專利名稱：用于治療頭痛的固體藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種負(fù)載有麻醉劑成分的可植入且可收回的聚合物藥劑，該藥劑可用 于緩解腦神經(jīng)血管病癥，特別是頭痛。
背景技術(shù)：
許多顱骨內(nèi)過(guò)程涉及到蝶腭神經(jīng)節(jié)(SPG)，這些過(guò)程包括血管舒張、血管收縮、炎 癥和疼痛。蝶腭神經(jīng)節(jié)(SPG)阻滯被報(bào)道在某些患有偏頭痛或叢集性頭痛(成簇性頭疼) 的患者中有效。第一次提及這種技術(shù)的是在1917年(例如，參見(jiàn)對(duì)比文件1)?，F(xiàn)在可利 用各種外科手術(shù)程序，其中最常用的是經(jīng)皮SPG射頻神經(jīng)根切斷術(shù)，據(jù)報(bào)道在手術(shù)后可減 輕疼痛。另外，三叉神經(jīng)的伽馬刀放射手術(shù)以及內(nèi)窺鏡神經(jīng)節(jié)阻滯也正被用于相同的目的。 雖然可通過(guò)局部施用麻醉劑控制急性疼痛發(fā)作，但反復(fù)的SPG阻滯通常已不能為神經(jīng)學(xué)循 環(huán)系統(tǒng)所接受。SPG的藥理學(xué)阻滯是基于神經(jīng)阻滯劑的經(jīng)鼻、經(jīng)口、經(jīng)腭骨和經(jīng)外側(cè)給藥來(lái) 實(shí)現(xiàn)的，所述神經(jīng)阻滯劑例如是利多卡因(對(duì)比文件1-3)。例如，局部麻醉劑的經(jīng)鼻施用是 一種簡(jiǎn)單且普遍的技術(shù)(對(duì)比文件7)；但是，局部麻醉劑向神經(jīng)節(jié)的擴(kuò)散難以控制，并且這 種阻滯不持久。對(duì)鼻孔至鼻咽的中鼻甲骨和下鼻甲骨之間的鼻粘膜進(jìn)行局部麻醉，隨后在 相同的腔道插入針，會(huì)得到較長(zhǎng)久的緩解。因此，局部麻醉劑和藥理學(xué)制劑(例如利多卡因或可卡因)的經(jīng)鼻給藥在減輕急 性疼痛以及疼痛的長(zhǎng)期控制方面是有效的，但是在這些藥劑的經(jīng)鼻遞送期間，劑量的控制 極其復(fù)雜，同時(shí)臨床反應(yīng)也不可預(yù)知。而且，某些經(jīng)鼻制劑具有很大的副作用，某些不能被 很好地吸收因而不能穩(wěn)定地起作用，而其它則因?yàn)閺?fù)雜的遞送方式而困難重重。頭痛是一種非常普遍的癥狀，給患者帶來(lái)了極大的痛苦，并且通常伴隨著傷殘；偏 頭痛僅在美國(guó)就折磨著兩千四百萬(wàn)人(對(duì)比文件6)。解決這個(gè)問(wèn)題是復(fù)雜的，并且常常不 成功。約三分之一的偏頭痛患者對(duì)現(xiàn)今可利用的治療沒(méi)有反應(yīng)，或者不能承受副作用。許 多可接受可利用的治療方法的患者受到例如紊亂和睡意的副作用的妨礙。最終，使用局部 麻醉劑可能是有幫助的，但是由于現(xiàn)有遞送手段的上述缺陷，急需一種改善的遞送系統(tǒng)。因 此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療劑的長(zhǎng)期遞送的有效系統(tǒng)，從而解決當(dāng)前科技和 臨床上未滿足的需要。已證實(shí)，有效的神經(jīng)阻滯麻醉可經(jīng)由腭大管來(lái)實(shí)現(xiàn)，使得牙齒和口腔手術(shù)不需要 全身麻醉(對(duì)比文件3-幻。因此，本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于治療劑的長(zhǎng)期遞送 的有效方法，該方法包括經(jīng)由腭管、特別是經(jīng)腭大管釋放治療劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療腦神經(jīng)血管疾病的方法，該方法包括靠近蝶 腭神經(jīng)節(jié)(SPG)放置固體藥劑，該固體藥劑確保能夠部分或全部阻滯SPG的藥物成分的長(zhǎng) 效釋放。