專利名稱：降低血小板循環(huán)水平的藥劑的控釋組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供用于降低個體的循環(huán)血小板數(shù)和用于治療和/或預(yù)防血小板相關(guān)的病 況、疾病和/或病癥、或者其它疾病和病癥的組合物和方法。
背景技術(shù)：
因血栓形成事件或血栓栓塞事件所致的病癥是西方社會中成人疾病和死亡的主 要原因。血小板在若干血栓形成病癥及其它血管閉塞病癥的病因?qū)W中發(fā)揮作用。已投入大 量的努力和資金來研究與血栓形成事件或血栓栓塞事件相關(guān)的血管閉塞疾病的機制。這些 嘗試已產(chǎn)生許多治療劑。盡管已投入努力和資金，然而這些病癥仍然占發(fā)達國家成人人口 中的疾病和死亡的絕大多數(shù)。因此，需要用于治療和/或預(yù)防包括血液增生性病癥、骨髓增 生性病癥和血栓形成病癥及其它血管閉塞病癥在內(nèi)的血小板相關(guān)的病況或病癥的組合物 和方法。因此，本文的目的之一是提供用于治療和/或預(yù)防包括血液性增生病癥、骨髓增生 性病癥和血栓形成病癥及其它血管閉塞病癥在內(nèi)的血小板相關(guān)的病況或病癥的組合物和 方法。發(fā)明概述本文提供用于降低個體的循環(huán)血小板數(shù)和用于治療和/或預(yù)防血小板相關(guān)的病 況、疾病和/或病癥、或者其它疾病和病癥的組合物以及預(yù)防和治療方法。本文提供組合物，其包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材料的固 體支持體核心；任選的預(yù)備性包衣，其中所述預(yù)備性包衣占所述組合物的O重量％ -5重 量基質(zhì)層，其包含粘合劑和50 μ g-10mg的血小板數(shù)減少劑的微粒，其中所述血小板減少劑以具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性的形式存在，所述粘合劑的重量為所述組合物的0. 1重 量％ -5重量％并且至少90%的所述微粒為25微米或更??；有效地控釋所述血小板數(shù)減少 劑的控釋組分，其中所述控釋組分的重量為所述組合物的0重量％ -10重量以及任選的 飾面包衣和/或腸溶衣，其中所述飾面包衣和/或腸溶衣以所述組合物的0重量％ -10重
量％存在。在一些實施方案中，所述組合物還包含在所述基質(zhì)層上的含有基本上水溶性的聚 合物的密封包衣層，其中所述密封包衣處于所述基質(zhì)層和所述控釋組分之間，并且所述密 封包衣降低所述血小板減少劑與所述控釋組分和/或所述血小板減少劑與所述任選的飾 面包衣之間的化學相互作用。在一些實施方案中，所述密封包衣(當存在時)的重量為所 述組合物的0. 1重量％ -10重量％，特別地其重量為所述組合物的1重量％ -5重量％。還提供組合物，其包含(i)基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材料的固 體支持體核心；( )任選的預(yù)備性包衣，其中所述預(yù)備性包衣占所述組合物的O重量％ -5 重量％ ； (iii)基質(zhì)層，其包含粘合劑和50yg-10mg的血小板數(shù)減少劑的微粒，其中(a) 所述粘合劑的重量為所述組合物的0. 1重量％ -5重量％，(b)至少90%的所述微粒為25 微米或更小，并且(c)所述血小板減少劑是具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性的形式；(iv)有 效地控釋所述血小板數(shù)減少劑的控釋組分，其中所述控釋組分的重量為所述組合物的0重 量％ -10重量％ ； (ν)含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣層，其中所述密封包衣的重量 為所述組合物的0重量％ -10重量％ ；以及(vi)任選的飾面包衣和/或腸溶衣，其中所述 飾面包衣和/或腸溶衣的重量為所述組合物的0重量％ -10重量％ ；其中所述密封包衣處 于所述基質(zhì)層和所述控釋組分之間，并且所述密封包衣降低所述血小板減少劑與所述控釋 組分和/或所述血小板減少劑與所述任選的飾面包衣之間的化學相互作用。所述基質(zhì)層可以包含lOng-lO，OOOyg的血小板數(shù)減少劑的微粒。所述基質(zhì)層中 的微粒的量可以隨著所述血小板減少劑而改變，并且其量可以為50μ g-5000y g的血小 板數(shù)減少劑的微粒，或者150 μ g-500 μ g的血小板數(shù)減少劑的微粒，或者200 μ g_400 μ g 的血小板數(shù)減少劑的微粒。在一些實施方案中，血小板數(shù)減少劑的量在選自10ng或 約 IOng-IOOng 或約 lOOng，IOng 或約 10ng-250ng 或約 250ng，IOng 或約 10ng-500ng 或 約 500ng，IOng 或約 IOng-IOOng 或約 lOOng，IOng 或約 IOng-IOOOng 或約 lOOOng，IOng 或約 10ng-250ng 或約 250ng，25ng 或約 25ng_250ng 或約 250ng，50ng 或約 50ng_500ng 或約 500ng，75ng 或約 75ng-750ng 或約 750ng，IOOng 或約 IOOng-IOOOng 或約 IOOOng, 250ng 或約 250ng-2500ng 或約 2500ng, 500ng 或約 500ng_5000ng 或約 5000ng, 750ng 或約 750ng-7500ng 或約 7500ng, IOOOng 或約 1000ng-10000ng 或約 10000ng, 1 μ g 或 奴 1 μ g-10 μ g 10 μ g, 2 μ g ^ 2 μ g-20 μ g ^ 20 μ g, 5 μ g ^ 5 μ g-25 μ g 或約 25 μ g，10 μ g 或約 10 μ g_100 μ g 或約 100 μ g, 100 μ g 或約 100 μ g_500 μ g 或約 500 μ g，500 μ g 或約 500 μ g_750 μ g 或約 750 μ g, 725 μ g 或約 725 μ g-1000 μ g 或約 ΙΟΟΟμ g，750y g 或約 750 μ g-1125 μ g 或約 1125 μ g，800 μ g 或約 800 μ g-1200 μ g 或約 1200 μ g, 1000 μ g 或約 1000 μ g-1500 μ g 或約 1500 μ g, 1250 μ g 或約 1250 μ g-2500 μ g 或 約 2500 μ g,50 μ g-10mg,1000 μ g-lmg,5000 μ g-5mg,lmg-5mg,0. 5mg-l. 5mg, 及 0. 25mg-l. 25mg。在一些實施方案中，至少50%的所述微粒為12微米或更小。在一些實施方案中，所述血小板數(shù)減少劑是水合的結(jié)晶形式。在一些實施方案中，所述血小板數(shù)減少劑是一水合物結(jié)晶形式。在一些實施方案中，所述血小板減少劑的水合 的結(jié)晶形式具有至少3個月、至少6個月、或者至少12個月的儲存穩(wěn)定性。本文提供的組合物的基質(zhì)層中的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、胞外多糖膠(gellan gum)、黃原膠、角叉菜膠、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、及淀粉或淀粉衍生物、或它們 的組合。在一些實施方案中，所述基質(zhì)層中的粘合劑是羥丙基甲基纖維素，特別是低分子量 的羥丙基甲基纖維素。在其它實施方案中，所述基質(zhì)層中的粘合劑是聚維酮。本文提供的組合物包含固體支持體核心。所述固體支持體核心可以由任何適合的 材料制成。示例性的固體支持體核心包括由選自糖、淀粉或其衍生物、藻酸鹽、胞外多糖膠、 多元醇或它們的組合的材料制成的球形或橢球形顆粒、小丸或小珠。在一些實施方案中，所 述固體支持體核心是non-pareil糖球。所述密封包衣的基本上水溶性的聚合物可以包括基本上溶于水的任何成膜聚合 物。示例性的基本上水溶性的聚合物包括聚維酮、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維 素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯樹膠、糊精、硅酸鎂鋁、淀粉、聚 甲基丙烯酸酯及它們的組合。在一些實施方案中，所述基本上水溶性的聚合物是HPMC，特別 是低分子量HPMC。在不顯著地降低含有血小板減少劑例如阿那格雷鹽酸鹽一水合物的劑型的穩(wěn)定 性的情況下，本文提供的組合物還允許摻入增塑劑。例如，本文提供這樣的組合物，其中所 述控釋組分和/或所述任選的飾面層包含增塑劑并且所述密封包衣層減小所述血小板減 少劑與所述增塑劑之間有害的相互作用。在本文提供的組合物中，所述控釋組分的重量為所述組合物的1重量％ -5重 量％。所述控釋組分可以包含成膜聚合物。示例性的成膜聚合物包括乙基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或者此類維素衍生物中的兩種或多種的混合物、聚乙酸乙烯 酯、聚維酮、交聯(lián)淀粉、交聯(lián)殼聚糖、交聯(lián)明膠、交聯(lián)透明質(zhì)酸、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或它們的組合，特別是乙基纖維素、 聚乙酸乙烯酯、或者聚乙酸乙烯酯和聚維酮的組合。本文提供的組合物的控釋組分還可以包含成孔劑。當存在時，成孔劑的重量為所 述組合物的0. 1重量％ -10重量％，特別地其重量為所述組合物的0. 25重量％或約0. 25 重量％ -10重量％或約10重量％。在一些實施方案中，在所述控釋組分中成孔劑比成膜聚 合物的比例為1 1或約1 1-1 12或約1 12。在一些實施方案中，在所述控釋組分 中成孔劑比成膜聚合物的比例為1 2或約1 2-1 10或約1 10。在一些實施方案 中，在所述控釋組分中成孔劑比成膜聚合物的比例為1 3或約1 3。在一些組合物中， 所述成孔劑是羥丙基甲基纖維素。在一些組合物中，所述控釋組分含有60重量％或約60 重量％ -95重量％或約95重量％的乙基纖維素及40重量％或約40重量％ -5重量％或約 5重量％的羥丙基甲基纖維素。在本文提供的組合物中，所述血小板減少劑是具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性的形 式。在一些實施方案中，所述血小板減少劑是水合的結(jié)晶形式。在一些實施方案中，所述血 小板減少劑是一水合物結(jié)晶形式。在一些實施方案中，所述血小板減少劑是阿那格雷、3-羥 基阿那格雷、阿那格雷的衍生物或類似物或它們的組合的水合的結(jié)晶形式。
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本文提供的有利的組合物包含經(jīng)由基本上保持所述血小板減少劑的水合的結(jié)晶 形式的方法形成的基質(zhì)層。例如，本文提供這樣的組合物，其中所述血小板減少劑被噴霧干 燥在所述固體支持體上。在一些實施方案中，提供組合物，其中所述組合物的有效水分水平為1重量％或 約1重量％ -10重量％或約10重量％。所述有效水分是提供給最終劑型中的血小板減少 劑的水分。所述有效水分水平足以使結(jié)晶水分子保持在位(in place)，使得所述血小板減 少劑的水合水平足以保持所述血小板減少劑粒子的結(jié)晶度。在一些實施方案中，含水量為
或約-3%或約3%的組合物提供保持血小板減少劑的水合的結(jié)晶形式的有效水分。在一些實施方案中，所述血小板減少劑的含水量為0. 5% -10%或約10%。在一 些實施方案中，所述血小板減少劑的含水量為或約-8%或約8%。在一些實施方案 中，所述血小板減少劑的含水量為2 %或約2% -7%或約7%。在一些實施方案中，所述血 小板減少劑的含水量為3 %或約3% -6%或約6%。在一些實施方案中，本文提供的組合物的含水量為0. 5重量％或約0. 5重量％ -5 重量％或約5重量％。在一些實施方案中，所述組合物的含水量為或約-3%或約 3%。在一些實施方案中，所述組合物的含水量為2%或更小。在一些實施方案中，所述血小板數(shù)減少劑是阿那格雷。例如，本文提供這樣的組合 物，其中所述基質(zhì)層包含IOng-IOOOO μ g，例如50 μ g-10000 μ g的阿那格雷的微粒(以阿那 格雷游離堿計測量)。所述阿那格雷可以游離堿或其鹽例如阿那格雷鹽酸鹽的形式存在。 在一些實施方案中，所述血小板減少劑是阿那格雷鹽酸鹽一水合物。在一些實施方案中，所 述組合物包含血小板減少劑和羥基脲。在一些實施方案中，所述組合物包含血小板減少劑 和選自以下的藥劑血小板粘附抑制劑、血小板聚集抑制劑、纖溶酶原激活劑受體(PAR)抑 制劑、抗炎劑、抗血栓形成劑、ADP受體拮抗劑、血小板粘附抑制劑、糖蛋白Ilb/IIIa受體抑 制劑、環(huán)氧合酶抑制劑、纖維蛋白溶解劑、降脂劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、抗高血壓 劑、與P2Y12受體不可逆地結(jié)合的化合物、化療抗癌藥和烷化劑例如羥基脲、血栓素合成酶 抑制劑、抑制血栓素A2形成的化合物、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和JAK-2抑制劑。本文還提供包含橢球形顆粒、小丸或小珠的單位劑型，所述橢球形顆粒、小丸或小 珠包含IOng或約IOng-IOOOO μ g或約10000 μ g的具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性的血小板 減少劑。所述橢球形顆粒、小丸或小珠包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材 料的固體支持體核心；任選的預(yù)備性包衣；包含所述血小板數(shù)減少劑的基質(zhì)層；在所述基 質(zhì)層上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣層；有效地控釋所述血小板減少劑的控釋 組分；及任選的飾面包衣和/或腸溶衣。所述單位劑型提供的所述血小板數(shù)減少劑的血漿 峰值水平比由所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑產(chǎn)生的血漿峰值水平低至少50%，并且所述 密封包衣處于所述基質(zhì)層和所述控釋組分之間，而且減小所述血小板減少劑與所述控釋組 分和/或所述血小板減少劑與所述任選的飾面包衣之間的化學相互作用。在一些實施方案中，所述單位劑型中的血小板數(shù)減少劑是具有至少3個月的儲存 穩(wěn)定性，特別是6個月、12個月或更長的儲存穩(wěn)定性的形式。所述血小板數(shù)減少劑可以水 合的結(jié)晶形式例如一水合物結(jié)晶形式存在。在一個實施方案中，以自由流動的微粒的形式 提供所述血小板數(shù)減少劑。所述血小板數(shù)減少劑可以包括降低循環(huán)血小板的任何藥劑，例 如阿那格雷、3-羥基阿那格雷、阿那格雷的類似物或衍生物、及其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，所述單位劑型包含阿那格雷鹽酸鹽一水合物。血小板減少劑的組合還可以包 含在所述組合物例如所述單位劑型中。特別是所述單位劑型可以包含羥基脲和阿那格雷、 3-羥基阿那格雷、阿那格雷的類似物或衍生物、及其藥學可接受的鹽。所述羥基脲的量可以 為lyg-500mg。所述單位劑型具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性，特別是6個月、12個月或更 長的儲存穩(wěn)定性。在本文提供的組合物中，所述單位劑型的橢球形顆粒、小丸或小珠可被配制成膠 囊劑、片劑、丸劑、含錠(troche)、糖錠(pastille)、糖衣丸(drag6e)、薄膜(wafer)、囊片 (caplet)或錠劑(lozenge)，或者可被分散于酏劑、混懸劑、糖漿劑或可溶解的膜中，或者 可被填充入膠囊劑中。本文提供的單位劑型可以包含所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式。所述單位劑型 中的血小板數(shù)減少劑即釋形式可以包含顆粒、小丸或小珠，所述顆粒、小丸或小珠包含IOng 或約IOng-IOOO μ g或約1000 μ g的血小板數(shù)減少劑。除了所述血小板減少劑之外，所述血 小板減少劑的即釋形式還包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材料的固體支 持體核心；任選的預(yù)備性包衣；包含所述血小板數(shù)減少劑的基質(zhì)層；及在所述基質(zhì)層上的 含有基本上水溶性的聚合物的任選的密封包衣層。所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式可以是 微粒的形式。在包含所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式的單位劑型中，所述即釋形式占所述劑型 的50%或更少。在一些實施方案中，所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式占所述劑型的25%或 更少，特別地占所述劑型的10%或更少，例如占所述劑型的3%或更少。還提供降低個體的血小板計數(shù)的方法。所述方法包括向個體給藥以具有至少3個 月的儲存穩(wěn)定性的形式的血小板數(shù)減少劑的控釋組合物，并且所述組合物遞送的所述血小 板數(shù)減少劑的量有效地使所述個體的血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10%，其中所述控 釋組合物不明顯地產(chǎn)生阻止或限制所述血小板數(shù)減少劑的治療用途的臨床癥狀。在一些實 施方案中，所述藥劑是水合的結(jié)晶形式，例如一水合物結(jié)晶形式。在一些實施方案中，使所 述血小板減少劑的水合的結(jié)晶形式基本上保持至少3個月的儲存期。在一些實施方案中， 使所述血小板減少劑的水合的結(jié)晶形式基本上保持至少6個月的儲存期。在一些實施方案 中，使所述血小板減少劑的水合的結(jié)晶形式基本上保持至少12個月的儲存期。用于所述方 法的血小板數(shù)減少劑可以包括降低循環(huán)血小板的任何藥物，例如阿那格雷、3-羥基阿那格 雷、阿那格雷的類似物或衍生物、及其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，所述方法包括 給藥阿那格雷鹽酸鹽一水合物。血小板減少劑的組合還可以用于所述方法中。在一些方法 中，給藥一種或多種血小板減少劑及另一種治療藥的組合。在一些實施方案中，所述組合物 包含血小板減少劑和選自以下的藥劑血小板粘附抑制劑、血小板聚集抑制劑、纖溶酶原激 活劑受體(PAR)抑制劑、抗炎劑、抗血栓形成劑、ADP受體拮抗劑、血小板粘附抑制劑、糖蛋 白Ilb/IIIa受體抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑、纖維蛋白溶解劑、降脂劑、腎素-血管緊張素系 統(tǒng)抑制劑、抗高血壓劑、與P2Y12受體不可逆地結(jié)合的化合物、化療抗癌藥和烷化劑例如羥 基脲、血栓素合成酶抑制劑、抑制血栓素A2形成的化合物、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和JAK-2抑制 劑。特別是羥基脲與阿那格雷、3-羥基阿那格雷、阿那格雷的類似物或衍生物、及其藥學可 接受的鹽的組合可以用于所述方法中。另一個實施方案提供用于降低個體的血小板計數(shù)方法，所述方法包括向個體給藥如本文所述的控釋組合物，其中所述組合物遞送的所述血小板數(shù)減少劑的量有效地使所述 個體的血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10%，并且由所述控釋組合物遞送的所述血小板 數(shù)減少劑不明顯地產(chǎn)生阻止或限制所述血小板數(shù)減少劑的治療用途的臨床癥狀。還提供用于治療和/或預(yù)防包括血液增生性病癥、骨髓增生性病癥和血栓形成病 癥及血管閉塞病癥在內(nèi)的血小板相關(guān)的病況或病癥的組合物和方法。通過降低個體的循環(huán) 血小板數(shù)實現(xiàn)治療。配制本文提供的組合物以降低血小板數(shù)但不呈現(xiàn)出以前與此類血小板數(shù)減少劑 及其組合物相關(guān)的不良反應(yīng)。為此，配制并給藥本文提供的組合物以抑制促血小板生成素 (TPO)-誘導(dǎo)的血小板生成而對磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未達到臨床上顯著的程度，由 此消除或減輕不期望的或觀察到的與抑制PDE活性相關(guān)的副作用和/或不良反應(yīng)或臨床癥 狀。本文提供藥物組合物，其具有血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者 其類似物或衍生物的效力，但是顯示其已知的臨床副作用(若有的話)的程度降低。本文提供的組合物包含血小板數(shù)減少劑，其以降低個體的血小板數(shù)而不明顯地產(chǎn) 生阻止/限制所述血小板數(shù)減少劑的治療用途的臨床癥狀的量和速率被釋放。本文提供組合物，其產(chǎn)生血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類 似物或衍生物的最佳藥代動力學特征，其具有相對于即釋制劑降低的Cmax同時保持足以降 低循環(huán)血小板數(shù)的暴露。示例性的本文提供的組合物釋放所述血小板數(shù)減少劑的量和速 率足以產(chǎn)生等于所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑的Cmax或小于其50%，包括45%、40%、 35130125120%和15%的Cmax，并且足以產(chǎn)生等于所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑的 AUC 或大于其 55%，包括 56%、57%、58%、59%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、 95%、100%、105%、110%、115%、120%和 125%的 AUC。還提供組合物，其產(chǎn)生血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似 物或衍生物的藥代動力學特征，其中所述組合物具有相對于即釋制劑降低的Cmax，并且釋放 所述血小板數(shù)減少劑的量和速率足以通過抑制促血小板生成素(TPO)-誘導(dǎo)的血小板生成 來降低血小板數(shù)但不足以有意義地抑制磷酸二酯酶(PDE)活性(例如，不明顯地產(chǎn)生與抑 制PDE活性相關(guān)的不良反應(yīng)或臨床癥狀)。所述組合物顯著地減少包括與抑制PDE例如PDE III和PDE V相關(guān)的作用在內(nèi)的副作用或不良事件。此類組合物將不良事件，例如由細胞 cAMP和/或cGMP水平增高介導(dǎo)的那些不良事件降至最低或?qū)⑵湎Ｅc給藥某些血小板 數(shù)減少劑例如阿那格雷鹽酸鹽一水合物相關(guān)的不良事件通常導(dǎo)致中斷所述藥物作為治療 劑。由于本文提供的組合物將此類不良事件降至最低或?qū)⑵湎疚奶峁┑慕M合物使血 小板數(shù)減少劑例如阿那格雷鹽酸鹽一水合物能夠作為治療劑用于較大的群體，并且使因不 良事件所致的治療中斷減至最低。還提供通過制劑和劑量的組合設(shè)計從而以足以抑制巨核細胞生成血小板但不足 以抑制磷酸二酯酶(PDE)活性的循環(huán)濃度提供血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格 雷、或者其類似物或衍生物的組合物，由此將不良事件減至最低或?qū)⑵湎＿€提供組合物，其使血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物 或衍生物的表觀半衰期增至2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、 13倍、14倍或15或更多倍。
