即核心(2)、膜(3)和偶聯(lián)部件(6)可以包含各種適合于其意圖用途及投遞系統(tǒng)意圖的制造方法的材料。可應(yīng)用的材料是生物學(xué)相容性的，而且在陰道中占優(yōu)勢的條件中保持不變達足夠的一段時間。這些材料是技術(shù)人員已知的。合適材料的例子包括但不限于二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/乙酸乙烯共聚物(EVA)、聚烯烴諸如聚乙烯和聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯 /丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨基甲酸酯(polyurethane)、聚氨基甲酸酯彈性體、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚二甲基硅氧烷、經(jīng)修飾的聚硅氧烷，例如諸如包含附接于硅氧烷單元的硅原子的3，3，3-三氟丙基基團或包含聚(環(huán)氧烷)基團的聚硅氧烷，所述聚(環(huán)氧烷)基團作為通過硅-碳鍵與聚硅氧烷單元連接的以烷氧基為末端的接枝(graft)或嵌段存在，聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯和聚丁二烯、或其至少兩種的組合。優(yōu)選的材料是包含聚(環(huán)氧烷)基團的彈性體組合物，所述聚(環(huán)氧烷)基團作為通過硅-碳鍵與聚硅氧烷單元連接的以烷氧基為末端的接枝或嵌段存在，其中包含聚(環(huán)氧烷)基團的聚二甲基硅氧烷的量占聚合物總量的5至80wt-%。優(yōu)選地，偶聯(lián)部件包含基本上惰性的材料。術(shù)語“基本上惰性的”在此背景中意味著活性劑不能以任何實質(zhì)程度擴散或者以任何其它方式從核心遷移至偶聯(lián)部件。偶聯(lián)部件也可以由對于投遞系統(tǒng)的治療活性物質(zhì)而言一定程度可滲透的材料制成。為了確保核心-膜系統(tǒng)末端之間的緊密連接，并確保連接點中沒有保留缺口，另外，可以例如通過使用溶劑粘合、粘合連接、熱熔合(heat fusing)、熱粘合、壓力等來改善或韌化偶聯(lián)。在使用溶劑時，用引起表面感覺發(fā)粘的有機溶劑使核心_膜系統(tǒng)的末端濕潤， 然后在接觸放置時表面結(jié)合，并且與偶聯(lián)部件一起粘合在流體緊密聯(lián)合中。若必要的話， 可以改善核心_膜系統(tǒng)末端間的連接，其通過將粘合劑或密封劑應(yīng)用于系統(tǒng)的至少一個末端，至其截面表面和/或偶聯(lián)部件的表面上，然后接觸末端來進行。若將粘合劑應(yīng)用于核心-膜系統(tǒng)(5)末端之一或兩者上，于其截面表面上，則優(yōu)選地，所使用的粘合劑對于摻入核心中的治療活性物質(zhì)而言是可滲透的以確保在連接點中不形成栓。依照本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)特別適合于在一段延長的時間期間里以預(yù)定的且受控的釋放速率施用各種類型的治療活性物質(zhì)。依照本發(fā)明的投遞系統(tǒng)可以包含孕激素或具有孕激素性活性的化合物或雌激素或其組合作為治療活性物質(zhì)。另外，投遞系統(tǒng)可以包含至少一種其它治療活性物質(zhì)或健康促進性物質(zhì)，其能夠給予和/或增強針對細胞和真菌感染的保護，和/或增強針對性傳播疾病的保護。依照本發(fā)明的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)由至少一個區(qū)室組成，所述區(qū)室包含核心和封裝所述核心的膜，其中至少一個核心和/或膜或膜的表面包含一種或多種治療活性或健康促進性物質(zhì)。如此，投遞系統(tǒng)可以例如由一個區(qū)室組成，所述區(qū)室包含核心和膜，其中所述核心包含一種或多種治療活性或健康促進性物質(zhì)?；蛘?，投遞系統(tǒng)可以由至少兩個區(qū)室組成，所述區(qū)室各包含核心和封裝所述核心的膜，其中至少一個核心包含一種或多種治療活性或健康促進性物質(zhì)。投遞系統(tǒng)還可以由至少一個區(qū)室組成，所述區(qū)室包含核心和封裝所述核心的膜，其中至少膜或膜表面包含一種或多種治療活性或健康促進性物質(zhì)。投遞系統(tǒng)的任何合適的設(shè)計或任何結(jié)構(gòu)組合當(dāng)然是有可能的，而且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還關(guān)注用于制造陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的方法，所述陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)由至少一個區(qū)室組成，所述區(qū)室包含核心和封裝所述核心的膜，其中核心和膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成，所述方法包括下列步驟形成具有第一截面直徑的一個或多個所述核心， 通過膜封裝所述一個或多個核心，產(chǎn)生具有兩個末端的核心-膜系統(tǒng)，并通過具有第二截面直徑的偶聯(lián)部件連接所述核心-膜系統(tǒng)的末端以形成基本上環(huán)形的投遞系統(tǒng)，其中所述偶聯(lián)部件的所述(第二)截面直徑基本上比所述核心的所述(第一)截面直徑小。