還提供組合物，其通過選擇性地產(chǎn)生影響TPO-誘導(dǎo)的血小板生成但不有意義地 影響(例如，不引起與磷酸二酯酶活性相關(guān)的不良反應(yīng)或臨床癥狀)磷酸二酯酶活性的血 小板數(shù)減少劑的血漿水平，減少所述血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其 類似物或衍生物的不良事件譜(adverse event profile)，例如與PDE III或PDE V活性相 關(guān)的不良反應(yīng)或臨床癥狀。還提供這樣的組合物，其將阿那格雷和/或3-0H阿那格雷對磷酸二酯酶和巨核細 胞生成的作用機制分離。本文提供的組合物所含血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類 似物或衍生物的劑量為約50 μ g或50 μ g-約1000 μ g或1000 μ g。在一些實施方案中，所述 組合物所含的劑量為IOOOyg或更小。在一些實施方案中，所述組合物所含的血小板數(shù)減 少劑的劑量為約100 μ g或100 μ g-約900 μ g或900 μ g。在一些實施方案中，所述組合物 所含的血小板數(shù)減少劑的劑量為約200 μ g或200 μ g-約800 μ g或800 μ g。在一些實施方 案中，所述組合物所含的血小板數(shù)減少劑的劑量為50μ g、100y g、150y g、200y g、250y g、 300 μ g>350 μ g、400 μ g、450 μ g、500 μ g>550 μ g、600 μ g、650 μ g、700 μ g>750 μ g、800 μ g、 850 μ g、900 μ g、950 μ g 或 1000 μ go還提供血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物或衍生物的 組合物，其提供的Cmax為即釋制劑的Cmax的50%,45%,40%,35%,30%,25%,20%^ 15% 或更小。還提供血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物或衍生物的 組合物，其中Tmax延遲約1小時或1小時-約8小時或8小時，包括1、2、3、4、5、6、7或8小 時。還提供血小板數(shù)減少劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物或衍生物的 組合物，其使所述藥劑在血清中暴露至少M小時，或至少36小時，或者8小時或約8小 時-48小時或約48小時，包括8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47 或 48 小時。還提供控釋組合物，其包含有效地降低個體的循環(huán)血小板數(shù)的量的降低循環(huán)血小 板數(shù)的藥劑，并且其被配制成的遞送形式釋放的量和速率提供的Cmax為所述血小板數(shù)減少 劑的即釋制劑的Cmax的50%或更小，同時保持足以降低血小板數(shù)總暴露。在一些實施方案 中，所述Cmax為所述血小板減少劑的即釋制劑的Cmax的45%,40%,35%,30%,25%,20% 或15%或更小。在一些實施方案中，曲線下面積(AUCchoo)為即釋制劑的曲線下面積的 55%,56%,57%,58%,59%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95% ,100% ,105%, 110%、115%、120% 或 125%。還提供控釋組合物，其包含有效地降低個體的循環(huán)血小板數(shù)的量的降低循環(huán)血小 板數(shù)的藥劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物或衍生物，并且其被配制成的這樣 的用于釋放的遞送形式，其中相對于即釋制劑，所述血小板數(shù)減少劑的表觀半衰期增至至 少2倍。在一些實施方案中，所述血小板數(shù)減少劑的表觀半衰期增至至少4小時，特別是增 至至少6、8、10或12小時。還提供控釋組合物，其包含有效地降低個體的循環(huán)血小板數(shù)的量的降低循環(huán)血小 板數(shù)的藥劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物或衍生物，并且其形式提供的所述血小板數(shù)減少劑的活性的有效持續(xù)時間為5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23或24小時或更多。還提供控釋組合物，其包含有效地降低個體的循環(huán)血小板數(shù)的量的降低循環(huán)血小 板數(shù)的藥劑例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其類似物或衍生物，并被配制成的遞送形式 在6劑或更少劑內(nèi)達到所述血小板數(shù)減少劑的穩(wěn)定狀態(tài)的血漿水平。示例性的血小板數(shù)減少劑包括阿那格雷、3-羥基阿那格雷、阿那格雷的類似物或 衍生物、及其藥學可接受的鹽。所述血小板數(shù)減少劑可以降低循環(huán)血小板數(shù)而不有意義地 影響(例如，不引起與磷酸二酯酶(PDE)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng))磷酸二酯酶(PDE)系統(tǒng)例 如PDE III和PDE V的量和速率被釋放，由此減少所述血小板數(shù)減少劑的不良事件譜。所述 組合物可以將所述血小板數(shù)減少劑調(diào)整至足以干擾TPO-誘導(dǎo)的血小板生成而不有意義地 抑制PDE系統(tǒng)的限定的血漿濃度范圍。所述組合物還可以這樣的速率和量釋放所述血小板 數(shù)減少劑，所述速率和量提供降低個體的循環(huán)血小板數(shù)而不有意義地影響cAMP和/或cGMP 的細胞水平(例如，不引起與cAMP和/或cGMP的細胞水平的調(diào)節(jié)相關(guān)的不良反應(yīng))的限 定的血漿濃度范圍。本文還提供這樣的組合物，其包含具有任選的預(yù)備性包衣的多個固體支持體核 心；包含血小板數(shù)減少劑的基質(zhì)層；在所述基質(zhì)層上的或者包圍所述基質(zhì)層的含有基本上 水溶性的聚合物的任選的密封包衣層；有效地控釋所述血小板數(shù)減少劑的控釋組分；任選 的飾面包衣和/或任選的腸溶衣。所述固體支持體核心可以是橢球形，特別是球形。所述 固體核心可以是橢球形的顆粒、小丸或小珠，其包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶 性的材料或其組合。示例性的所述固體支持體核心的材料包括糖、淀粉或其衍生物、藻酸 鹽、胞外多糖膠、多元醇或其組合。例如，所述固體核心可以是non-pareil糖球。所述組合物可以包含在所述固體核心上的或者包圍所述固體核心的預(yù)備性包衣。 所述預(yù)備性包衣可以包含親水性聚合物。示例性的親水性聚合物包括纖維素衍生物(例 如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC))、瓜爾樹膠、黃原 膠、包括直鏈淀粉和支鏈淀粉在內(nèi)的淀粉、改性淀粉或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在本文提供的組合物中，所述血小板數(shù)減少劑可以是微粒的形式。所述微粒保 持或增大所述藥劑的利用度并且可以提高其溶解度。所述血小板數(shù)減少劑的微粒的直徑 可以為小于約25 μ m或25 μ m，例如0. 05 μ m或約0. 05 μ m-25. 0 μ m或約25. 0 μ m，或者 0. 05 μ m-25. 0 μ m，包括小于或等于 12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0· 9、0· 8、0· 7、0· 6、0· 5、 0. 4、0. 3、0. 2、0. 1、0. 09、0. 08、0. 07、0. 06或0· 05微米?？梢约右赃x擇使所述微粒一致地具 有一種粒度(size)，例如10微米，或者所述微?？梢允橇６确植迹缰辽?0%的所述微 粒低于25微米或者至少50%的所述微粒小于或等于12微米。所述血小板數(shù)減少劑微粒的 粒度可以在根據(jù)所述藥劑的期望的釋放速率以及根據(jù)最終產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性和力學性質(zhì) 設(shè)定的大范圍內(nèi)改變。本文提供的組合物可以包含賦形劑，例如粘合劑、表面活性劑、填充劑或其組合。 示例性的粘合劑包括水溶性親水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類聚合物(例如羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素， 而且特別是低分子量的羥丙基甲基纖維素)、明膠、阿拉伯樹膠、胞外多糖膠、黃原膠、角叉 菜膠、聚氧化乙烯、糊精、淀粉或淀粉衍生物、聚維酮和聚甲基丙烯酸酯。示例性的填充劑包
20括乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二鈣、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、異 麥芽糖酮醇(isomalt)和赤蘚醇)、氫化淀粉水解產(chǎn)物、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、和醋酸纖維 素、或它們的混合物。在一些實施方案中，所述組合物包含表面活性劑。本文提供的組合物可以包含控釋組分。所述控釋組分可以包括調(diào)節(jié)活性藥劑例如 血小板數(shù)減少劑的釋放特征的任何聚合物。示例性的聚合物包括乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、或此類纖維素衍生物中的兩種或多種的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚 維酮、交聯(lián)淀粉、交聯(lián)殼聚糖、交聯(lián)明膠、交聯(lián)透明質(zhì)酸、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或它們的組合，特別是乙基纖維素、或者 乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的組合、或聚乙酸乙烯酯、或者聚乙酸乙烯酯和聚維酮的 組合。本文提供的組合物任選地包含在所述控釋組分上的或包圍所述控釋組分的飾面 包衣。所述飾面包衣可以包含親水聚合物。示例性的親水聚合物包括羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、其它纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀 粉、黃原膠、胞外多糖膠、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及它們的組合。所述組合物還可 以包含腸溶衣，其包含選擇性地可溶性聚合物。通常，腸溶衣的聚合物在特定的PH下(通常 在堿性比胃更強的PH下)選擇性地水合。示例性的腸溶衣包括但不限于丙烯酸樹脂、脂 肪、脂肪酸、蠟、蠟混合物、蟲膠、氨化的蟲膠、水楊酸苯酯(phenylsalicylate)、甲基丙烯酸 共聚物、馬來酸共聚物例如苯乙烯馬來酸共聚物、以及以下聚合物的鄰苯二甲酸鹽或琥珀 酸鹽醋酸纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙酸乙烯酯或它們的組合。所述組合物可以遞送形式例如片劑或膠囊劑或可食用膜(edible film)的形式或 者以自由流動的制劑例如小藥囊或混懸劑的形式提供。在一些實施方案中，所述遞送形式 包含所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式和如本文所述的控釋組合物。還提供包含血小板數(shù)減少劑的組合物，其被配制得以有效地將個體的升高的循環(huán) 血小板計數(shù)水平降至接近正?；蛘Ｋ降牧酷尫潘鲅“鍞?shù)減少劑。還提供包含血小板數(shù)減少劑的組合物，其被配制得以有效地將個體的循環(huán)血小板 計數(shù)降至正常低水平或低于正常水平的量釋放所述血小板數(shù)減少劑。還提供組合物，其包含血小板數(shù)減少劑和另一種治療劑。這些其它治療劑的示例 是抗炎劑、抗血栓形成劑、ADP受體拮抗劑、糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑、環(huán)氧合酶_2抑 制劑、纖維蛋白溶解劑、降脂劑、HMGCoA還原酶抑制劑、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、化療抗癌 藥、烷化劑、血栓素合成酶抑制劑、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和JAK-2抑制劑。還提供單位劑型，其包括由橢球形顆粒、小丸或小珠制成的片劑或包含橢球形顆 粒、小丸或小珠的膠囊劑，所述橢球形顆粒、小丸或小珠包含約IOng或IOng-約ΙΟΟΟμ g或 IOOOyg的量的血小板數(shù)減少劑的微粒，其中所述橢球形顆粒、小丸或小珠包含基本上水 溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材料的固體支持體核心；任選的預(yù)備性包衣；包含所述 血小板數(shù)減少劑的微粒的基質(zhì)層；在所述基質(zhì)層上的或者包圍所述基質(zhì)層的含有基本上水 溶性的聚合物的任選的密封包衣層；有效地控釋所述血小板數(shù)減少劑的控釋組分；和任選 的飾面包衣，其中所述單位劑型產(chǎn)生的血小板數(shù)減少劑的血漿峰值水平比由即釋制劑產(chǎn)生 的血漿峰值水平低至少50%。在一些實施方案中，此類單位劑型包含血小板數(shù)減少劑的即 釋形式。在一些實施方案中，所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式包含含有約IOng或IOng-約1000 μ g或1000 μ g的量的血小板數(shù)減少劑的橢球形顆粒、小丸或小珠；并且所述橢球形顆 粒、小丸或小珠包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不可性的材料的固體支持體核心； 任選的預(yù)備性包衣；以及包含所述血小板數(shù)減少劑的微粒的基質(zhì)層。還提供降低個體的循環(huán)血小板數(shù)的方法。所述方法包括向所述個體給藥本文所述 的包含血小板數(shù)減少劑的任何控釋組合物。在一些實施方案中，所述組合物遞送的所述血 小板數(shù)減少劑的量有效地使所述個體的循環(huán)血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10%。在一 些實施方案中，將升高的循環(huán)血小板計數(shù)至少降至正常水平。在一些實施方案中，將所述循 環(huán)血小板計數(shù)至少降至正常低水平。在一些實施方案中，所述個體在治療前具有正常血小 板計數(shù)。在一些實施方案中，所述個體在治療前具有高于正常的血小板計數(shù)。在本文提供 的方法中，以減少與所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑相關(guān)的不良事件的量和速率釋放所述 血小板數(shù)減少劑。在本文提供的方法中，以降低個體的循環(huán)血小板數(shù)而不明顯地產(chǎn)生阻止 或限制所述血小板數(shù)減少劑的治療用途的臨床癥狀的量和速率釋放所述血小板數(shù)減少劑。 在其中所述血小板數(shù)減少劑為阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其代謝物、衍生物或類似物的 實施方案中，以降低個體的循環(huán)血小板數(shù)而不抑制或最低程度地抑制磷酸二酯酶(PDE)例 如PDE III和PDE V或其組合的量和速率釋放所述藥劑，從而減少所述血小板數(shù)減少劑的 不良事件譜。還提供治療或預(yù)防個體的血栓形成事件或血栓栓塞事件的方法、或者抑制個體的 血管閉塞事件的方法。所述方法包括向需要此治療的個體給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑 的任何控釋組合物，其中所述組合物遞送的所述血小板數(shù)減少劑的量有效地使所述個體的 循環(huán)血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10%。在一些實施方案中，將升高的循環(huán)血小板計 數(shù)至少降至正常水平。在一些實施方案中，將所述循環(huán)血小板計數(shù)至少降至正常低水平。在 一些實施方案中，所述個體在治療前具有正常血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述個體在 治療前具有高于正常的血小板計數(shù)。還提供治療患有血管疾病的個體的方法。所述方法包括向需要此治療的個體給藥 如本文所述的包含血小板數(shù)減少劑的控釋組合物，其中所述組合物遞送的所述血小板數(shù)減 少劑地量有效地使所述個體的循環(huán)血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10%。所述血管疾病 可以是動脈硬化、心血管疾病、腦血管疾病、腎血管疾病、腸系膜血管疾病、肺血管疾病、眼 血管疾病或外周血管疾病。還提供治療高膽固醇血癥、高血壓和/或動脈粥樣硬化的方法，其包括向需要此 治療的個體給藥如本文所述的包含血小板數(shù)減少劑的控釋組合物。在一些實施方案中，在手術(shù)操作之前給藥本文提供的組合物。在手術(shù)之前足以發(fā) 生至少一輪血小板更新(turnover)的時間給藥包含所述血小板數(shù)減少劑的組合物。每 天更新約10-20%的正常血小板。因此，對于正常血小板，通常每5-10天發(fā)生整個一輪的 血小板更新。因此，在手術(shù)之前5天或約5天-10天給藥包含所述血小板數(shù)減少劑的組合 物。在一些實施方案中，在手術(shù)之前足以發(fā)生至少兩輪血小板更新的時間給藥所述血小板 數(shù)減少劑。因此，在手術(shù)之前10天或約10天-20天給藥包含所述血小板數(shù)減少劑的組合 物。示例性的手術(shù)操作包括冠狀動脈血管造影術(shù)、冠狀動脈支架置入術(shù)、冠狀動脈旁路手 術(shù)、頸動脈手術(shù)、外周血管支架置入術(shù)、血管移植術(shù)、血栓切除術(shù)、外周血管手術(shù)、血管手術(shù)、 器官移植、人工心臟移植、血管成形術(shù)、血管激光治療、血管置換術(shù)和血管支架術(shù)(vascularstenting)。在一些實施方案中，在以下手術(shù)操作后向個體給藥本文提供的組合物，例如冠狀 動脈血管造影術(shù)、冠狀動脈支架置入術(shù)、冠狀動脈旁路手術(shù)、頸動脈手術(shù)、外周血管支架置 入術(shù)、血管移植術(shù)、血栓切除術(shù)、外周血管手術(shù)、血管手術(shù)、器官移植、人工心臟移植、血管成 形術(shù)、血管激光治療、血管置換術(shù)和血管支架術(shù)。還提供治療或預(yù)防血栓形成事件、血栓栓塞事件或血管閉塞事件的方法，其包括 聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和另一種治療劑?？陕?lián)合給藥的其它治療劑的 示例包括抗炎劑、抗血栓形成劑、ADP受體拮抗劑、糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑、環(huán)氧合 酶-2抑制劑、纖維蛋白溶解劑、降脂劑、HMGCoA還原酶抑制劑、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、化 療抗癌藥、烷化劑、血栓素合成酶抑制劑、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和JAK-2抑制劑。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含抗炎劑。在一些 實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和抗炎劑。示例 性的抗炎劑包括阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿孕奈德；α -淀粉酶；安西法爾；安西非 特；氨芬酸鈉；鹽酸氨普立糖；阿那白滯素；阿尼羅酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；阿司匹林；巴 柳氮二鈉；芐達酸；苯噁洛芬；鹽酸芐達明；菠蘿蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；環(huán)洛 芬；辛噴他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸可米松 (cormethasone acetate)；可托多松；地夫可特；地奈德；去羥米松；二丙酸地塞米松；雙氯 芬酸鉀；雙氯芬酸鈉；雙醋二氟拉松；二氟米酮鈉；二氟尼柳；二氟潑尼酯；地弗他酮；二甲 亞砜；羥西奈德；恩甲羥松；恩莫單抗；依諾利康鈉；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；聯(lián)苯 乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮(fenpipalone)；芬替酸；氟 苯哌酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼縮松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁酯； 醋酸氟米龍；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋羅布芬；哈西奈 德；丙酸鹵倍他索；醋酸鹵潑尼松；異丁芬酸；布洛芬；布洛芬鋁；布洛芬吡啶甲醇；伊洛達 普；吲哚美辛；吲哚美辛鈉；吲哚洛芬；吲哚克索；噴四唑；醋酸異氟潑尼龍；伊索克酸；伊 索昔康；酮洛芬；鹽酸洛非咪唑；氯諾昔康；氯替波諾依碳酸酯(loteprednol etabonate)； 甲氯滅酸鈉；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉秦；美西拉宗；磺庚甲潑尼龍； 嗎尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生鈉；萘普索；尼馬宗；奧沙拉秦鈉；奧古蛋白；奧帕諾 辛；奧沙普秦；羥布宗；鹽酸瑞尼托林；戊聚糖多硫酸鈉；保泰松甘油酸鈉(phenbutazone sodium glycerate)；吡非尼酮；吡羅昔康；肉桂酸吡羅昔康；吡羅昔康乙醇胺；吡洛芬；潑 那扎特；普立非酮；普羅度酸；普羅喹宗；普羅沙唑；枸櫞酸普羅沙唑；利美索龍；氯馬扎 利；柳膽來司；沙那西定；雙水楊酯；水楊酸鹽(酯)；血根氯銨；司克拉宗；絲美辛；舒多昔 康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非??；替尼達普；替尼達普鈉；替諾 昔康潛昔康潛昔米德(tesimide)；四氫甲吲胺；硫平酸；新戊酸替可的松；托美丁 ；托美 丁鈉；三氯奈德；三氟米酯；齊多美辛；糖皮質(zhì)激素；和佐美酸鈉。特別地，所述抗炎藥為阿 司匹林。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含ADP受體拮抗 劑。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和ADP 受體拮抗劑。示例性的ADP受體拮抗劑包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、 磺吡酮、AZD6140、AZD6933和AR-C69931。在一些實施方案中，所述ADP受體拮抗劑是氯吡格雷。在一些實施方案中，所述ADP受體拮抗劑是普拉格雷。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含糖蛋白Ilb/IIIa 受體抑制劑。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合 物和糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑。示例性的糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑包括阿昔單抗、 夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、替羅非班和珍米洛非班。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含抗凝血劑。在一 些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和抗凝血劑。示 例性的抗凝血劑包括維生素K拮抗劑、香豆素和香豆素衍生物、華法林鈉；肝素；阿地肝素 鈉；比伐盧定；溴茚二酮；香豆素達肝素鈉(coumarin dalteparin sodium)；地西盧定；雙 香豆素；阿樸酸鈉；甲磺酸萘莫司他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素鈉。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含溶栓劑。在一些 實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和溶栓劑。示例性 的溶栓劑包括安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉(bisobrin lactate)、米曲溶栓酶、哈格 曼因子(即因子XII)片段、組織因子涂徑抑制劑(TFPI)、嗎多明、纖溶酶原激活劑例如鏈激 酶、組織型纖溶酶原激活劑(TPA)和尿激酶、纖溶酶和纖溶酶原、以及因子feu因子Vila、因 子IXa、因子Va、因子Villa、因子XIa、因子XIIa和因子XIIIa的抑制劑。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含降脂劑。在一些 實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和降脂劑。示例性 的降脂劑包括苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊、氯煙貝特和 雙貝特；他汀，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、羅舒伐他汀和辛伐他??；煙酸或煙酸衍生物(包括阿昔莫司、煙酸鋁、戊四煙酯(煙 酸戊四醇酯)、尼可呋糖和煙醇)；膽汁酸螯合劑(包括考來維侖、考來烯胺、考來替泊和考 來糖酐)；CETP抑制劑，例如anacetrapib、苯氟雷司、消膽胺、右旋甲狀腺素、依折麥布、拉 羅皮蘭(Iaropiprant)、美格魯托、ω-3-甘油三酯、甘蔗脂肪醇(policosanol)、普羅布考 和硫地醇。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含環(huán)氧合 酶-2(C0X1)抑制劑。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減 少劑組合物和C0X-2抑制劑。示例性的C0X-2抑制劑包括阿司匹林、塞來考昔(例如，以 商標Celebrex 上市)、蘆米考昔(例如，以商標I^rexige 上市)和依托考昔(例如，以商 標 Arcoxia 上市)。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含血管緊張素系統(tǒng) 抑制劑。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和 血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。示例性的血管緊張素系統(tǒng)抑制劑包括血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE) 抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達普利、賴 諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普 利；血管緊張素II受體拮抗劑，例如阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝 沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；激活血管緊張素II的分解代謝的 藥劑，以及阻止合成由其最終得到血管緊張素II的血管緊張素I的藥劑。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含化療抗癌藥。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和化療抗癌 藥。示例性的化療抗癌藥包括白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、多柔比星、雌莫司 汀、h印sulfan、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、美法侖、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派。在一 些實施方案中，所述化療抗癌藥是羥基脲。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含血栓素合成酶抑 制劑。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和血 栓素合成酶抑制劑。示例性的血栓素合成酶抑制劑包括阿司匹林、β -[4-(2-羧基-1-丙 烯基)芐基]吡啶鹽酸鹽(0KY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛 基咪唑、4 (Z) -6- [ (4RS，5SR) -4- (2-羥基苯基)-I，3- 二氧雜環(huán)己烷_5_基]己-4-烯酸、 BM-573、卡莫格雷、CGS-12970、達曲班、達美格雷、DTTX30、E-6700、FCE_27^2、咪曲司特 (CS-518)、伊波格雷(CV-4151)、酮康唑、ΚΚ-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奧扎格雷 (0KY-046)、吡考他胺、吡嗎格雷(CGS-13080)、利多格雷、SG^%48、羅拉格雷(FCE-22178)、 沙替格雷(E-5510)、磺曲苯、特波格雷和UK 38485。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分 子。在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和細胞 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。示例性的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子包括細胞因子、生長因子、白細胞介素、α-干 擾素、Y-干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子、中性粒細胞活化肽-2及其類似物、巨噬細胞炎性蛋白 及其類似物，以及血小板因子4。在一些實施方案中，所述組合物除了血小板數(shù)減少劑之外還包含JAK-2抑制劑。 在一些實施方案中，所述方法包括聯(lián)合給藥本文所述的血小板數(shù)減少劑組合物和JAK-2抑 制劑。示例性的 JAK-2 抑制劑包括AT^83、VX-680、MK0457、TG101209、INCB018424、LS104、 XL019、TG101348、伏林司他(vorinostat)、W0/2007/089768 中所述的 4-芳基-2-氨基吡啶 和4-芳基-2-氨基烷基吡啶，以及美國專利7，070, 972中所述的抑制劑。所述方法可以包括給藥一定量的血小板數(shù)減少劑，由此使血小板計數(shù)降低至少 20%，并且在一些實施方案中使血小板計數(shù)降低至少50%。所述方法可以包括給藥一 定量的血小板數(shù)減少劑，由此使血小板計數(shù)降低至低于200X IO3血小板/μ 1，例如降至 150X IO3血小板/μ 1或約150X IO3血小板/μ 1的水平。所述方法包括給藥一定量的血 小板數(shù)減少劑，由此使血小板計數(shù)降低至少10%并且降至大于200Χ103血小板/μ 1的量。 在一些實施方案中，所述方法包括給藥一定量的血小板數(shù)減少劑，由此使血小板計數(shù)降低 至少10%并且降至低于200X IO3血小板/μ 1的量。還提供治療個體的骨髓增生性疾病或病癥的方法。所述方法包括給藥如本文所述 的包含血小板數(shù)減少劑的組合物，其釋放所述藥劑的量和速率有效地使患有骨髓增生性疾 病或病癥例如特發(fā)性骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥和真性紅細胞增多癥的個體中的循 環(huán)血小板計數(shù)降低至少10%，以小于600Χ IO3血小板/μ 1的血小板計數(shù)為目標。在一些 實施方案中，將所述循環(huán)血小板計數(shù)降至小于或等于450 X IO3血小板/ μ 1，或者降至正常 范圍。附圖簡述

圖1是顯示不同的阿那格雷CR膠囊劑(681F-0745-I002，含水制劑)在3種ρΗ條 件下的溶出曲線的圖。7小時時間被認為是無窮大(以250rpm用槳攪拌(paddle) 1小時)。
圖2是顯示不同的阿那格雷CR膠囊劑(F-2887-044B和F4887-044C，有機制劑) 在3種pH條件下的溶出曲線的圖。7小時時間被認為是無窮大(以250rpm用槳攪拌1小 時)。圖3是顯示不同的阿那格雷CR膠囊劑(F-2887-028，有機制劑)在模擬胃液(SGF) 中的溶出曲線的圖。7小時時間被認為是無窮大(以250rpm用槳攪拌1小時)。圖4是顯示在加速儲存穩(wěn)定性測試之后，不同的阿那格雷CR膠囊劑 (F4887-044C，有機制劑)在模擬胃液中的溶出曲線的圖。7小時時間被認為是無窮大(以 250rpm用槳攪拌1小時)。發(fā)明詳述
A.定義
B.血小板的作用和健康
C.血小板相關(guān)的病況和疾病
1.血栓形成事件
2.血管閉塞事件
3.血管疾病
4.骨髓增生性病癥
a.原發(fā)性血小板增多癥(ET)
b.真性紅細胞增多癥(PV)
c.特發(fā)性骨髓纖維化(IM)
5.其它病癥
D.阿那格雷
1.化學
2.代謝物
3.阿那格雷的衍生物和類似物
4.藥物代謝動力學性質(zhì)
5.作用機制
E.組合物
1.形成
a.核心
b.血小板數(shù)減少劑
C.微粒
d.包衣
i.任選的預(yù)備性包衣
.基質(zhì)層
iii.任選的密封包衣層
iv.控釋組分
V.任選的飾面包衣
2.藥物遞送形式
a.用于口服給藥的組合物
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b.用于其它給藥途徑的組合物F.制備用于所述組合物中的包衣顆粒的方法G.制品H.測定血小板數(shù)減少劑的活性的測定法I.使用所述組合物的治療方法J.聯(lián)合治療1.血小板粘附抑制劑2.血小板聚集抑制劑3.抗炎劑4.纖溶酶原激活劑受體拮抗劑5.抗血栓形成劑6. ADP受體拮抗劑7.糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑8.抗凝血劑和/或纖維蛋白溶解劑9.降脂劑10.環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)抑制劑11.血管緊張素系統(tǒng)抑制劑12.抗高血壓劑13.化療抗癌藥和烷化劑14.血栓素合成抑制劑15.細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子16. JAK-2 抑制劑K.給藥L.實施例A.定義除非給出具體的定義，所使用的與本文所述的分析化學、生物化學、有機合成化學 以及醫(yī)學和藥學化學有關(guān)的命名法，以及其實驗室方法和技術(shù)是本領(lǐng)域已知的那些。除非 另外說明，出于任何目的，將在整個本公開中引用的所有專利、專利申請和公布的材料以其 全部通過援引納入本文。若本文的術(shù)語存在多種定義，則以本節(jié)中的那些定義為主。在引 用URL或其他此類標識符或地址的情況中，應(yīng)理解此類標識符可能改變并且在互聯(lián)網(wǎng)上的 特定信息可能變動，但是相同的信息可以通過搜索互聯(lián)網(wǎng)得到。其引文出處證明這種信息 的可得性和公開傳播。應(yīng)理解，以上概述及以下詳述僅是示例性和解釋性的，而并非限制請求保護的主題。標準的技術(shù)可以用于化學合成、化學分析、藥物配制、制劑和遞送、以及治療個體。 標準技術(shù)可以用于重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化(例如，電穿孔、脂轉(zhuǎn)染)?？?以進行反應(yīng)和純化技術(shù)，例如，按照生產(chǎn)商的說明書使用試劑盒，或者按照本領(lǐng)域的常規(guī) 操作，或者如本文所述進行。上述技術(shù)和操作通常按照本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法以及按照 在本文引用和討論的各種一般的和更具體的文獻中所述進行。參見例如，Sambrook等人，Molecular Cloning :A Laboratory Manual (第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)。除非另外說明，在本文使用時，任何保護基、氨基酸及其它化合物的縮寫 符合它們的常用的公認的縮寫，或者符合IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (1972)Biochem. ,11 :942-944。除非另外明確說明，在本文使用時，單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)。除非另外說明，在本文使用時，“或者”意指“和/或”。此外，術(shù)語“包括”及其它 形式例如“包含”和“含有”的使用是非限制性的。在本文使用時，術(shù)語“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”包括反應(yīng)性的和 /或預(yù)防性的措施，例如，設(shè)計用來抑制、減緩或延遲疾病或病癥的癥狀的發(fā)作，達到完全或 部分地減輕癥狀或疾病狀態(tài)，和/或緩解、改善、減輕或治愈疾病或病癥和/或其癥狀的措 施。在本文使用時，“治療患有疾病或病癥的個體”是指在治療后所述個體的癥狀被部 分或完全地緩解或者保持不發(fā)展。在本文使用時，通過給藥特定的化合物或藥物組合物來改善特定病癥的癥狀是指 可歸因于給藥所述化合物或組合物或者與之相關(guān)的任何的嚴重性減輕、發(fā)作延遲、進展減 緩或持續(xù)時間縮短，無論是永久的或臨時的、持久的或短暫的。