依照本發(fā)明的一個實施方案，分開制備一個或多個核心(2)和膜(3)，然后通過膜 ⑶封裝核心⑵。依照本發(fā)明的另一個實施方案，通過使用注射成型或共擠壓來同時制備一個或多個核心(2)和/或膜(3)。為了制造投遞系統(tǒng)，將治療活性物質(zhì)在核心或膜的聚合物材料內(nèi)混合，并通過使用模塑、注射成型、擠壓諸如共模塑和/或混合擠壓或其它合適的方法將混合物加工成想要的形狀?？梢匀缦卵b配膜，即機械伸展或延伸預(yù)制的管形膜，例如通過使用加壓氣體，例如通過空氣進行，在合適的溶劑諸如環(huán)己烷、二甘醇二甲醚、丙醇、異丙醇或溶劑混合物中溶脹，并將延伸的膜管在核心上滑動，或者通過使用擠壓、模塑、噴霧或浸漬來進行。可以通過治療活性或健康促進性物質(zhì)的顆粒、晶體、微晶體、粉末或懸浮液封裝、 包被或撒在膜或膜之一的表面。這可以通過使用已知的方法來進行，例如通過用合適溶劑中的所述物質(zhì)的懸浮液噴射整個投遞系統(tǒng)或其部分或者通過將投遞系統(tǒng)浸沒在懸浮液中來進行。特別適合于制備整個投遞系統(tǒng)的方法披露于芬蘭專利FI 97947。此專利披露了一
8種擠壓技術(shù)，其中通過外部膜包被含有活性成分的預(yù)制棒。將治療活性劑在核心基質(zhì)聚合物組合物內(nèi)混合，并通過使用已知的擠壓方法加工成想要的形狀和大小。然后，可以如下將膜層應(yīng)用到預(yù)制的核心上，即將核心加進擠壓機，接著是另一個核心或沒有任何活性成分的核心，即安慰劑區(qū)室，或用空氣裝滿的空間，其在擠壓過程中會用膜材料裝滿以形成分開的膜。也可以通過共擠壓來同時制備藥物加載核心和膜層。可以將如此獲得的核心或區(qū)室切成需要長度的段，并可以以任何合適的方式裝配每個段以形成為了放置在陰道中而定形、依尺寸制造(size)和改編的裝置。該裝置可以具有許多形狀，例如各種連續(xù)的、彎曲的形狀，諸如環(huán)狀的、環(huán)形的、卵形的、螺旋形的、橢圓形的、環(huán)型(toroidal)等。裝置體的截面可以具有幾乎任何平滑的形狀，并且它可以是例如圓形的、卵形的、平坦的、橢圓的、星形的等。依照本發(fā)明，通過使用薄聚合物棒作為偶聯(lián)部件來將核心-膜系統(tǒng)的末端連接在一起以形成閉合的連續(xù)投遞系統(tǒng)以確保安全且牢固的結(jié)合。偶聯(lián)部件的外部直徑基本上比核心的直徑小。因此，它在連接點處不形成不能滲透的栓，但是容許治療活性物質(zhì)的擴散或滲透。若想要的話，可以使用生物相容性粘合劑來更好地密封或更好地粘合核心_膜系統(tǒng)的一端與另一端或偶聯(lián)部件與區(qū)室?？梢愿鶕?jù)需要以任何大小制造依照本發(fā)明的投遞系統(tǒng)，精確的大小取決于哺乳動物和特定的應(yīng)用。實際上，對于人類女性，裝置(環(huán))的外部直徑通常是35至70mm，優(yōu)選地 35至58mm或45至65mm。選擇投遞系統(tǒng)的核心長度以給予需要的性能。例如，含有藥物的區(qū)室的長度可以是5mm至160mm，或達投遞系統(tǒng)的總長度。可以通過使用已知的方法，例如通過使用加熱、環(huán)氧乙烷或輻射來使依照本發(fā)明生成的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)滅菌。
實施例實施例1用于制造陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的通用方法將在乙烯基-甲基-硅氧烷中的99. 3份商業(yè)聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.4份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑、0.05份乙炔基環(huán)己醇抑制劑和0. 2份Pt催化劑(本反應(yīng)種類的)在捏和機(kneating mill)中混合。將混合物擠壓成管樣形式，其具有1. Imm的內(nèi)部直徑和3. 9mm的外部直徑，并通過于+115°C加熱 30分鐘來固化，并冷卻。如下制備膜，即在乙烯基-甲基-硅氧烷中混合50份由72. 3份商業(yè)的以乙烯基為末端的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)>25. 5份硅石填充物、0. 1份乙炔基環(huán)己醇、2份聚(氫甲基硅氧烷-共_ 二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑和0.05份α-生育酚作為助催化劑組成的混合物和50份由97. 5份商業(yè)的以乙烯基為末端的聚(二甲基硅氧烷_共-乙烯基甲基硅氧烷)、0. 1份乙炔基環(huán)己醇、2份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑和0. 3份Pt催化劑(本反應(yīng)種類的)組成的混合物。將混合物分開混合。組合膜材料，并在上文制備的核心上擠壓涂層，并沖擊硬化(shock cure)以產(chǎn)生具有4. 4mm外部直徑的管形棒。實旋例2