在本文使用時，“預(yù)防(prophylaxis) ”是指防止?jié)撛诘募膊『?或防止癥狀的惡 化或疾病的進展。在本文使用時，“防止(prevention) ”是指絕對地防止特定的疾病或病癥或者降低 罹患疾病或病癥的風險。因為通常不可能確定疾病或病癥是否不會發(fā)生，所以防止包括降 低罹患或患有疾病或病癥的風險。在本文使用時，“衍生物”是通過修飾具有相似結(jié)構(gòu)的另一種化合物獲得或制備的 化合物。衍生物可以經(jīng)由本領(lǐng)域已知的一個或多個修飾步驟制備。在本文使用時，“曲線下面積或AUC”是指在峰類型的信號中在峰和基線之間的面 積。曲線下面積可以使用求和方法或者使用數(shù)學函數(shù)進行計算，例如“最佳擬合”函數(shù)，其 近似實測數(shù)據(jù)的峰形并以凈面積報告在“最佳擬合”峰函數(shù)下的面積。在本文使用時，術(shù)語“組合”是指兩種或多種項目或要素之間的任何聯(lián)合。在本文使用時，術(shù)語“監(jiān)測”是指觀察效應(yīng)或者任何效應(yīng)的不出現(xiàn)，并且包括觀察 臨床個體。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過計數(shù)特定體積血液中的血小板數(shù)來監(jiān)測藥劑例 如血小板數(shù)減少劑對參數(shù)例如血小板計數(shù)的效應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以觀察個體以確定 在給藥治療劑后是否發(fā)生任何不良事件。作為比較，安慰劑治療的個體可以用作對照。在 重復(fù)給藥的時間段內(nèi)可以定期地監(jiān)測個體。在本文使用時，術(shù)語“接觸”是指使兩種或多種材料足夠緊密地接近以至它們可以 相互作用。在某些實施方案中，接觸可以在容器例如試管、燒瓶、培養(yǎng)皿或混合箱中進行。在 某些實施方案中，接觸可以在額外的材料存在下進行。在本文使用時，術(shù)語“個體”是動物，特別是哺乳動物，包括人類、非人類的靈長類、 狗、貓、綿羊、山羊、馬、牛、豬或嚙齒動物。在本文使用時，術(shù)語“表觀上健康的個體”是在治療時未呈現(xiàn)出疾病體征或癥狀的個體。換言之，此類個體若由醫(yī)護人員檢查會被表述為健康并且無疾病癥狀。但是，表觀 上健康的個體仍然可能顯示出可將他們置于血栓形成事件的高風險中的特定風險因素。例 如，此類個體可以是表觀上健康的且仍然具有血栓形成相關(guān)病癥的家族史?；蛘?，所述個體 可能具有血管閉塞疾病的癥狀(例如胸痛、心悸、氣短以及普通醫(yī)師公知的各種其它癥狀) 或者可能已被診斷患有此類疾病。在本文使用時，術(shù)語“患者”包括人類和動物個體。在本文使用時，術(shù)語“載體”是指促使另一種化合物進入細胞或組織的化合物。例 如，二甲亞砜(DMSO)是用于增進某些有機化合物進入細胞或組織的常用的載體。在本文使用時，術(shù)語“血小板數(shù)減少劑”是指降低個體的循環(huán)血小板數(shù)的任何藥 劑、化學品或化合物。在本文使用時，術(shù)語“藥物組合物”是指能夠在個體中引起期望的療效的化合物或 組合物。在某些實施方案中，藥物組合物包含活性藥劑，其是引起期望的療效的藥劑。在某 些實施方案中，藥物組合物包含無活性的成分例如載體和賦形劑。在本文使用時，術(shù)語“治療有效量”是指足以達到期望的療效的藥物組合物的量。 所述有效量會取決于給藥方式、被治療的特定病況及期望的結(jié)果。其還會取決于所述疾病 或病況(若有的話)的階段、所述個體的年齡和身體狀況、任何并行治療的性質(zhì)、以及醫(yī)師 公知的類似因素。對于預(yù)防性應(yīng)用，所述有效量是足以延遲被治療的特定病況的發(fā)作、抑制 其進展或完全使其停滯，由此對患者產(chǎn)生益處的量。對于治療性應(yīng)用，所述有效量是指足以 達到醫(yī)學上令人期望的結(jié)果，由此對患者產(chǎn)生益處的量。在一些情況下，對患者的益處可以 通過發(fā)病率和/或死亡率的降低來衡量。在一些情況下，這是細胞成熟和/或增殖的降低。 就巨核細胞而言，所述醫(yī)學上令人期望的結(jié)果可以是通過阻止巨核細胞成熟、核內(nèi)復(fù)制和/ 或增殖來抑制血栓形成。在其它情況中，所述結(jié)果是在血小板消耗、消除或死亡方面的增 加。最后，給藥的量是這樣的量，其有效地使例如患有骨髓增生性病癥的個體升高的血小板 計數(shù)降至低于600X IO3血小板/ μ 1，特別是降至450Χ IO3血小板/ μ 1或更小，以正常血 小板計數(shù)為目標。在未患有骨髓增生性病癥的個體中，給藥的量是這樣的量，其有效地降至 個體的正常低水平并且在一些實施方案中降至低于個體的正常水平。在本文使用時，術(shù)語“藥學可接受的”是指化合物的制劑，當向個體給藥經(jīng)配制的 化合物時，所述制劑不顯著地消除所述化合物的生物活性、藥理學活性和/或其它性質(zhì)。在 某些實施方案中，藥學可接受的制劑對個體不產(chǎn)生顯著的刺激。在本文使用時，化合物的藥學可接受的衍生物包括但不限于其鹽、酯、烯醇醚、烯 醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑合物、水合物或前藥。本領(lǐng)域技術(shù)人 員利用已知的用于此類衍生化方法可以容易地制備此類衍生物?？梢韵騽游锘蛉祟惤o藥制 備的化合物并且基本上無毒性作用，或者所述制備的化合物是藥學活性的或是前藥。藥學 可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于氯普魯卡因、膽堿、N, N' -二芐基乙二胺、 氨、二乙醇胺及其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯 芐基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羥基甲基)氨基 甲烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂；過渡金 屬鹽，例如但不限于鋅；以及其它金屬鹽，例如但不限于磷酸氫二鈉和磷酸二鈉；還包括， 但不限于無機酸的鹽，例如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；以及有機酸的鹽，例如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬 酸鹽。藥學可接受的酯包括但不限于酸性基團的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、雜芳基 酯、芳烷基酯、雜芳烷基酯、環(huán)烷基酯和雜環(huán)基酯，所述酸性基團包括但不限于羧酸、磷酸、 次膦酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學可接受的烯醇醚包括但不限于式C = C(OR)的衍生物， 其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學可接 受的烯醇酯包括但不限于式C = C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學可接受的溶劑合物和水合物是化合物與 一個或多個，或者1-100或約100個，或者1-10或約10個，或者1個_2、3或4個或約2、3 或4個溶劑或水分子的復(fù)合物。在本文使用時，“血管閉塞事件”是指特征為或?qū)е卵軆?nèi)徑局部地或全身地縮小 至阻礙個體的血流的程度的事件。血管閉塞事件可以是病理性的。因此，血管閉塞事件包 括支架、血管移植或血管的病理性狹窄或完全閉塞。血管閉塞事件包括引起血管狹窄或閉 塞的事件(例如血栓形成事件、血栓栓塞事件和內(nèi)膜增生)以及因此類血管狹窄所致的病 癥(例如心肌梗塞和缺血性卒中)。血管閉塞事件還包括由血小板的存在及它們分泌的因 子誘導(dǎo)的異常血管生長。該后一形式的血管閉塞事件的實例是內(nèi)膜增生，其導(dǎo)致血管的狹 窄(即局部地或在血管的整個延伸段內(nèi)血管直徑的縮小)，這起因于血管壁內(nèi)膜層的細胞 的過度增殖。在本文使用時，“病理性狹窄或閉塞”是指異常的和/或疾病相關(guān)的狹窄或閉塞。在本文使用時，“血栓”是指血液因子(主要是血小板和纖維蛋白)的聚集并包裹 細胞組分，常在其形成之處引起血管阻塞。在本文使用時，“血栓形成事件”是指與個體中血栓的形成或出現(xiàn)(特別是當出現(xiàn) 在脈管系統(tǒng)中時)相關(guān)的事件。血栓形成事件包括在局部初始部位及遠側(cè)部位的血栓形成 (即血栓栓塞)和遠端血栓形成事件(例如，血栓栓塞事件如栓塞性卒中)。在本文使用時，“血栓形成”總體上指由血栓的形成、發(fā)展或存在所致的病癥。在本 文使用時，術(shù)語血栓形成意在包括血栓栓塞。在本文使用時，“血栓栓塞”是指此類病癥，其特征為除了在血栓形成初始部位的 血管之外的血管被已由血流攜帶至遠側(cè)部位的血栓阻塞。在本文使用時，“抑制血管閉塞事件”是指預(yù)防血管閉塞事件的形成，或者是指減 小既成的血管閉塞事件的進展和/或后果，或者是指引起血管閉塞事件的衰退。在本文使用時，“外周血管疾病”是指心和腦外部的血管的疾病。術(shù)語外周血管疾 病包括影響任何所述血管的任何病癥。該術(shù)語常用作外周動脈疾病的同義詞。外周血管疾 病通常由所述血管中的包括狹窄和炎癥在內(nèi)的結(jié)構(gòu)改變所致。所述結(jié)構(gòu)改變可以包括物質(zhì) 在所述血管壁上的沉積，例如抑制或阻礙正常血流的脂肪或斑塊的累積。在本文使用時，“間歇性跛行”是指向腿部供血的動脈的狹窄，導(dǎo)致腿部肌肉的供 氧有限。間歇性跛行通常表現(xiàn)為在腿部的間歇性的痙攣、疼痛和間或的灼痛。所述動脈的 狹窄可以是暫時的，例如起因于血管痙攣，或者可以是永久的，例如起因于動脈粥樣硬化。在本文使用時，“心肌梗塞”是指心肌的不可逆損傷。心肌梗塞通常是由冠狀動脈 的血栓形成閉塞(例如，血栓栓塞)后冠狀動脈血流量突然減少所致。在許多情況下，血栓 在患病的冠狀動脈中的動脈粥樣硬化斑塊破裂后形成。此類損傷與因素例如吸煙、高血壓和脂質(zhì)蓄積高度相關(guān)。在本文使用時，“卒中”是指因腦部血流量減少所致的腦細胞突然死亡，通常是因 包括阻塞動脈的血栓或栓塞在內(nèi)的腦血管事件所致(缺血性卒中)，或者起因于動脈破裂 或腦部出血(出血性卒中)。在本文使用時，“短暫性腦缺血發(fā)作”或“TIA”是指因腦循環(huán)中的血栓栓塞所致的 短暫性急性神經(jīng)功能障礙。TIA也稱為“預(yù)警性卒中”或“小卒中”，因為它們產(chǎn)生類似卒中的癥狀但通常不是 永久性損傷。TIA通常伴有的癥狀類似于與卒中相關(guān)的那些癥狀，并且包括突發(fā)性眩暈、喪 失平衡性或協(xié)調(diào)性、突發(fā)性視覺障礙例如一只或兩只眼喪失敏銳、意識模糊、語言障礙或理 解力突發(fā)性喪失、以及面部或四肢例如臂或腿或二者的突發(fā)性虛弱或麻木，通常僅影響身 體的一側(cè)。在本文使用時，“一過性黑矇”是指因視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中的血栓栓塞所致的短暫性 單眼失明。在本文使用時，“原發(fā)性血管閉塞事件”是指個體經(jīng)歷的最初的已知的血管閉塞事 件。在本文使用時，“繼發(fā)性血管閉塞事件”是指發(fā)生于已知或診斷出以前已經(jīng)歷血管 閉塞事件(即原發(fā)性血管閉塞事件)的個體的血管閉塞事件。在本文使用時，“正常血小板計數(shù)”是指在包括與受治療的個體具有相似特征如年 齡和性別的個體的對照群體中的一般個體的血小板數(shù)?！罢K平還可以是范圍，例如，在 利用群體來獲得所述個體所屬的特定組的基線范圍的情況下。因此，“正?！敝悼扇Q于選 定的特定群體。所述“正?！彼绞菦]有血小板介導(dǎo)的病癥的病史的表觀上健康的個體的 水平。然后，考慮個體所屬的類別，可以將此類“正?！彼酱_立為預(yù)定值。本領(lǐng)域技術(shù)人 員僅用常規(guī)的實驗可以選擇適當?shù)姆秶皖悇e。此范圍內(nèi)的平均值或另一預(yù)定值可以被確 定為正常預(yù)定值。本領(lǐng)域已知，在“健康”人類個體中血小板的典型范圍為150X 103或約 150 X 103-450 X IO3血小板/ μ 1血液(平均300 X IO3血小板/ μ 1)。對于普通健康群體， 正常血小板計數(shù)為或約為250士50Χ IO3血小板/μ 1。在本文使用時，針對普通健康群體的血小板“低于正常水平”是指血小板計數(shù)典型 地為或約為150X IO3血小板/μ 1或更低，但是大于約100Χ IO3血小板/μ 1。血小板計數(shù) 小于100Χ IO3血小板/ μ 1的人類個體被認為是血小板減少。血小板計數(shù)小于25 X IO3血 小板/ μ 1表明嚴重的血小板減少。在本文使用時，“正常低水平(low normal level) ”是指個體的血小板計數(shù)在所述 群體的血小板計數(shù)的中位數(shù)和150X 103血小板/μ 1之間。在本文使用時，“接近正常水平”是指血小板計數(shù)超出群體的正常血小板計數(shù)范圍 約10 %。因此，對于上述普通健康群體，接近正常水平為約500 X IO3血小板/ μ 1。在本文使用時，“正常高水平(high normal level) ”是指血小板計數(shù)在群體正常 血小板計數(shù)上限的10%內(nèi)。因此，對于上述普通健康群體，正常高水平為約450X 103血小 板/ μ 1-約400 χ ο3血小板/ μ ι。在本文使用時，術(shù)語“血小板水平”、“血小板數(shù)”和“血小板計數(shù)”可替換使用，是指 個體的血小板數(shù)/特定體積血液。所述血小板計數(shù)可以許多方式表述(例如，每μ 1血液、
31每ml血液等)。一般在本文中血小板計數(shù)被表述為血小板數(shù)/μ 1血液(即血小板/μ 1)； 但是也可以使用其它單位。在本文使用時，“個體的治療”是指預(yù)防性和治療性的治療，并且是指限制或完全 消除血管閉塞事件的癥狀或發(fā)生。在本文使用時，“聯(lián)合給藥”是指以單一組合物中的混合物的形式同時給藥兩種或 多種化合物，或者依次地在足夠接近的時間內(nèi)給藥兩種或多種化合物以至所述化合物可以 發(fā)揮相加效應(yīng)或者甚至協(xié)同效應(yīng)，即對減少心血管病的心肌細胞死亡發(fā)揮相加效應(yīng)或者甚 至協(xié)同效應(yīng)。示例性的聯(lián)合是阿那格雷和已知有益于治療例如心血管病的藥劑例如阿司匹 林。在本文使用時，“動脈粥樣硬化血栓形成(atherothrombosis) ”是指血液成分例如 血小板和凝血因子與受粥樣斑侵襲的血管區(qū)域的相互作用導(dǎo)致急性血栓形成和血管閉塞。在本文使用時，術(shù)語“成孔劑”是指在使用環(huán)境中可以從包衣中被溶解、提取或浸 出的任何材料。當暴露于使用環(huán)境中的液體例如生物液體時，例如，成孔劑被溶解，并且形 成充滿環(huán)境流體的孔道和孔。在本文使用時，術(shù)語“制品”是生產(chǎn)和銷售的產(chǎn)品，并且其包含容器和包裝以及任 選的所述產(chǎn)品的使用說明書。出于本文的考慮，制品包括經(jīng)包裝的如本文公開的控釋組合 物。在本文使用時，“消除速率常數(shù)”，縮寫為Kel，是指表征藥物從身體消除的一級速率 常數(shù)。這是表征經(jīng)包括代謝和排泄在內(nèi)的所有消除過程消除藥物的總消除速率常數(shù)。為了 計算消除速率常數(shù)(Kel，相當于λ z)，可以對血漿濃度值的自然對數(shù)(Ln) (y)比時間(χ)進 行回歸分析。可以在對數(shù)線性消除期起始的時間點(TLIN)和出現(xiàn)高于定量限的最終濃度 的時間點(LQCT)之間進行計算。K61可以認為是斜率乘以(-1)。在本文使用時，術(shù)語“ Ct，，是指最終的實測的非零濃度。在本文使用時，術(shù)語“AUC”是指濃度-時間曲線下面積并且可以用作藥物暴露程
度的量度。在本文使用時，術(shù)語“暴露”是指AUC。在本文使用時，術(shù)語"AUCchoo”或"AUCVinf”是指從時間零至無窮大(外推)濃度-時 間曲線下面積。AUCchoo可以計算為AUCc^(CVKel)，其中Ct是在時間t的計算值。在本文使用時，術(shù)語“總暴露”是指AUCch _在本文使用時，術(shù)語“AUC。_t”是指從時間零至最終非零(最終可測的)濃度的時 間的濃度-時間曲線下面積。利用線性梯形規(guī)則來計算AUC0_t。在本文使用時，術(shù)語“AUCt/J，是指AUC0_t比AUC。_^0的比率。在本文使用時，術(shù)語"Cmax”是指最高的(峰值)實測血漿濃度。在本文使用時，術(shù)語"Cmin ”是指最低實測血漿濃度，其也可以被稱為波谷濃度。在本文使用時，術(shù)語"Tmax”是指達到最高(峰值)實測血漿濃度Cmax的時間。在本文使用時，術(shù)語“表觀半衰期”或“t1/2”、“終末半衰期”或“t1/2 el”是指向生物 體給藥的藥物或其它物質(zhì)的量的一半被代謝或消除所需的表觀時間。表觀終末半衰期(T1/2 el)是(In 2)/Kelo在本文使用時，術(shù)語“W5Q”是指血漿濃度-時間曲線在50% Cfflax之處的寬度。
在本文使用時，術(shù)語“血管緊張素系統(tǒng)抑制劑”是指干擾血管緊張素II的功能、合 成或分解代謝的藥劑。在本文使用時，術(shù)語“微?！笔侵钢睆綖榧{米級至微米級的小顆粒，并且是指不規(guī) 則形狀的、非球形的或球形的固體顆粒，包括微米或亞微米級的結(jié)晶顆粒。在本文使用時，術(shù)語“基本上相當于或大于即釋制劑的總暴露”是指為即釋制劑提 供的總暴露的50%或約50% -250%或約250%的暴露量。在本文使用時，術(shù)語“磷酸二酯酶”或“PDE”是指對嘌呤環(huán)核苷酸底物表現(xiàn)出專 一性并且催化環(huán)AMP(cAMP)和/或環(huán)GMP(cGMP)水解的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(例如，參見 Thompson, Pharma. Ther. 51 13-33 (1991))。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶調(diào)節(jié) cAMP 和 cGMP 的穩(wěn) 態(tài)水平并且調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸信號的幅度和持續(xù)時間。至少8種不同但同源的基因家族存在于 哺乳動物組織中。大多數(shù)家族包括不同基因，其中許多基因在不同組織中表達為功能上獨 特的可選擇的剪接變異體(例如，參見Beavo，Physiological Reviews 75:725-748(1995) 和美國專利5，798，246)。磷酸二酯酶3型(PDE III)是在心血管系統(tǒng)中由cAMP介導(dǎo)的反 應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑并且在血栓形成中起到關(guān)鍵作用。PDE III在巨核細胞上表達。磷酸二酯 酶5型(PDE V)是由cGMP介導(dǎo)的反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑。在本文使用時，術(shù)語“不良事件譜”是指藥物相關(guān)的不良事件或者常與藥物相關(guān)的 副作用。例如，磷酸二酯酶(PDE)例如PDE III和PDE V的抑制劑的不良事件包括頭痛、心 悸、心動過速、心律失常、虛弱、液體潴留(fluid retention)、血管舒張、惡心和腹瀉。這些 作用主要由cAMP和/或cGMP的增加介導(dǎo)。特別與抑制磷酸二酯酶III相關(guān)的不良事件包 括頭痛、腹瀉和大便異常、淤斑、水腫、眩暈、心悸、心動過速、心絞痛、心律失常、室性期前 收縮、鼻炎、惡心和嘔吐、消化不良、腸胃脹氣、疹、瘙癢、胸痛、腹痛、虛弱、心肌收縮性增高、 加速性房室結(jié)傳導(dǎo)、心室自律性增加、心律增加、和冠狀動脈血流量增加(例如，參見Nolan φ A, Int J Cardiol. 35 :343-349(1992) ；Product Monograph-Pletal(cilostazol), 2003 ；禾口 Kumar 等人，J Anaesth Clin Pharmacol 20(3) :227-237 (2004)) 特別與抑 制磷酸二酯酶V相關(guān)的不良事件包括頭痛、眼的視神經(jīng)的血流量短暫降低、引起突發(fā) 性失明、短暫的低血壓、臉紅、消化不良、鼻炎和鼻塞(參見，例如，Kiroglu等人，Tohoku Journal of Experimental Medicine 208(3) :251-254(2006) ；Vitezic,Drug Saf. 24(4) 255-65 (2001) ；Golan 等人，Principles of Pharmacology :The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy,(第 2 版，(平裝本，2008)，第 377 頁)，以及 Lincoln，Molecular Pharmacology 66(1) :11-13(2004) 這些副作用反映了 PDE-V抑制的藥理學，所述PDE-V 抑制提高環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平，已知這導(dǎo)致血管舒張。減少不良事件譜是指減少或消除包 括上文列舉的那些在內(nèi)的任何不良事件或副作用的發(fā)生、嚴重性或復(fù)發(fā)。在本文使用時，短語“抑制至臨床上顯著的程度”是指抑制系統(tǒng)或酶例如磷酸二酯 酶至顯現(xiàn)出不良事件的程度。例如，短語“抑制磷酸二酯酶至臨床上顯著的程度”是指對 磷酸二酯酶的抑制達到個體表現(xiàn)出不良事件，例如頭痛、心悸、心動過速、心律失常、液體潴 留、血管舒張、惡心或腹瀉的程度。短語“對磷酸二酯酶的抑制未達到臨床上顯著的程度”是 指對磷酸二酯酶的抑制未達到個體表現(xiàn)出不良事件的程度。在本文使用時，短語“抑制巨核細胞產(chǎn)生血小板”包括，例如通過血小板來源的生 長因子及其它生長因子抑制激活的巨核細胞產(chǎn)生血小板，以及抑制具有正?；A(chǔ)狀態(tài)的血小板產(chǎn)生的個體中的基礎(chǔ)的血小板產(chǎn)生。個別的個體可以具有取決于個別的血小板需求的 其自身的基礎(chǔ)血小板產(chǎn)生水平。Mpl配體，促血小板生成素，負反饋調(diào)節(jié)血小板產(chǎn)生，因為未 結(jié)合的Mpl配體的循環(huán)水平被認為誘導(dǎo)巨核細胞的濃度依賴性受體介導(dǎo)的增殖性和抗增 殖性成熟為血小板。隨著循環(huán)血小板數(shù)增高，循環(huán)Mpl配體與血小板結(jié)合，而與巨核細胞結(jié) 合的配體減少了。隨著循環(huán)血小板數(shù)降低，更多的Mpl配體可溶并且未被結(jié)合，并且可與巨 核細胞結(jié)合，最終提高血小板數(shù)。巨核細胞還可以受包括血小板來源的生長因子在內(nèi)的其 它因子刺激而產(chǎn)生血小板。例如，在患有原發(fā)性血小板增多癥和真性紅細胞增多癥的患者 中已觀察到高血漿水平的堿性成纖維細胞生長因子。因此，本文使用的抑制巨核細胞產(chǎn)生 血小板包括抑制和/或減少基礎(chǔ)的血小板產(chǎn)生以及抑制激活的血小板產(chǎn)生，例如在骨髓增 生性疾病中。在本文使用時，術(shù)語“阿那格雷”是指6，7- 二氯-1,5- 二氫咪唑并_[2，l_b]喹 唑啉-2 (3H)-酮，包括其游離堿形式[CAS號68475-42-3]及其鹽形式，例如鹽酸鹽一水合 物[CAS 號 58579-51-4](參見 The Merck hdex (第 13 版，2001)，6 項，第 105 頁)。它 是鹽酸鹽一水合物，例如，在美國和加拿大以商標Agrylin 上市，在歐洲以商標fcigrid 上市，其上市用于降低患有骨髓增生性病癥的患者中升高的血小板計數(shù)和改善血栓出血性 (thrombohemorrhagic)事件。在本文使用時，短語“儲存穩(wěn)定性”是指在儲存期間最終產(chǎn)品或組合物抵抗其中所 含藥物成分降解或顯著喪失活性的能力。若藥物成分的活性是儲存期開始時所述藥劑的活 性的至少95%，或者是原制劑的活性的至少95%，則化合物、最終產(chǎn)品或組合物顯示出儲 存穩(wěn)定性。在本文使用時，術(shù)語“通常的儲存條件”是指環(huán)境溫度，或者20°或約20° -25°C。在本文使用時，術(shù)語“加速測試”是指包括高溫例如25°C或約25°C的溫度和75% 或約75%的相對濕度的儲存條件。 在本文使用時，術(shù)語“含水量”或“水分水平”是指化合物或組合物中的含水量。在本文使用時，術(shù)語“有效水分”是向最終劑型中的血小板減少劑提供的水分。有 效水分水平足以使結(jié)晶水分子(結(jié)晶水)保持在適當位置，使得所述血小板減少劑的水合 水平足以保持所述血小板減少劑粒子的結(jié)晶度。在本文使用時，術(shù)語活性藥劑的“即釋形式”是指當與胃液或其它生物液體接觸時 所述活性藥劑基本上立即被釋放，使得所述活性藥劑基本上未經(jīng)延遲地可被生物利用?；?性藥劑的即釋形式在口服后的較短時間內(nèi)例如在約30-60分鐘內(nèi)釋放大部分的所述活性 藥劑。在本文使用時，術(shù)語“生物液體”是指生物體產(chǎn)生的任何一種或多種液體。示例性 的生物液體包括胃液、腸液、唾液或其它口腔液體、粘液、淚液、尿液、血液或血液成分、血 清和血漿。在本文使用時，術(shù)語“有害的相互作用”是指活性藥劑與另一種化合物或組合物之 間負面地影響所述活性藥劑的生物利用度或穩(wěn)定性的任何化學或物理的相互作用。例如， 有害的相互作用可以包括活性藥劑的水合的結(jié)晶形式的結(jié)晶水被相鄰的分子或所述組合 物的組分奪取。有害的相互作用還可以包括，起因于或由與另一種化合物或組合物的相互 作用而加快的活性藥劑的降解，例如，在加速穩(wěn)定性測試中由與制劑的組分例如增塑劑的相互作用催化或加速的活性藥劑的降解。在本文使用時，短語“基本上保持水合的結(jié)晶形式”是指使結(jié)晶水的喪失最小。保 持水合的結(jié)晶形式是通過使活性藥劑的水合的結(jié)晶形式的大部分或全部結(jié)晶水分子保持 在適當位置或者在所述結(jié)晶的鄰近，使得所述活性藥劑的水合水平足以保持水合的結(jié)晶形 式。結(jié)晶水的喪失可以導(dǎo)致形成半水合物結(jié)晶形式。在一些情況下，半水合物不如水合的 結(jié)晶形式穩(wěn)定。例如，本領(lǐng)域已知阿那格雷的半水合物不如其鹽酸鹽一水合物結(jié)晶形式穩(wěn) 定。在本文使用時，術(shù)語“單位劑量(unit dose)，，或“單位劑量(unit dosage)，，是指 物理上分離的單位、容器(receptacle)或容器(container)，例如片劑或膠囊劑，其包含預(yù) 定量的活性成分，例如，本文提供的包含經(jīng)計算會產(chǎn)生期望的療效的活性成分的組合物。所 述單位劑量是所述活性藥劑在其中被遞送的制劑。當給藥單位劑量時，它可以任何分離的 單位例如以片劑或膠囊劑的形式提供。給藥的劑量可以隨著患者的身體特征、患者癥狀的 嚴重性和用于給藥所述藥物的方法改變。特定患者的特定給藥通常依據(jù)主治醫(yī)師的判斷而 定。日劑量可能需要1個或多個劑量單位。劑量可以是例如，每日約lOng-lOmg。例如，片 劑或膠囊劑可以包含IOng-IOmg的活性藥劑或者含有IOng-IOmg的活性藥劑的組合物，并 且日劑量可以是1個或多個膠囊劑/日。為了計算根據(jù)個體的重量表示的劑量，例如以μ g/kg、mg/kg或μ g/kg/日或mg/ kg/日的形式表示的劑量，對于個體使用平均重量80kg (這是依據(jù)74kg或約74kg的雌性個 體的平均重量以及86kg或約86kg的雄性個體的平均重量)。例如，日劑量0. 1 μ g/kg/日 為8μ g/日，而日劑量37. 5 μ g/kg/日為3000 μ g/日。B.血小板的作用及健康血小板是血液的與止血相關(guān)的重要細胞成分。血小板也是血栓形成事件和/或血 栓栓塞事件中的因素。正常血小板計數(shù)被認為是150，000或約150，000-450, 000血小板/ 微升血液(例如，參見Sloan, J. Clin. Path. 4 :37-46 (1951))?！罢！毖“逵嫈?shù)被長期認 為對正常止血具有關(guān)鍵作用。當血小板計數(shù)低時，出血和/或瘀傷易于發(fā)生。異常高的血 小板計數(shù)例如起因于血液增生性病癥例如原發(fā)性血小板增多癥的那些，已被公認為血栓形 成的重要風險因素。極大量的——超過600，000血小板/微升血液——血小板可能導(dǎo)致在 血管中凝集和異常出血。本領(lǐng)域已公認，阿司匹林抑制環(huán)氧合酶并由此阻止血小板中血栓 素A2的生成，降低血栓形成事件和血栓栓塞事件的發(fā)生率。對于血小板，迄今報告的治療方案主要以抑制血小板功能為目的(例如，抑制血 小板粘附、聚集或因子釋放)。在某些骨髓增生性病癥和某些血液惡性瘤中，治療方案的目 的是降低患者的血小板計數(shù)，從異常高的水平降至接近正常水平。尚未提出為了使未患有 骨髓增生性病癥的個體的血小板計數(shù)降至正常低水平或低于正常水平的治療方案，主要是 因為已公認正常的血小板計數(shù)對正常止血是關(guān)鍵的。因血栓形成事件或血栓栓塞事件所致的病癥是西方社會中成人疾病和死亡的主 要原因。例如，動脈粥樣硬化血栓形成在發(fā)達世界中是死亡和傷殘的主要原因，其中急性 血栓形成發(fā)生在已受粥樣斑損傷的脈管系統(tǒng)區(qū)域，由此促發(fā)卒中、心肌梗塞或肢缺血。在 急性血栓形成事件中血小板聚集的重要性被血小板抑制劑例如阿司匹林和氯吡格雷在 降低所述事件的發(fā)生率中的效能證實。通過血小板抑制劑達到的相對風險降低率僅為25% _30%，仍有可觀的改進空間。根據(jù)數(shù)據(jù)的因果分析，個體，包括具有正常水平的循環(huán)血小板數(shù)的那些個體和具 有高水平的循環(huán)血小板數(shù)的那些個體，可以從將血小板計數(shù)降至正常低水平或低于正常水 平中獲得醫(yī)療益處，并且沒有因血小板計數(shù)降低所致的嚴重負面后果。所述益處可能與在 寬的安全范圍內(nèi)降低血小板計數(shù)成比例或相關(guān)。本文提供的組合物和方法可用于降低個體 的血小板數(shù)，包括具有正常水平的循環(huán)血小板的個體，以及具有高水平的循環(huán)血小板的個 體例如患有骨髓增生性病癥的那些。C.血小板相關(guān)的病況和疾病本文提供的組合物和方法可以用來治療患有血小板相關(guān)的病況或疾病的個體。例 如，所述組合物和方法可以用于治療過去已經(jīng)歷原發(fā)性血管閉塞事件的或者正經(jīng)歷血管閉 塞事件的個體，包括已診斷為患有血栓形成或者正經(jīng)歷血栓形成事件的個體。本文提供的 組合物和方法還可以用來治療表現(xiàn)出血管的異常愈合的個體或者正患有骨髓增生性病癥 的個體。1.血栓形成事件血栓形成事件，包括血栓栓塞事件在內(nèi)，可能是嚴重的醫(yī)學病癥，特別是因為它們 可能導(dǎo)致包括腦和心肌在內(nèi)的關(guān)鍵器官的血流量降低。血栓形成事件的實例包括但不限于 動脈血栓形成，包括支架和移植物血栓形成、心內(nèi)血栓形成、冠狀動脈血栓形成、心瓣膜血 栓形成和靜脈血栓形成。心內(nèi)血栓形成是心臟中的血栓形成。動脈血栓形成是動脈中的血 栓形成。冠狀動脈血栓形成是在冠狀動脈中出現(xiàn)阻塞性血栓，通常導(dǎo)致突發(fā)性死亡或心肌 梗塞。靜脈血栓形成是靜脈中的血栓形成。心瓣膜血栓形成是在心瓣膜上的血栓形成。支 架置入術(shù)后血栓形成是起因于血管支架和/或位于血管支架附近的血栓形成。移植物血栓 形成是起因于植入的移植物和/或位于植入的移植物的附近特別是血管移植的血栓形成。因血栓形成事件所致的病況或病癥的實例包括但不限于心肌梗塞、卒中、短暫 性腦缺血發(fā)作、一過性黑矇、閉塞性自身動靜脈瘺、動靜脈(AV)瘺中的血栓形成、主動脈狹 窄、心腔狹窄、冠狀動脈狹窄和肺動脈瓣狹窄。狹窄是管道或通道的狹窄。冠狀動脈狹窄是 冠狀動脈的狹窄。心腔狹窄是任何心臟管道或腔的狹窄或縮小。肺動脈瓣狹窄是肺動脈和 右心室之間的開口的狹窄。主動脈狹窄是心的主動脈口或主動脈自身的狹窄。卒中是因腦 缺氧所致的病況，其可能起因于一種或多種閉塞性血栓。取決于受損的腦區(qū)域，卒中可能導(dǎo) 致從短暫性腦缺血發(fā)作至死亡的各種癥狀(例如，昏迷、可逆的或不可逆的癱瘓、語言障礙 或癡呆)。本文提供的組合物和方法可以用來降低血栓形成事件例如卒中的風險?；甲渲欣绶浅鲅宰渲械娘L險異常高的個體也可以用本文提供的組合物和/ 或方法進行治療?；既毖宰渲械娘L險異常高的個體是根據(jù)常規(guī)的醫(yī)療實踐確定的類別； 此類個體在常規(guī)醫(yī)療實踐中還可能被確認為具有患卒中的已知的風險因素或者發(fā)生腦血 管事件的較高風險。主要風險因素包括高血壓、高膽固醇血癥和吸煙?；既毖宰渲械娘L險 異常高的個體還包括患有可導(dǎo)致腦血流量降低的任何心臟病況的個體，例如心房顫動、心 室性心動過速、擴張性心肌病及需要抗凝作用的其它心臟病癥。患缺血性卒中的風險異常 高的個體還包括患有包括動脈病或腦血管炎在內(nèi)的病癥的個體，例如起因于狼瘡、先天性 血管疾病例如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病綜合征(cadasil 綜合征)或偏頭痛，特別是發(fā)作期長的那些。
治療的個體還可以是發(fā)生血栓形成事件的風險異常高的個體。治療的個體可以是 易于罹患血栓形成事件的個體。包括在此類個體中的是(1)已接受過手術(shù)操作并在此類 操作后被固定的那些個體，(2)患有慢性充血性心力衰竭的那些個體，(3)患有動脈粥樣硬 化性血管疾病的那些個體，(4)患有導(dǎo)致異常高的血小板計數(shù)的惡性瘤(血液惡性瘤除外) 的那些個體，和( 懷孕的個體。易于遭受血栓形成事件的大多數(shù)人類個體未顯現(xiàn)出任何 可觀察到的止血紊亂。發(fā)生血栓形成事件的風險異常高的一類個體是先前已經(jīng)受原發(fā)性血栓形成事件 的那些個體。發(fā)生血栓形成事件的風險異常高的個體還包括(i)具有遺傳性血栓形成傾 向的那些個體，例如具有血栓形成相關(guān)病癥的家族史的那些個體，(ii)具有獲得性血栓形 成事件風險的那些個體，例如外科手術(shù)患者，和(iii)生活習慣被認為是血栓形成的高風 險指標的那些個體。生活方式風險因素包括吸煙、鍛煉不足和日常飲食以至影響其它風險因素，例如 肥胖癥、高膽固醇、高脂血癥和高血壓。高膽固醇(即高膽固醇血癥)、高血壓、高脂血癥和 肥胖癥無疑地還因包括遺傳的和環(huán)境的因素在內(nèi)的各種非日常飲食的原因要素所致。高脂血癥個體定義為其膽固醇和甘油三酯水平等于或超出本文為高膽固醇血癥 和高甘油三酯血癥個體設(shè)定的范圍的個體。高膽固醇血癥個體(即具有高膽固醇的個體) 的LDL (即低密度脂蛋白)水平> 160mg/dL，或者LDL水平> 130mg/dL，并且具有選白雄性、 早發(fā)冠心病家族史、吸煙(多于10支/日)、高血壓、低HDL( < 35mg/dL)、糖尿病、高胰島 素血癥、腹部肥胖、高脂蛋白(a)和腦血管疾病或閉塞性外周血管疾病的個人病史的至少 兩種風險因素。高甘油三酯血癥個體的甘油三酯(TG)水平> 250mg/dL。高血壓個體(即具有高血壓的那些)也具有發(fā)生血栓形成事件的風險。高血壓個 體是持續(xù)不斷地經(jīng)歷高動脈血壓的個體。高血壓可能沒有已知的原因，在此情況下其被稱 為自發(fā)性或特發(fā)性高血壓?；蛘?，高血壓可能與其它原發(fā)性疾病相關(guān)，在此情況下其被稱為 繼發(fā)性高血壓。它通常被認為是心臟病、外周血管疾病、卒中和腎病的發(fā)病風險因素。在成 年人中，舒張壓低于85mmHg被認為正常，85-89mmHg被認為正常高水平，90-104mmHg被認為 是輕度高血壓，105-114mmHg被認為是中度高血壓，以及115mmHg或更高被認為是嚴重高血 壓。當舒張壓低于90mmHg時，收縮壓低于HOmmHg表明正常血壓，140-159mmHg是單純性 收縮高血壓界線，以及160mmHg或更高是單純性收縮高血壓。因此，通常正常個體是血壓為 140/90或更小的那些個體。促成血栓形成事件的高風險的其它風險因素和引起此類血栓形成事件的病癥 (例如，動脈硬化)包括高脂血癥、高血糖癥和糖尿病、壓力和個性、高密度脂蛋白(HDL) 的低指數(shù)、雄性、年齡、高胰島素血癥、高脂蛋白(a)和腦血管疾病或閉塞性外周血管疾病 的個體病史。高血糖癥是與血液中葡萄糖水平過高相關(guān)的病癥，有時表示未受控制的糖尿 病。它發(fā)生在身體不具有足夠的胰島素或者不能有效地利用胰島素代謝葡萄糖之時。此病 癥可能與糖尿病、庫興病和庫興綜合征相關(guān)。高血糖癥的癥狀是非?？诳?、口干和尿頻。2.血管閉塞事件血管閉塞事件包括此類病癥，其中血管狹窄的起因不一定是血栓而是血管壁增厚 例如內(nèi)膜增生。內(nèi)膜增生是指特征為血管壁的內(nèi)膜層的細胞異常增殖的病癥。內(nèi)膜增生是 身體對血管損傷的反應(yīng)。內(nèi)膜增生是動靜脈移植失敗的首要原因并且與閉塞性血管移植疾
37病相關(guān)。還已提出內(nèi)膜增生是在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的個體中急進性動脈粥樣硬化的 原因。還已證實內(nèi)膜增生是再狹窄的原因。本文提供的組合物和方法可以用來降低原發(fā)性或繼發(fā)性血管閉塞事件例如血栓 形成事件的風險，或者用來抑制此類事件的進展。本文提供的組合物和方法還可以用來治 療遭受特定血管閉塞事件的風險異常高的個體。例如，患心肌梗塞的風險異常高的個體可 以用本文提供的組合物或方法進行治療?？梢灶A(yù)防性地治療個體以降低原發(fā)性或繼發(fā)性心 肌梗塞的風險。這包括治療患有不穩(wěn)定型心絞痛、多種冠狀動脈風險因素和普林茲梅特爾 變異型心絞痛的個體，以及患有包括高凝性、冠狀動脈栓子、膠原血管疾病和可卡因濫用在 內(nèi)的任何較少見的病因的個體。本文提供的組合物和方法可以用來降低內(nèi)膜增生的風險以及用來治療患有內(nèi)膜 增生的個體。在本文提供的方法中，向具有患內(nèi)膜增生風險的或者患有內(nèi)膜增生的個體給 藥本文提供的控釋組合物，其以有效地使血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10% -至少 95%的量釋放血小板數(shù)減少劑。在一些實施方案中，以有效地使血小板計數(shù)降低治療前水 平的至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少 90%的量給藥本文所述的包含血小板數(shù)減少劑的控釋組合物。3.血管疾病發(fā)生血栓形成的風險異常高的另一類個體是是患有血管疾病的那些個體。血管疾 病是廣泛地涵蓋包括小的和大的動脈和靜脈以及血流在內(nèi)的血管(統(tǒng)稱為脈管系統(tǒng))的所 有病癥的術(shù)語。血管疾病的最普遍的形式是動脈硬化，其是與動脈壁的增厚和硬化相關(guān)的 病癥。本文使用的“動脈硬化”或“動脈硬化癥”是指典型的動脈粥樣硬化、急進性動脈粥 樣硬化、動脈粥樣硬化損傷，以及以不期望的內(nèi)皮和/或血管平滑肌細胞增殖為特征的包 括糖尿病的血管并發(fā)癥在內(nèi)的其它動脈硬化病癥。它是美國和大多數(shù)西方社會中大多數(shù)死 亡的原因。大血管的動脈硬化被稱為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是例如冠狀動脈疾病、主 動脈瘤、下肢動脈疾病和腦血管疾病的主要潛在原因。其它類型的動脈硬化包括局灶性鈣 化性動脈硬化(門克伯格動脈硬化)和小動脈硬化。動脈疾病除了動脈硬化之外還包括先 天性結(jié)構(gòu)缺陷、炎癥或肉芽腫病(例如，梅毒性主動脈炎)，及小血管病癥例如高血壓和自 身免疫性疾病。與早期動脈硬化相關(guān)的病癥包括糖尿病、高血壓、家族性高膽固醇血癥、家 族性混合性高脂血癥、家族性異常β脂蛋白血癥、家族性低α脂蛋白血癥、甲狀腺功能減 退、膽固醇酯貯積病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、同型半胱氨酸血癥、慢性腎功能不全、慢性維生素D 中毒、彈性假黃瘤、嬰兒特發(fā)性動脈鈣化、老年主動脈瓣鈣化和Werner綜合征。還認為患有心血管疾病、腦血管疾病和/或外周血管疾病(例如，糖尿病腳、移植 失敗)的個體發(fā)生血栓形成事件的風險異常高。心血管疾病是指心和脈管系統(tǒng)的許多病 癥。腦血管疾病是指腦部的大腦中的血管的許多病癥。外周血管疾病包括外周脈管系統(tǒng)包 括下肢的脈管系統(tǒng)在內(nèi)的病癥。發(fā)生血栓形成事件的風險異常高的另一類個體是將接受或已接受以血管修復(fù)和/ 或血管重建為目的的外科手術(shù)或機械性介入操作的那些個體。此類操作可以是治療性或 診斷性，因此也可以是可選擇的或急需的治療，并且很可能包含形成血栓或釋放栓子的風 險。屬于此類的操作包括但不限于血管手術(shù)，包括外周血管手術(shù)、血管移植術(shù)、血管激光治療、血管置換術(shù)包括人工瓣膜置換術(shù)、和血管支架術(shù)、心室輔助操作、人工心臟移植、心臟及 其它器官移植(需要移植器官與移植受方的脈管系統(tǒng)的界面連接)、血栓切除術(shù)、冠狀動脈 血管造影術(shù)、冠狀動脈和外周血管支架置入術(shù)、頸動脈手術(shù)包括頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、腦血管 造影術(shù)、其中血管被擠壓或阻塞的神經(jīng)手術(shù)操作、心導(dǎo)管插入術(shù)、血管成形術(shù)包括氣囊血管 成形術(shù)、冠狀動脈血管成形術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)、內(nèi)膜下血管成形術(shù)、股淺動 脈(SFA)血管成形術(shù)、SFA遙控動脈內(nèi)膜切除術(shù)和冠狀動脈旁路手術(shù)。除了在手術(shù)操作期 間或緊隨其后形成血栓的風險之外，對于已經(jīng)受手術(shù)操作并在手術(shù)操作后一般被固定的個 體，也存在風險。因此，本文提供的組合物和方法意圖治療在手術(shù)操作之前、期間和之后的 個體。