9
包含屈螺酮(drospirenone)和雌二醇的投遞系統(tǒng)的制造制備包含屈螺酮和戊酸雌二醇的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)。包含屈螺酮(30wt_% )的第一核心由PEO-b-PDMS (占總聚合物量的18wt-% )和PDMS組成，并且核心的長度是130mm。包含戊酸雌二醇(15wt-% )的第二核心由PEO-b-PDMS (占總聚合物量的15wt_% )和PDMS組成，并且長度是40mm。核心的外部直徑是3. 9mm。核心部分封裝在膜中，所述膜由20 80 比率的PEO-b-PDMS/PDMS組成。通過使用共擠壓來將膜層應(yīng)用至預(yù)制的核心上。在該過程中用膜材料填充含有藥物的核心之間留下的3mm空間，如此在核心之間形成分開膜。膜壁厚度是0. 4mm,而核心-膜系統(tǒng)的外部直徑是4. 7mm。使用具有1. 2mm的外部直徑的長IOmm 的聚乙烯棒作為偶聯(lián)部件。將粘合劑(Nusil Med 1-4213)在核心-膜系統(tǒng)的另一末端的截面表面上和偶聯(lián)部件的另一末端上擴散，然后將其向核心中推入約5mm?，F(xiàn)在，通過使用相同的粘合劑來膠合核心-膜系統(tǒng)的另一末端的截面表面，并在膠合的聚乙烯棒上推動， 使得核心_膜系統(tǒng)的末端彼此相遇。將粘合劑于100°C硬化1時時。實施例3包含屈螺酮、乙炔基雌二醇和乳桿菌的投遞系統(tǒng)的制造制備包含屈螺酮、乙炔基雌二醇和鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)。包含屈螺酮(30wt-%)的第一核心由PE0-b-PDMS(占總聚合物量的 45wt-% )和PDMS組成，并且核心的長度是140mm。包含乙炔基雌二醇(lOwt-% )的第二核心由PE0-b-PDMS (占總聚合物量的15wt-% )和PDMS組成，并且核心的長度是20mm。在含有藥物的核心之間添加由PDMS組成的IOmm惰性安慰劑核心以分開它們。通過擠壓來制備所有核心以產(chǎn)生具有外部直徑3. 8mm和內(nèi)部直徑1. Imm的管樣核心。將核心部分封裝在膜中，所述膜由20 80比率的PE0-b-PDMS/PDMS組成。膜壁的厚度是0. 3mm，管的內(nèi)部直徑是3. 7-3. 75mm,而外部直徑是4. 3-4. 35mm。通過使用長IOmm 的具有外部直徑1. 2mm的聚乙烯棒作為偶聯(lián)部件來將投遞系統(tǒng)的末端連接成閉合系統(tǒng)。將粘合劑(Nusil Med 1-4213)在偶聯(lián)部件的另一端上擴散，并將聚乙烯棒向核心中推入約 5mm。用粘合劑涂核心-膜管的截面表面和偶聯(lián)部件的另一端，并將核心_膜系統(tǒng)的另一端在聚乙烯棒上推動，使得核心-膜系統(tǒng)的末端彼此相遇。于100°C使粘合劑硬化1時時。最后，將投遞系統(tǒng)浸于硬脂(Witepsol )中的鼠李糖乳桿菌懸浮液中以給出薄的涂層。實施例4包含屈螺酮的投遞系統(tǒng)的制造制備包含屈螺酮的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)。包含屈螺酮(30wt_% )的核心由 PE0-b-PDMS (占總聚合物量的45wt-% )和PDMS組成，并且核心的長度是167mm。通過擠壓來制備核心以產(chǎn)生具有外部直徑4. Imm和內(nèi)部直徑1. Imm的管樣核心。將核心封裝在膜中，所述膜由20 80比率的PE0-b-PDMS/PDMS組成。膜壁的厚度是0. 4mm,管的內(nèi)部直徑是4. 05mm,而外部直徑是4. 85mm。通過使用長12mm的具有外部直徑1. Imm的聚乙烯棒作為偶聯(lián)部件來將投遞系統(tǒng)的末端連接成閉合系統(tǒng)。將粘合劑(Nusil Med 1-4213)在偶聯(lián)部件的另一端上擴散，并將聚乙烯棒向核心中推入約6mm。用相同的粘合劑涂核心_膜管的截面表面和偶聯(lián)部件的另一端，并將核心_膜系統(tǒng)的另一端在聚乙烯棒上推動，使得核心-膜系統(tǒng)的末端彼此相遇。于100°C使粘合劑硬化(cure) 1小時。
權(quán)利要求
1.陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其包含-至少一個區(qū)室(la，lb)，其包含具有第一截面直徑(d2)的核心(2)和封裝所述核心 ⑵的膜(3)，其中所述核心(2)和所述膜(3)基本上由相同或不同聚合物組合物組成，形成核心_膜系統(tǒng)(5)，其具有第一末端和第一截面表面及第二末端和第二截面表面，和-偶聯(lián)部件(6)，其具有第二截面直徑(d6)，而且具有用于連接所述核心-膜系統(tǒng)(5) 的所述第一末端和所述第二末端的長度(L)，其特征在于所述偶聯(lián)部件(6)的所述(第二)截面直徑(d6)基本上比所述核心(2)的所述(第一)截面直徑(d2)小。
2.依照權(quán)利要求1的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中在所述偶聯(lián)部件(6)上應(yīng)用粘合劑。