使個體發(fā)生血栓形成事件的風險異常高的其它因素是是遺傳性風險因素和生活 習慣。遺傳性病況通?？梢哉J為是高凝狀態(tài)或血栓形成前狀態(tài)。在不存在顯性傾向性病癥 和/或血栓形成相關(guān)病癥的家族史的情況下，若存在早發(fā)性(即青少年或年輕成人)和/或 復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件的個體病史，有時可以辨別出處于血栓形成前狀態(tài)的個體?？梢哉J為 這樣的個體具有動脈血栓形成或卒中的個體病史并因此也具有發(fā)生血栓形成事件的風險， 其中所述個體已經(jīng)歷走路疼痛、缺血(即因血管的功能性縮窄或梗阻所致的身體部位的血 流量不足)、壞疽(即組織的死亡，通常為大塊組織且伴有血流量喪失)、跛行(即當走路或 運動時下肢的肌肉痛、疼痛、痙攣、麻木或疲勞，通常隨著休息消退，通常是因腿部動脈被阻 塞所致)、危重四肢缺血(即四肢的動脈阻塞嚴重降低血流量，導(dǎo)致慢性缺血性疼痛、不治 愈的疼痛或潰瘍、壞疽和最終的肢缺損)和胸痛。血栓形成事件的風險因素還包括可遺傳 的血液異常例如包括抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和凝血因子V在內(nèi)的任何因子的不足和 /或功能障礙。心血管異常，即心血管系統(tǒng)的先天性結(jié)構(gòu)異常，也被認為是血栓形成事件的 風險因素。血管異常例如動脈粥樣硬化性斑塊破裂也被認為是風險因素。本文提供的組合物和方法可以用來降低血管疾病的風險以及用來治療患有血管 疾病的個體。在本文提供的方法中，向具有患血管疾病的風險的或者患有血管疾病的個體 給藥本文提供的控釋組合物，其以有效地使血小板計數(shù)降低治療前水平的至少10% -至 少95%的量釋放血小板數(shù)減少劑。在一些實施方案中，以有效地使血小板計數(shù)降低治療前 水平的至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少 90%的量給藥本文所述的包含血小板數(shù)減少劑的控釋組合物。4.骨髓增生性病癥本文提供的組合物和方法可以用來治療患有骨髓增生性病癥或疾病的個體。許多 病理性病況或過程部分地受高水平的循環(huán)血小板介導(dǎo)，例如，因增生性病癥例如骨髓增生 性病癥所致的那些。骨髓增生性病癥包括其中骨髓造出過多的紅細胞、白細胞和/或血小 板的疾病。骨髓增生性病癥包括緩慢生長的血癌，其中大量異常的紅細胞、白細胞和/或血 小板生長并散布于骨髓和外周血液中。其中血小板數(shù)升高的骨髓增生性病癥包括，例如，真 性紅細胞增多癥、特發(fā)性骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia) 或原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocytosis) 0患有此類具有高血小板數(shù)的病 癥的個體可以用本文提供的組合物和方法進行治療以將血小板計數(shù)降至接近正常水平 或正常水平。已證實JAK-2基因的體細胞點突變(獲得性V617F突變)與典型骨髓增 生性病癥(MPD)高度相關(guān)(例如，參見 Campbell 等人，Lancet 366 :1945-1953 (2005))。V617F突變普遍存在于經(jīng)診斷患有真性紅細胞增多癥的個體中，并且也發(fā)現(xiàn)存在于經(jīng)診斷 患有原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化的個體中(Wagstaff等人，Drugs 66(1) 111-131 (2006)) 0 JAK-2突變似乎表明個體的差異性風險分布。正在研究將個體的JAK-2 V617F突變狀態(tài)用作患有骨髓增生性病癥的患者的血栓形成的風險因素的價值(例如，參 見 Vannucchi 等人，Leukemia 21 :1952-1959(2007)禾口 Finazzi 等人，Haematologica 92 135-136(2007))οa.原發(fā)性血小板增多癥部分地由高水平的循環(huán)血小板介導(dǎo)的示例性的增生性病癥是原發(fā)性血小板增 多癥(ET)。原發(fā)性血小板增多癥是骨髓的過度增生性疾病，其特征是血液中血小板數(shù)增 高。原發(fā)性血小板增多癥，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)標準，定義為大于600X109/L，通常 為1，000x109/L或更高，并且在骨髓中巨核細胞增生的血小板增多癥。在Seminars in Hematology 42(4) :230-238(2005)中以及在 New Eng. J. Med. 353:1, 33-45 (2005)中報告 了血小板在原發(fā)性血小板增多癥中的相關(guān)性。血栓栓塞事件是此類患者中死亡的主要原 因。已證明嚴格控制血小板計數(shù)降低了血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)病率。ET是以由骨髓巨核細胞的自主性無性增殖所致的高血小板計數(shù)為特征的許多慢 性骨髓增生性病癥之一。此種增殖的潛在原因是未知的，但是已提出，除了細胞和細胞外的 細胞因子水平的改變之外，骨髓微環(huán)境的改變具有重要作用(Tefferi，N. Engl. J. Med. 342 1255-U65(2000))。已知許多與血小板增多相關(guān)的臨床并發(fā)癥。這些包括心絞痛、心肌梗死、毛細血 管閉塞、肺栓塞、卒中和血栓形成。也已知血小板增多促成包括頭痛和視覺障礙在內(nèi)的血管 舒縮癥狀。患有血小板增多的個體可能持續(xù)若干年受其折磨，雖然此病癥似乎不影響預(yù)期 壽命，但是包括動脈和靜脈血栓形成在內(nèi)的血管并發(fā)癥可能導(dǎo)致個體的死亡。已研究出降低骨髓增生性病癥中的高血小板計數(shù)的許多療法。這些包括， 物理方法例如血小板去除術(shù)和差速離心，以及藥物療法。例如，治療ET(原發(fā)性血小 板增多癥)以降低血小板計數(shù)的療法包括用羥基脲、阿那格雷治療，通常聯(lián)用低劑 量的乙酰水楊酸，并且在一些群體中，聯(lián)用干擾素- 、白消安和哌泊溴烷(例如，參見 De Stefano 等人，Haematologica 93(3) :372-380(2008) ；Barbui&Finazzi, N Engl J Med 353(1) :85-86(2005) ；Barbui&Finazzi, Blood Reviews 19(5) :243-252(2005)； WagstafT&Keiiting， Drugs66(l) :111-131 (2006) ；Barbui&Finiizzi， Blood 109(12) 5104-5111(2007) ；Najean 等人，Blood，90 (9) :3370-3377 (1997))。用于診斷和治療骨髓 增生性疾病的診斷準則是本領(lǐng)域已知的(例如，參見Barbui等人，Haematologica89(2) 215-232，McMullin 等人，Br J Haem 130 :174-175(2005) ；Nordic MPD Study Group, "Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis,"(2007) ；Barbui&Finazzi, N Engl J Med 353(1) :85-86(2005)；和 iTefferi&Vardiman，Leukemia 22 14-22 (2008)) 此病癥的治療方案包括給藥羥基脲及其它烷化劑。羥基脲是抗腫瘤藥，其抑制骨 髓中的血細胞的產(chǎn)生。羥基脲直接作用于造血干細胞，因此非專一性地降低血小板數(shù)(例 如，參見 Petrides，Expert Opin Pharmacother 5(8) 1781-1798 (2004)) 羥基脲通常用 于沒有其它可供選的方案的個體。羥基脲廣泛地用于高風險性的個體，有時與小劑量的阿司匹林聯(lián)用。已知的副作用是GI并發(fā)癥、皮膚改變(包括腫瘤)或肺炎。用羥基脲作 為單一療法治療的患者發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的風險低(3-6% )(例如，參見Cortelazzo等人， New Eng J Med 332 :1132-1136 (1995)，Andersson 等人，Ann Hematol 79 :40-42 (2000)，
和 Finazzi 等人，Br J Haematol 110 =577-583 (2000)) IFN-QC是用于治療 ET 的較新的 治療劑，但是昂貴，必須以可注射藥物的形式給藥，并且其急性副作用(例如疲勞、抑郁、似 流行性感冒的癥狀、肝酶升高、厭食癥、禿頭癥、神經(jīng)精神病癥狀)導(dǎo)致其在很大量的患者 中停用(Samuelsson 等人，Cancer 106(11) :2397-2405 (2006)和 Fruchtman，Leuk Res. 29 481-491(2005))。白消安和哌泊溴烷、已知具有的致癌潛力的烷基化抗腫瘤藥也可以用來 治療ET。b.真性紅細胞增多癥部分地由高水平的循環(huán)血小板介導(dǎo)的另一種示例性的增生病癥是真性紅細胞 增多癥(PV)。血小板在真性紅細胞增多癥中的作用在本領(lǐng)域中已有報告(例如，參見 Seminars in Thrombosis and Hemostatis 32(3) :267-275 Q006))。真性紅細胞增多癥是 慢性骨髓增生性病癥。真性紅細胞增多癥是造血干細胞的無性繁殖性獲得性疾病，其導(dǎo)致 過度生成包括紅細胞和血小板在內(nèi)的造血細胞。在患有真性紅細胞增多癥的個體中血小板 計數(shù)通常大于400 X 109/L,在一些情況下大于1，000 X 109/L (例如，參見Turgeon，Clinical Hematology :Theory and Procedures，第 4 片反，Lippincott Wi11iams&ffilkins(2004), % 313 頁)。c.特發(fā)性骨髓纖維化部分地由高水平的循環(huán)血小板介導(dǎo)的另一種示例性的增生性病癥是特發(fā)性 骨髓纖維化。特發(fā)性骨髓纖維化是造血干細胞的無性繁殖性獲得性疾病，通常起始于 骨髓中的單造血干細胞的DNA異常改變(例如，參見Idiopathic Myelofibrosis, The Leukemic&Lymphoma Society, No. 14(2007))。異常細胞的生成可以替代正常細胞生成，并 且發(fā)生進行性纖維化或骨髓瘢痕形成，降低其生成血液細胞的能力。為了補償，在不如骨髓 生成血細胞一樣高效的其它器官例如脾和肝中生成血細胞。在特發(fā)性骨髓纖維化中，生成 過量的巨核細胞(生成血小板的細胞)，通常同時伴有在骨髓中細胞因子的釋放。骨髓中過 量的細胞因子可能刺激骨髓中纖維組織的生成。在患有特發(fā)性骨髓纖維化的個體中血小板 計數(shù)通常大于600X 109/L。5.其它病癥已證明在患有冠狀動脈疾病的個體中，纖維蛋白溶解之后殘余的血栓數(shù)量和 經(jīng)皮介入治療之后冠狀動脈事件的頻率可能與基線血小板計數(shù)相關(guān)(例如，參見^one 等人，N Eng J Med 346 :957-966(2002)和 Nikolsky 等人，Am J Cardiol. 99(8) 1055-1061 (2007)) 0已證明動脈粥樣硬化血栓形成事件的風險傾向于隨著血小板計數(shù)增加 而增加。因此，使具有動脈粥樣硬化血栓形成事件風險的個體的血小板計數(shù)降至正?；蛘?常低水平范圍內(nèi)或者低于正常水平可以減少那些事件。此外，在期望抑制部分地由循環(huán)血小板的正常水平介導(dǎo)的病理性病況或過程的情 況中，可以使血小板計數(shù)降至正常低水平或低于正常水平來治療個體，由此抑制所述病況 的發(fā)生、進展或擴散(propagation)，或者加速或提高其消退。降低血小板數(shù)還致使由血小 板的存在引起的異常血管生長的發(fā)生率降低。
此外，在冠狀動脈、腦和外周循環(huán)中的動脈粥樣硬化血栓形成事件是發(fā)達國家中 死亡和傷殘的主要原因，并且這些事件的患病率隨著所謂的“西方生活方式”及與其相關(guān) 的高水平的高血壓、肥胖癥、糖尿病和血脂失調(diào)癥全球流行而增長(參見，例如，Grant, Br J Diabetes Vasc Dis 2 :347-348 U002)，Lopex 等人，Nat Med 4 1241-1243 (1998)和 Kannel等人，Circulation59 :8-13(1979))。已知血小板在動脈粥樣硬化血栓形成的發(fā)病 機理中起到重要作用，其證據(jù)是抗血小板藥例如阿司匹林和氯吡格雷在各種臨床情況下有 效地降低所述事件的發(fā)生率(參見，例如，Antithrombotic Trialists”Collaboration，BMJ 324 :71-86(2002),CAPRIE Steering Committee,Lancet348 :1329-1339 (1996),Gerschutz 等人，Cleveland Clinic J Med 69 :377-385(2002) ；Kneid 等人，Arch Intern Med. 163 1145-1153(2003)，Yusuf 等人，N Engl J Med. 345 :494-502 (2001)) 即使在利用阿司匹林 (抑制血栓素A2生成并且抑制環(huán)氧合酶途徑)和氯吡格雷(抑制腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板 聚集途徑并且阻斷P2Y12受體)的聯(lián)合治療來解決與血小板聚集相關(guān)的主要機制時，心血 管事件的減少僅為25-30%級，并且存在出血(可能是嚴重的乃至危急生命的出血)的相關(guān) 性增長?？墒芤嬗诮档脱h(huán)血小板數(shù)的其它示例性病況或病癥包括粘性血小板綜合征、外 周血管疾病包括外周動脈疾病、急性冠狀動脈綜合征、間歇性跛行，以及缺血包括腸缺血、 心肌缺血、腦缺血、結(jié)腸缺血、重度四肢缺血、腸缺血、肺缺血-再灌注損傷(LIRI)、腸系膜 缺血、腎缺血和視網(wǎng)膜缺血。D.阿那格雷血小板數(shù)減少劑是阿那格雷。阿那格雷(6，7_ 二氯-1，5-二氫咪唑并[2，l_b]喹 唑啉-2 (3H)-酮)是口服咪唑并喹唑啉，其原本作為血小板聚集抑制劑研發(fā)，但后來發(fā)現(xiàn)其 作為血小板數(shù)減少劑具有治療患有ET的患者的價值。阿那格雷以游離堿形式存在，并以 鹽形式通常是鹽酸鹽一水合物存在，但是存在其它的鹽形式。其鹽酸鹽一水合物(6，7-二 氯-1，5-二氫咪唑并[2，l-b]喹唑啉-2 (3H)-酮單鹽酸鹽一水合物)以商標AGRYLIN 在美 國和加拿大上市并以商標XAGRID 在歐洲上市。在美國，阿那格雷被標示用于患有與骨髓 增生性病癥相關(guān)的血小板增多的患者，用以降低高血小板計數(shù)并改善血栓出血性事件。在 歐洲，阿那格雷被標示用于有原發(fā)性血小板增多癥風險并排斥其目前的治療的患者，或者 用于通過其目前的治療高血小板計數(shù)未被降至可接受的水平的患者，用以降低高血小板計 數(shù)。阿那格雷是選擇性的減少血小板的藥物(例如，參見Pescatore等人，Expert Opin Pharmacother 1 (3) :537-546 Q000))。在患有原發(fā)性血小板增多癥的患者中，3mg/日 劑量的即釋形式(可以分劑量給藥)在循環(huán)血小板庫已更新一次后，即約10天后，會致使 循環(huán)血小板數(shù)降低約30-50%，表明阿那格雷調(diào)節(jié)巨核細胞生成。1.化學阿那格雷是咪唑并喹唑啉，其略溶于二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺并且極少量 地溶于水。阿那格雷不溶于二乙醚或正庚烷。阿那格雷可以利用本領(lǐng)域已知的任何方法 制備(例如，參見美國專利 3, 932, 407 ；4，146，718 ；4，208，521 ；4，357，330 ；Re 31,617 ； 5，801，245 和 6，388，073 以及 W0/2002/008228)。商業(yè)上，如美國專利 5，801，245 中所述， 已制備鹽酸鹽一水合物形式的阿那格雷從中間體N-(6-氨基-2，3-二氯芐基)甘氨酸乙 酯，通過與溴化氰在熱醇溶液中反應(yīng)，或者優(yōu)選地，通過與溴化氰(CNBr)在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到亞氨基喹唑啉中間體，將其分離然后與堿在熱醇溶液中反應(yīng)形成阿那格雷堿。例 如，如下路線I所示可以制備阿那格雷通過用CNBr在甲苯中在回流下處理2-(6-氨基-2， 3-二氯芐基氨基)乙酸乙酯產(chǎn)生2-(5，6-二氯-2-亞氨基-1，2-二氫喹唑啉-30H)-基)乙 酸乙酯，其用三乙胺在乙醇中在回流下處理得到阿那格雷游離堿。此游離堿用HCl適當處 理可以轉(zhuǎn)化成阿那格雷鹽酸鹽一水合物。阿那格雷單鹽酸鹽的CAS 注冊號為58579-51-4。路線I-制備阿那格雷
權(quán)利要求
1.組合物，其包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材料的固體支持體核心，其中所述固體支 持體占所述組合物的85重量％ -95重量％ ；任選的預(yù)備性包衣，其中所述預(yù)備性包衣占所述組合物的0重量％ -5重量％ ； 基質(zhì)層，其包含粘合劑和微粒形式的血小板數(shù)減少劑，其中 所述血小板數(shù)減少劑以具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性的形式存在， 并且其量占所述組合物的0. 01重量％ -0. 6重量％、0. 05重量％ -0. 45重量％或0. 075 重量 ％ -0. 35 重量 ％，或者是 10ng-10mg、50y g-10mg 或 50μ g-ΙΟΟΟμ g ； 至少90%的所述微粒為25微米或更??；并且 所述粘合劑的重量為所述組合物的0. 1重量％ -5重量％ ；有效地控釋所述血小板數(shù)減少劑的控釋組分，其中所述控釋組分的重量為所述組合物 的0重量％ -10重量％ ；和任選的飾面包衣和/或腸溶衣，其中所述飾面包衣和/或腸溶衣的重量為所述組合物 的0. 25重量％ -10重量％。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述固體支持體包含一種或多種橢球形顆粒、小丸或小珠。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑的量是50μ g-10mg。
4.權(quán)利要求1-3中的任一項的組合物，其被配制成用于單劑量給藥的片劑或膠囊劑。
5.權(quán)利要求1-4中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑是阿那格雷鹽酸鹽一水合物，并且其重量為所述制劑的0. 12重 量％或約0. 12重量％ ；所述固體支持體是多個non-pareil糖球的形式，并且其重量為所述制劑的89. 42重 量％或約89. 42重量％ ；所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素，并且其重量為所述制劑的7. 43重量％或約7. 43 重量％ ；所述控釋劑包括乙基纖維素，并且其量為所述制劑的1. 55重量％或約1. 55重量％。
6.權(quán)利要求1、2、4或5中的任一項的組合物，其中所述基質(zhì)層包含的血小板數(shù)減少劑 的量選自:10ng 或約 IOng-IOOng 或約 IOOng, IOng 或約 10ng-250ng 或約 250ng, IOng 或 約 10ng-500ng 或約 500ng，IOng 或約 IOng-IOOng 或約 lOOng，IOng 或約 IOng-IOOOng 或 約 lOOOng，25ng 或約 25ng-250ng 或約 250ng，50ng 或約 50ng-500ng 或約 500ng，75ng 或約 75ng-750ng 或約 750ng，IOOng 或約 IOOng-IOOOng 或約 1000ng，250ng 或約 250ng_2500ng 或約 2500ng, 500ng 或約 500ng_5000ng 或約 5000ng, 750ng 或約 750ng-7500ng 或約 7500ng, 1 μ g 或約 1 μ g-10 μ g 或約 10 μ g，2 μ g 或約 2 μ g_20 μ g 或約 20 μ g，5 μ g 或約 5 μ g-25 μ g 或約 25 μ g，10 μ g 或約 10 μ g_100 μ g 或約 100 μ g, 100 μ g 或約 100 μ g_500 μ g 或約 500 μ g，500 μ g 或約 500 μ g_750 μ g 或約 750 μ g, 725 μ g 或約 725 μ g-1000 μ g 或 約 ΙΟΟΟμ g，750y g 或約 750 μ g-1125 μ g 或約 1125 μ g，800 μ g 或約 800μ g_1200y g 或 約 1200 μ g, 1000 μ g 或約 1000 μ g-1500 μ g 或約 1500 μ g, 1250 μ g 或約 1250 μ g-2500 μ g 或 約 2500 μ g,50 μ g-10mg,1000 μ g-lmg,5000 μ g-5mg,lmg-5mg,0. 5mg-l. 5mg, 及 0. 25mg-l. 25mg。
7.權(quán)利要求1-6中的任一項的組合物，其中所述任選的預(yù)備性包衣當其存在時處于所述固體支持體上；所述基質(zhì)層處于所述固體支持體或所存在的所述任選的預(yù)備性包衣之上；所述控釋組分在所述基質(zhì)層上；所述任選的飾面包衣當其存在時在所述控釋組分上；并且 所述腸溶衣當其存在時在所述控釋組分或所存在的所述任選的飾面包衣之上。
8.權(quán)利要求1-7中的任一項的組合物，其還包含在所述基質(zhì)層上的含有基本上水溶性 的聚合物的密封包衣層，其中所述密封包衣處于所述基質(zhì)層和所述控釋組分之間；并且所述密封包衣降低所述血小板減少劑與所述控釋組分和/或所述血小板減少劑與所 述任選的飾面包衣之間的化學相互作用。
9.單位劑型形式的組合物，其包含橢球形顆粒、小丸或小珠形式的權(quán)利要求8的組合物，所述橢球形顆粒、小丸或小珠包 含約IOng-約10000 μ g或者IOng-約1000 μ g的量的血小板減少劑，所述血小板減少劑具 有至少3個月的儲存穩(wěn)定性或者以具有至少3個月的儲存穩(wěn)定性的形式存在；其中 所述橢球形顆粒、小丸或小珠包含基本上水溶性的、水可溶脹的或水不溶性的材料的固體支持體核心；任選的預(yù)備性包衣；包含所述血小板數(shù)減少劑的基質(zhì)層；在所述基質(zhì)層上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣層； 控釋所述血小板數(shù)減少劑的控釋組分；和 任選的飾面包衣和/或腸溶衣；所述單位劑型提供的所述血小板數(shù)減少劑的血漿峰值水平比由所述血小板數(shù)減少劑 的即釋制劑產(chǎn)生的血漿峰值水平低至少50% ；并且所述密封包衣處于所述基質(zhì)層和所述控釋組分之間，而且減小所述血小板減少劑與所 述控釋組分和/或所述血小板減少劑與所述任選的飾面包衣之間的化學相互作用。
10.權(quán)利要求9的組合物，其還包含顆粒、小丸或小珠，所述顆粒、小丸或小珠包含IOng 或約IOng-IOOO μ g或約1000 μ g的量的所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式。
11.權(quán)利要求8-10中的任一項的組合物，其中所述密封包衣的重量為所述組合物的至 多10重量％。
12.權(quán)利要求1-11中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑選自阿那格雷、 3-羥基阿那格雷、阿那格雷的類似物或衍生物、及阿那格雷的藥學可接受的鹽中的一種或 它們的組合。
13.權(quán)利要求1-12中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑是水合的結(jié)晶形式。
14.權(quán)利要求1-13中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑是一水合物結(jié)晶形 式的阿那格雷。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述阿那格雷是阿那格雷鹽酸鹽一水合物。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑的水合的結(jié)晶形式基本上保持至少6個月的儲存期。
17.權(quán)利要求8-16中的任一項的組合物，其中所述控釋組分和/或所述任選的飾面層包含增塑劑；并且所述密封層降低所述血小板數(shù)減少劑與所述增塑劑之間的有害的相互作用。
18.權(quán)利要求1-17中的任一項的組合物，其中所述基質(zhì)層經(jīng)由基本上保持所述血小板 數(shù)減少劑的水合的結(jié)晶形式的方法形成。
19.權(quán)利要求1-18中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑被噴霧干燥在所述 固體支持體上。
20.權(quán)利要求1-19中的任一項的組合物，其含水量為0.05重量％或約0. 05重量％ -2 重量％或約2重量％。
21.權(quán)利要求1-20中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑的有效水分為3重 量％或約3重量％ -10重量％或約10重量％，或者至少為5重量％或約5重量％。
22.權(quán)利要求1-20中的任一項的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑是阿那格雷鹽酸鹽 一水合物，并且所述基質(zhì)層還包含選自5 μ g-500mg的量的羥基脲。
23.權(quán)利要求1-21中的任一項的組合物，其中所述基質(zhì)層包含的血小板數(shù)減少劑的微 粒的量選自 50 μ g-1000 μ g, 150 μ g"500 μ g,200 μ g"400 μ g ^P 1 μ g_10 μ g。
24.權(quán)利要求1-23中的任一項的組合物，其中所述基質(zhì)層中的粘合劑選自聚乙烯吡咯 烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、 胞外多糖膠、黃原膠、角叉菜膠、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、淀粉或淀粉衍生物、及 它們的組合。
25.權(quán)利要求1-23中的任一項的組合物，其中所述基質(zhì)層中的粘合劑是低分子量的羥 丙基甲基纖維素或聚維酮。
26.權(quán)利要求1-25中的任一項的組合物，其中至少50%的所述微粒為12微米或更小。
27.權(quán)利要求116中的任一項的組合物，其中所述固體支持體核心包含選自糖、淀粉 或其衍生物、藻酸鹽、胞外多糖膠、多元醇、及它們的組合的材料。
28.權(quán)利要求1-27中的任一項的組合物，其中所述固體支持體核心是non-pareil糖球。
29.權(quán)利要求8- 中的任一項的組合物，其中所述密封包衣層的重量為所述組合物的1重量％ -5重量％。
30.權(quán)利要求8- 中的任一項的組合物，其中所述密封包衣的水溶性聚合物選自聚維 酮、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、明膠、聚氧化乙 烯、阿拉伯樹膠、糊精、硅酸鎂鋁、淀粉、聚甲基丙烯酸酯及它們的組合。
31.權(quán)利要求8- 中的任一項的組合物，其中所述密封包衣的水溶性聚合物是低分子 量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
32.權(quán)利要求8-31中的任一項的組合物，其中所述控釋組分的重量為所述組合物的1 重量％ -5重量％。
33.權(quán)利要求1-32中的任一項的組合物，其中所述控釋組分包含選自以下的成膜聚合 物乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或者此類纖維素衍生物中的兩種或多種 的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚維酮、交聯(lián)淀粉、交聯(lián)殼聚糖、交聯(lián)明膠、交聯(lián)透明質(zhì)酸、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白及它們的組合。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述成膜聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚維酮的組合。
35.權(quán)利要求1-34中的任一項的組合物，其中所述控釋組分還包含成孔劑，其中在暴 露于生物液體時，所述成孔劑溶解形成孔道或孔。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述成孔劑的重量為所述組合物的0.1重量％ -10重 量%，或者其重量為所述組合物的0. 25重量%或約0. 25重量％ -10重量％或約10重量％。
37.權(quán)利要求35的組合物，其中在所述控釋組分中成孔劑比成膜聚合物的比例選自以 下比例1 1或約1 1-1 12或約1 12，1 2或約1 2-1 10或約1 10，和 1 3。
38.權(quán)利要求35的組合物，其中所述成孔劑是纖維素醚。
39.權(quán)利要求1-38中的任一項的組合物，其中所述控釋組分包含60重量％或約60重 量％ -95重量％或約95重量％的乙基纖維素及40重量％或約40重量％ -5重量％或約5 重量％的羥丙基甲基纖維素。
40.權(quán)利要求8-39中的任一項的組合物，其中所述基質(zhì)層包含粘合劑以及 1μ g-10 μ g、25 μ g、50 μ g、100 μ g、200 μ g、250 μ g、 300 μ g或500 μ g的血小板數(shù)減少劑的微粒，其中所述血小板數(shù)減少劑是阿那格雷鹽酸鹽 一水合物；所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素；所述密封包衣包括羥丙基甲基纖維素并且其重量為所述組合物的5重量％或約5重 量％ -8重量％或約8重量％ ；并且所述控釋組分包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和檸檬酸三乙酯。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述乙基纖維素的量使得在所述控釋組分中乙基纖維 素比所述羥丙基甲基纖維素的比例為3 1。
42.權(quán)利要求40的組合物，其中所述控釋組分的重量為所述組合物的3重量％或約3 重量％。
43.權(quán)利要求10的組合物，其中所述血小板數(shù)減少劑的即釋形式構(gòu)成所述劑型的 50%、25%、10%、3%或更少。
44.權(quán)利要求1-43中的任一項的組合物，其用作藥物。
45.權(quán)利要求1-43中的任一項的組合物用于配制藥物的用途。
46.權(quán)利要求1-43中的任一項的組合物，其用于降低個體的血小板計數(shù)。
47.權(quán)利要求1-43中的任一項的組合物用于配制用于降低個體的血小板計數(shù)的藥物 的用途。
48.控釋組合物用于降低個體的血小板計數(shù)的用途，所述控釋組合物包含25微米或更 小的水合的結(jié)晶微粒形式的血小板數(shù)減少劑，其中配制所述控釋組合物以提供保持所述血小板數(shù)減少劑的水合的結(jié)晶形式的有效水分；所述控釋組合物包含密封包衣，其處于所述血小板數(shù)減少劑與所述控釋組合物的一種 或多種組分之間，其中所述密封包衣降低所述血小板減少劑與所述控釋組合物的一種或多種組分之間的化學相互作用；所述組合物遞送的所述血小板數(shù)減少劑的量有效地使所述個體的血小板計數(shù)降低治 療前水平的至少10% ；并且所述控釋組合物釋放所述血小板數(shù)減少劑的量和速率 產(chǎn)生的W5tl是即釋制劑的W5tl的3倍或約3倍-5倍或約5倍；和/或 與即釋制劑相比，使Tmax延遲3小時或約3小時-6小時或約6小時；和/或 提供的所述血小板數(shù)減少劑的最大實測血漿濃度(Cmax)是所述血小板數(shù)減少劑的即釋 制劑的最大實測血漿濃度的50%或更小，并且不產(chǎn)生阻止或限制所述血小板減少劑的治療 用途的臨床癥狀；和/或抑制巨核細胞生成血小板而對磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未達到臨床上顯著的程 度，由此減少觀察到的與抑制PDE活性相關(guān)的副作用和/或不良反應(yīng)或臨床癥狀；和/或抑制促血小板生成素(TPO)-誘導(dǎo)的血小板生成而對磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未 達到臨床上顯著的程度，由此減少觀察到的與抑制PDE活性相關(guān)的副作用和/或不良反應(yīng) 或臨床癥狀；和/或產(chǎn)生的血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)等于所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑的血 漿濃度對時間曲線下面積或大于其；和/或相對于所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑，導(dǎo)致最大實測血漿濃度的時間(Tmax)延遲1 小時或約1小時-8小時或約8小時；和/或?qū)е滤鲅“鍞?shù)減少劑在血清中暴露約5-M小時；和/或 相對于即釋制劑，使個體的循環(huán)血小板數(shù)至少降低至1/2并使所述血小板數(shù)減少劑的 表觀半衰期至少增長至2倍；和/或產(chǎn)生的所述血小板數(shù)減少劑的活性的有效持續(xù)時間為5小時或約5小時小時或約 24小時；和/或降低循環(huán)血小板數(shù)而不引起與cAMP和/或cGMP的細胞水平的調(diào)節(jié)相關(guān)的不良反應(yīng)； 和/或產(chǎn)生的所述血小板數(shù)減少劑的血漿峰值水平是即釋制劑的血漿峰值水平的50%或更 小，并且產(chǎn)生的所述血小板數(shù)減少劑的持續(xù)暴露大于6小時。
49.權(quán)利要求46-48中的任一項的組合物或用途，其中所述個體是人類。
50.權(quán)利要求46-49中的任一項的組合物或用途，其中所述降低血小板計數(shù)實現(xiàn)治療 選自以下的疾病、病癥或病況血管疾病、骨髓增生性疾病或病癥、高血壓、高膽固醇血癥、 血栓形成、因血栓形成事件所致的病況或病癥、糖尿病、家族性高膽固醇血癥、家族性混合 性高脂血癥、家族性異常β脂蛋白血癥、家族性低α脂蛋白血癥、甲狀腺功能減退、膽固醇 酯貯積病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、同型半胱氨酸血癥、慢性腎功能不全、慢性維生素D中毒、彈性 假黃瘤、特發(fā)性動脈鈣化、主動脈瓣鈣化、Werner綜合征、血管閉塞事件的高發(fā)風險、動脈硬 化、動脈粥樣硬化、急進性動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化損傷、局灶性鈣化性動脈硬化(門 克伯格動脈硬化)、小動脈硬化、心血管疾病、腦血管疾病、腎血管疾病、腸系膜血管疾病、 肺血管疾病、眼血管疾病、外周血管疾病、動脈血栓形成、支架置入術(shù)后血栓形成、移植物血 栓形成、心內(nèi)血栓形成、冠狀動脈血栓形成、心瓣膜血栓形成和靜脈血栓形成；心肌梗塞、 卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、一過性黑矇、主動脈狹窄、心腔狹窄、冠狀動脈狹窄和肺動脈瓣狹窄。
51.權(quán)利要求46-49中的任一項的組合物或用途，其中所述個體患有選自動脈硬化、動脈粥樣硬化、急進性動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化損 傷、局灶性鈣化動脈硬化(門克伯格動脈硬化)、小動脈硬化、心血管疾病、腦血管疾病、腎 血管疾病、腸系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病和外周血管疾病的血管疾??；或者所述個體患有選自真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化的骨 髓增生性疾病或病癥；或者所述個體患有選自動脈血栓形成、支架置入術(shù)后血栓形成、移植物血栓形成、心內(nèi)血栓 形成、冠狀動脈血栓形成、心瓣膜血栓形成和靜脈血栓形成的血栓形成；或者所述個體患有選自心肌梗塞、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、一過性黑矇、主動脈狹窄、心腔 狹窄、冠狀動脈狹窄和肺動脈瓣狹窄的血栓形成事件。
52.權(quán)利要求44-51中的任一項的組合物或用途，其與選自以下的另一種治療劑聯(lián)合 抗炎劑、抗血栓形成劑、ADP受體拮抗劑、糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑、抗凝血劑、溶栓劑、 環(huán)氧合酶-2抑制劑、PAR拮抗劑、纖維蛋白溶解劑、降脂劑、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、抗高血 壓劑、化療抗癌藥、烷化劑、血栓素合成酶抑制劑、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和JAK-2抑制劑。
53.權(quán)利要求44-51中的任一項的組合物或用途，其與選自以下的另一種治療劑聯(lián)合 抗炎劑，其選自阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、阿孕奈德、α-淀粉酶、安西法爾、安西非特、氨芬酸鈉、鹽酸氨普立糖、阿那白滯素、阿尼羅酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳 氮二鈉、芐達酸、苯噁洛芬、鹽酸芐達明、菠蘿蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、環(huán)洛芬、辛 噴他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、可托多 松、地夫可特、地奈德、去羥米松、二丙酸地塞米松、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙醋二氟拉 松、二氟米酮鈉、二氟尼柳、二氟潑尼酯、地弗他酮、二甲亞砜、羥西奈德、恩甲羥松、恩莫單 抗、依諾利康鈉、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛 酸、芬度柳、苯吡噁二酮、芬替酸、氟苯哌酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼縮松、氟 尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁酯、醋酸氟米龍、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、 呋喃洛芬、呋羅布芬、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、醋酸鹵潑尼松、異丁芬酸、布洛芬、布洛芬 鋁、布洛芬吡啶甲醇、伊洛達普、噴哚美辛、噴哚美辛鈉、噴哚洛芬、噴哚克索、噴四唑、醋酸 異氟潑尼龍、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、鹽酸洛非咪唑、氯諾昔康、氯替波諾依碳酸酯、甲 氯滅酸鈉、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲潑尼龍、嗎 尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生鈉、萘普索、尼馬宗、奧沙拉秦鈉、奧古蛋白、奧帕諾辛、 奧沙普秦、羥布宗、鹽酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸鈉、保泰松甘油酸鈉、吡非尼酮、吡羅昔康、 肉桂酸吡羅昔康、吡羅昔康乙醇胺、吡洛芬、潑那扎特、普立非酮、普羅度酸、普羅喹宗、普羅 沙唑、枸櫞酸普羅沙唑、利美索龍、氯馬扎利、柳膽來司、沙那西定、雙水楊酯、水楊酸鹽、血 根氯銨、司克拉宗、絲美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非 隆、替尼達普、替尼達普鈉、替諾昔康、替昔康、替昔米德、四氫甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可 的松、托美丁、托美丁鈉、三氯奈德、三氟米酯、齊多美辛、糖皮質(zhì)激素和佐美酸鈉；ADP受體拮抗劑，其選自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和 AR-C69931 ；糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑，其選自阿昔單抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、替羅非班和珍米洛非班；抗凝血劑，其選自維生素K拮抗劑、香豆素和香豆素衍生物、華法林鈉；肝素；阿地肝素 鈉；比伐盧定；溴茚二酮；香豆素達肝素鈉；地西盧定；雙香豆素；阿樸酸鈉；甲磺酸萘莫司 他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素鈉；溶栓劑，其選自安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因 子XII)片段、嗎多明、纖溶酶原激活劑例如鏈激酶、組織型纖溶酶原激活劑(TPA)、尿激酶、 TFPI、纖溶酶和纖溶酶原，及凝血因子Ila、Va、Vila、Villa、IXa、Xa、XIa、XIIa和XIIIa的 抑制劑；降脂劑，其選自苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊、氯煙貝 特和雙貝特；他汀，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、羅舒伐他汀和辛伐他?。