3.依照權(quán)利要求1或2的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中在所述核心-膜系統(tǒng)(5)的所述第一和/或所述第二截面末端表面上應(yīng)用粘合劑。
4.依照前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中所述偶聯(lián)部件長度(L)的基本上一半位于所述投遞系統(tǒng)的所述第一末端內(nèi)部，而所述偶聯(lián)部件的剩余部分位于所述投遞系統(tǒng)的所述第二末端內(nèi)部。
5.依照權(quán)利要求4的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中基本上在所述核心-膜系統(tǒng)(5)的所述第一末端和/或所述第二末端中的所述核心(2)中間有開口(4)，所述偶聯(lián)部件(6)位于所述一個或多個開口(4)中。
6.依照權(quán)利要求4的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中基本上在所述核心(2)中間有開口 (4)，所述開口(4)延伸通過所述核心-膜系統(tǒng)(5)的整個長度，且所述偶聯(lián)部件(6)位于所述開口(4)中。
7.依照前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中所述偶聯(lián)部件(6)是生物相容性材料的聚合物棒。
8.依照前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中所述偶聯(lián)部件(6)的長度 (L)是 5-25mm，優(yōu)選地 10_20mm。
9.依照前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中所述核心(2)的截面直徑 (d2)是2-10mm，而所述偶聯(lián)部件(6)的截面直徑(d6)是0. 5_4. 0mm。
10.依照前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其適合于在一段延長的時間里以預(yù)定的且受控的釋放速率施用各種類型的治療活性物質(zhì)。
11.依照權(quán)利要求10的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中所述治療活性物質(zhì)是孕激素或具有孕激素性活性的化合物、或雌激素或其組合。
12.依照權(quán)利要求11的陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)，其中存在至少一種其它治療活性或健康促進性物質(zhì)。
13.用于制造陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)的方法，所述陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)(1)由至少一個區(qū)室 (la, lb)組成，所述區(qū)室(la，lb)包含核心(2)和封裝所述核心(2)的膜(3)，其中所述核心(2)和所述膜(3)基本上由相同或不同聚合物組合物組成，所述方法包括下列步驟-形成具有第一截面直徑(d2)的一個或多個所述核心(2)，-通過膜(3)封裝一個或多個所述核心(2)，產(chǎn)生具有兩個末端的核心-膜系統(tǒng)(5)，并-通過具有第二截面直徑(d6)的偶聯(lián)部件(6)連接所述核心_膜系統(tǒng)(5)的末端以形成基本上環(huán)形的投遞系統(tǒng)(1)，其特征在于所述偶聯(lián)部件(6)的所述(第二)截面直徑(d6)基本上比一個或多個所述核心(2)的所述(第一)截面直徑(d2)小。
14.依照權(quán)利要求13的用于制造陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的方法，其中通過注射成型或通過擠壓來制備所述一個或多個所述核心(2)和/或所述膜(3)。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)注陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含至少一個區(qū)室，該區(qū)室包含核心和封裝核心的膜，其中所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成。另外，陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)包含偶聯(lián)部件以形成閉合的連續(xù)投遞系統(tǒng)。本發(fā)明還關(guān)注一種用于制造所述陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)的方法。優(yōu)選地，通過注射成型或通過擠壓來制備核心和/或膜。
文檔編號A61K9/02GK102202650SQ200980143681
公開日2011年9月28日 申請日期2009年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者奧利.哈卡拉 申請人:拜爾公司