粺熕峄驘熕嵫苌?，包括阿昔莫司、煙酸鋁、戊四煙酯(煙 酸戊四醇酯)、尼可呋糖和煙醇；膽汁酸螯合劑，包括考來維侖、考來烯胺、考來替泊和考來 糖酐；CETP抑制劑，例如anacetrapib ；苯氟雷司；消膽胺；右旋甲狀腺素；依折麥布；拉羅 皮蘭；美格魯托；ω-3-甘油三酯；甘蔗脂肪醇；普羅布考；和硫地醇；環(huán)氧合酶_2(C0X1)抑制劑，其選自阿司匹林、塞來考昔、蘆米考昔和依托考昔； 血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，其選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體 拮抗劑、激活血管緊張素II的分解代謝的藥劑、以及阻止合成由其最終得到血管緊張素II 的血管緊張素I的藥劑；ACE抑制劑，其選自貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪 達普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利 和佐芬普利；血管緊張素II受體拮抗劑，其選自阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙 坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；化療抗癌藥，其選自白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、 h印sulfan、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、美法侖、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派；血栓素合成酶抑制劑，其選自阿司匹林、￠44-(2-羧基-1-丙烯基)芐基]吡啶鹽酸 鹽(0KY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS， 5SR)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基]己_4_烯酸、BM-573、卡莫格雷、 CGS-12970、達曲班、達美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷 (CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奧扎格雷(0ΚΥ-046)、吡考他胺、 吡嗎格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、羅拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(Ε-5510)、磺 曲苯、特波格雷和UK 38485 ；以及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其選自細胞因子、生長因子、白細胞介素、α-干擾素、γ-干擾素、 轉(zhuǎn)化生長因子-β、中性粒細胞活化肽-2及其類似物、巨噬細胞炎性蛋白及其類似物、和血 小板因子4和轉(zhuǎn)化生長因子- β、及它們的組合。
54.制品，其包含 包裝材料；在所述包裝材料內(nèi)的權(quán)利要求1-43中的任一項的組合物；和標簽，其說明所述組合物用來治療、預(yù)防或改善血小板介導(dǎo)的疾病或病癥或者其中涉及血小板數(shù)的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
55.降低個體的血小板計數(shù)的方法，其包括向個體給藥權(quán)利要求1-43中的任一項的控釋組合物，其中所述組合物遞送的所述血小板數(shù)減少劑的量有效地使所述個體的血小板計數(shù)降低治 療前水平的至少10% ；并且所述控釋組合物不明顯地產(chǎn)生阻止或限制所述血小板數(shù)減少劑的治療用途的臨床癥狀。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述個體在治療前具有正常血小板計數(shù)。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述血小板計數(shù)至少被降至正常低水平。
58.權(quán)利要求55的方法，其中所述個體在治療前具有高于正常的血小板計數(shù)。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述血小板計數(shù)被降至600XIO3血小板/μ 1或約 600X IO3血小板/μ 1或更小，或者被降至接近正常水平，或者被降至450X IO3血小板/μ 1 或約450 X IO3血小板/ μ 1的正常高水平。
60.權(quán)利要求55-59中的任一項的方法，其中所述個體是哺乳動物。
61.權(quán)利要求55-60中的任一項的方法，其中所述個體是人類。
62.權(quán)利要求55-61中的任一項的方法，其中所述個體患有選自以下的疾病血管疾 病、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成、骨髓增生性疾病、因血栓形成事件所 致的病況或病癥、糖尿病、家族性高膽固醇血癥、家族性混合性高脂血癥、家族性異常β脂 蛋白血癥、家族性低α脂蛋白血癥、甲狀腺功能減退、膽固醇酯貯積病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 同型半胱氨酸血癥、慢性腎功能不全、慢性維生素D中毒、彈性假黃瘤、特發(fā)性動脈鈣化、主 動脈瓣鈣化、Werner綜合征和血管閉塞事件的高發(fā)風險。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述個體患有選自動脈硬化、動脈粥樣硬化、急進性動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化損 傷、局灶性鈣化動脈硬化(門克伯格動脈硬化)、小動脈硬化、心血管疾病、腦血管疾病、腎 血管疾病、腸系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病和外周血管疾病的血管疾??；或者所述個體患有選自真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化的骨 髓增生性疾病或病癥；或者所述個體患有選自動脈血栓形成、支架置入術(shù)后血栓形成、移植物血栓形成、心內(nèi)血栓 形成、冠狀動脈血栓形成、心瓣膜血栓形成和靜脈血栓形成的血栓形成；或者所述個體患有選自心肌梗塞、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、一過性黑矇、主動脈狹窄、心腔 狹窄、冠狀動脈狹窄和肺動脈瓣狹窄的血栓形成事件。
64.權(quán)利要求55的方法，其中在手術(shù)操作之前或之后給藥所述控釋組合物。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述手術(shù)操作選自冠狀動脈血管造影術(shù)、冠狀動脈支架 置入術(shù)、冠狀動脈旁路手術(shù)、頸動脈手術(shù)、外周血管支架置入術(shù)、血管移植術(shù)、血栓切除術(shù)、 外周血管手術(shù)、血管手術(shù)、器官移植、人工心臟移植、血管成形術(shù)、血管激光治療、血管置換 術(shù)和血管支架術(shù)。
66.權(quán)利要求55-65中的任一項的方法，其中所述控釋組合物與選自以下的另一種治 療劑聯(lián)合給藥抗炎劑、抗血栓形成劑、ADP受體拮抗劑、糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑、抗 凝血劑、溶栓劑、環(huán)氧合酶-2抑制劑、PAR拮抗劑、纖維蛋白溶解劑、降脂劑、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、抗高血壓劑、化療抗癌藥、烷化劑、血栓素合成酶抑制劑、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和 JAK-2抑制劑。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述治療劑選自抗炎劑，其選自阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、阿孕奈德、α-淀粉酶、安西法爾、安西非 特、氨芬酸鈉、鹽酸氨普立糖、阿那白滯素、阿尼羅酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳 氮二鈉、芐達酸、苯噁洛芬、鹽酸芐達明、菠蘿蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、環(huán)洛芬、辛 噴他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、可托多 松、地夫可特、地奈德、去羥米松、二丙酸地塞米松、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙醋二氟拉 松、二氟米酮鈉、二氟尼柳、二氟潑尼酯、地弗他酮、二甲亞砜、羥西奈德、恩甲羥松、恩莫單 抗、依諾利康鈉、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛 酸、芬度柳、苯吡噁二酮、芬替酸、氟苯哌酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼縮松、氟 尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁酯、醋酸氟米龍、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、 呋喃洛芬、呋羅布芬、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、醋酸鹵潑尼松、異丁芬酸、布洛芬、布洛芬 鋁、布洛芬吡啶甲醇、伊洛達普、噴哚美辛、噴哚美辛鈉、噴哚洛芬、噴哚克索、噴四唑、醋酸 異氟潑尼龍、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、鹽酸洛非咪唑、氯諾昔康、氯替波諾依碳酸酯、甲 氯滅酸鈉、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲潑尼龍、嗎 尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生鈉、萘普索、尼馬宗、奧沙拉秦鈉、奧古蛋白、奧帕諾辛、 奧沙普秦、羥布宗、鹽酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸鈉、保泰松甘油酸鈉、吡非尼酮、批羅昔康、 肉桂酸吡羅昔康、吡羅昔康乙醇胺、吡洛芬、潑那扎特、普立非酮、普羅度酸、普羅喹宗、普羅 沙唑、枸櫞酸普羅沙唑、利美索龍、氯馬扎利、柳膽來司、沙那西定、雙水楊酯、水楊酸鹽、血 根氯銨、司克拉宗、絲美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非 隆、替尼達普、替尼達普鈉、替諾昔康、替昔康、替昔米德、四氫甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可 的松、托美丁、托美丁鈉、三氯奈德、三氟米酯、齊多美辛、糖皮質(zhì)激素和佐美酸鈉；ADP受體拮抗劑，其選自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和 AR-C69931 ；糖蛋白Ilb/IIIa受體抑制劑，其選自阿昔單抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奧波 非班、羅昔非班、西拉非班、替羅非班和珍米洛非班；抗凝血劑，其選自維生素K拮抗劑、香豆素和香豆素衍生物、華法林鈉；肝素；阿地肝素 鈉；比伐盧定；溴茚二酮；香豆素達肝素鈉；地西盧定；雙香豆素；阿樸酸鈉；甲磺酸萘莫司 他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素鈉；溶栓劑，其選自安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因 子XII)片段、嗎多明、纖溶酶原激活物例如鏈激酶、組織型纖溶酶原激活劑(TPA)、尿激酶、 TFPI、纖溶酶和纖溶酶原，及凝血因子IIa、Va、Vila、Villa、IXa、Xa、XIa、XIIa和XIIIa的 抑制劑；降脂劑，其選自苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊、氯煙貝 特和雙貝特；他汀，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、羅舒伐他汀和辛伐他汀；煙酸或煙酸衍生物，包括阿昔莫司、煙酸鋁、戊四煙酯(煙 酸戊四醇酯)、尼可呋糖和煙醇；膽汁酸螯合劑，包括考來維侖、考來烯胺、考來替泊和考來 糖酐；CETP抑制劑，例如anacetrapib ；苯氟雷司；消膽胺；右旋甲狀腺素；依折麥布；拉羅皮蘭；美格魯托；ω-3-甘油三酯；甘蔗脂肪醇；普羅布考；和硫地醇；環(huán)氧合酶_2(C0X1)抑制劑，其選自阿司匹林、塞來考昔、蘆米考昔和依托考昔； 血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，其選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體 拮抗劑、激活血管緊張素II的分解代謝的藥劑、以及阻止合成由其最終得到血管緊張素II 的血管緊張素I的藥劑；ACE抑制劑，其選自貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪 達普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利 和佐芬普利；血管緊張素II受體拮抗劑，其選自阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙 坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；化療抗癌藥，其選自白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、 h印sulfan、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、美法侖、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派；血栓素合成酶抑制劑，其選自阿司匹林、￠44-(2-羧基-1-丙烯基)芐基]吡啶鹽酸 鹽(0KY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS， 5SR)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基]己_4_烯酸、BM-573、卡莫格雷、 CGS-12970、達曲班、達美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷 (CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奧扎格雷(0ΚΥ-046)、吡考他胺、 吡嗎格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、羅拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(Ε-5510)、磺 曲苯、特波格雷和UK 38485 ；細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其選自細胞因子、生長因子、白細胞介素、α-干擾素、Y-干擾素、 轉(zhuǎn)化生長因子-β、中性粒細胞活化肽-2及其類似物、巨噬細胞炎性蛋白及其類似物、和血 小板因子4和轉(zhuǎn)化生長因子-β，及其組合；和JAK-2 抑制劑，其選自 AT^83、VX-680、ΜΚ0457、TG101209、INCB018424、LS104、XL019、 TG101348、伏林司他、4-芳基-2-氨基吡啶和4-芳基-2-氨基烷基吡啶。
68.權(quán)利要求55-67中的任一項的方法，其中所述控釋組合物經(jīng)口服給藥。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述疾病是骨髓增生性疾病或病癥并且血小板計數(shù)被降 低至少20%或至少50%。
70.權(quán)利要求69的方法，其中血小板計數(shù)被降至高于200X IO3血小板/ μ 1的量，或者 被降至低于200 X IO3血小板/ μ 1的量，或者從大于1，000 X IO3血小板/ μ 1降至600 X IO3 血小板/μ ι或約600ΧIO3血小板/μ ι或更小，或者被降至接近正常水平，或者被降至 450 X IO3血小板/μ 1或約450 X IO3血小板/μ 1或更小，或者被降至低于250 X IO3血小板 /μ 1，或者被降至150Χ103血小板/μ 1。
71.權(quán)利要求55-70中的任一項的方法，其中所述血小板減少劑是阿那格雷、3-羥基阿 那格雷、阿那格雷的類似物或衍生物或其藥學可接受的鹽或它們的組合中的一種或它們的 組合。
72.權(quán)利要求55-70中的任一項的方法，其中所述血小板減少劑是羥基脲與阿那格雷、 3-羥基阿那格雷、阿那格雷的類似物或衍生物或其藥學可接受的鹽中的一種或它們的組合 的組合。
73.權(quán)利要求55-70中的任一項的方法，其中所述血小板數(shù)減少劑的給藥量為每日IOng或約10ng-2mg或約^ng，或者為每日100 μ g或約100 μ g-20mg或約20mg。
74.權(quán)利要求55-73中的任一項的方法，其中所述控釋組合物釋放所述血小板數(shù)減少 劑的量和速率產(chǎn)生的W5tl是即釋制劑的W5tl的3倍或約3倍-5倍或約5倍；和/或 提供的最大實測血漿濃度(Cmax)是所述血小板減少劑的即釋制劑的最大實測血漿濃度 的15%或更低；和/或相對于即釋制劑，使Tmax延遲3小時或約3小時-6小時或約6小時；和/或 提供的所述血小板數(shù)減少劑的Cmax是所述血小板減少劑的即釋制劑的Cmax的50%或更 ??；和/或抑制巨核細胞生成血小板而對磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未達到臨床上顯著的程 度，由此減少觀察到的與抑制PDE活性相關(guān)的副作用和/或不良反應(yīng)或臨床癥狀；和/或抑制促血小板生成素(TPO)-誘導(dǎo)的血小板生成而對磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未 達到臨床上顯著的程度，由此減少觀察到的與抑制PDE活性相關(guān)的副作用和/或不良反應(yīng) 或臨床癥狀；和/或產(chǎn)生的血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)等于所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑的血 漿濃度對時間曲線下面積或大于其；和/或相對于所述血小板數(shù)減少劑的即釋制劑，導(dǎo)致最大實測血漿濃度的時間(Tmax)延遲1 小時或約1小時-8小時或約8小時，或者4小時或約4小時-6小時或約6小時；和/或 導(dǎo)致所述血小板數(shù)減少劑在血清中暴露約5-M小時；和/或 相對于即釋制劑，使個體的循環(huán)血小板數(shù)至少降低至1/2并使所述血小板數(shù)減少劑的 表觀半衰期至少增長至2倍；和/或產(chǎn)生的所述血小板數(shù)減少劑的活性的有效持續(xù)時間為5小時或約5小時小時或約 24小時；和/或降低循環(huán)血小板數(shù)而不引起與cAMP和/或cGMP的細胞水平的調(diào)節(jié)相關(guān)的不良反應(yīng)； 和/或產(chǎn)生的所述血小板數(shù)減少劑的血漿峰值水平是即釋制劑的血漿峰值水平的50%或更 小，并且產(chǎn)生的所述血小板數(shù)減少劑的持續(xù)暴露大于6小時。
全文摘要
本文提供用于抑制包括栓塞在內(nèi)的血管閉塞事件的治療個體的預(yù)防性和治療性方法，所述方法通過給藥使循環(huán)血小板數(shù)降至正常低水平或低于正常水平的藥劑(包括阿那格雷和阿那格雷衍生物)來進行治療。本文提供了方法和包含此類藥劑的藥物制劑。
文檔編號A61K47/36GK102123699SQ200980131941
公開日2011年7月13日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者A·J·皮爾格林, P·F·格利登, S·R·漢森 申請人:生物血管公司