本發(fā)明的再一目的在于靠近鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)(例如SPG)處提供一種確保藥物成分 長(zhǎng)效釋放的固體藥劑。本發(fā)明的又一目的在于提供一種確保藥物成分長(zhǎng)效釋放的固體藥劑，該藥物成分能夠減輕頭顱疼痛的嚴(yán)重性和發(fā)生頻率。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于緩解或治愈頭痛的固體藥劑，該頭痛例如是 偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將隨著描述的進(jìn)行而顯現(xiàn)出來(lái)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種植入在細(xì)長(zhǎng)管(例如腭管)的可取回的固體長(zhǎng)效藥劑，該藥 劑包括i)載體構(gòu)件，其含有藥學(xué)上可接受的聚合物，該載體構(gòu)件包括細(xì)長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)支撐體 并且任選地包括形成載體構(gòu)件的外表面的膜，該支撐體包括遠(yuǎn)端和近端；ii)局部麻醉劑， 其包含在載體構(gòu)件內(nèi)；和iii)靠近近端并連接至載體構(gòu)件的用于取回的構(gòu)件；其中，在 正常生理?xiàng)l件下，在30天的時(shí)間內(nèi)，從載體構(gòu)件釋放出的局部麻醉劑少于其初始量的約 90%。其中，載體構(gòu)件可包括可生物降解的聚合物，例如選自于如下一組淀粉、明膠、葡聚 糖、糊精、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚(L-乳酸)、丙交酯-乙 交酯共聚物、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚磷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚乙醇酸(聚羥基乙酸)、聚 (DL-乳酸)、聚氨基酸、殼聚糖(脫乙酰殼多糖)、膠原質(zhì)和纖維素、聚碳酸亞乙基酯(聚 碳酸乙烯酯)和其混合物；其中，載體可包括生物穩(wěn)定性聚合物，該生物穩(wěn)定性聚合物例 如選自于如下一組基于聚碳酸酯的脂族聚氨酯、基于硅氧烷的芳族聚氨酯、聚二甲基硅 氧烷和其它硅橡膠、聚酯、聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯鹵化物聚合物(vinyl halide polymer)和共聚物、聚乙烯基芳族化合物、聚乙烯酯、聚酰胺、聚酰亞胺和聚醚；其中，麻醉 劑可選自于如下一組利多卡因、利多卡因水楊酸一水合物、可卡因、普魯卡因、2-氯普魯 卡因、氨布卡因、阿米洛卡因、貝托卡因、布比卡因、左旋布比卡因、布他卡因、布他尼里西卡 因(butanilicicaine)、丁托西卡因、卡鐵卡因、環(huán)美卡因、二丁卡因、二甲卡因、左旋依替卡 因、依替卡因、右旋依替卡因、β-優(yōu)卡因、福莫卡因、海克卡因、羥普魯卡因、羥丁卡因、甲磺 酸亮氨卡因、左旋馬比佛卡因、馬比佛卡因、美普卡因、美布卡因、麥替卡因、奧他卡因、奧索 卡因、對(duì)乙氧卡因、非那卡因、皮珀羅卡因、匹多卡因、丙胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌 卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、利索卡因、羅哌卡因、左旋羅哌卡因、丁卡因、托利卡 因、三甲卡因和其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體適于優(yōu) 先讓靠近遠(yuǎn)端的局部麻醉劑擴(kuò)散。用于取回的構(gòu)件優(yōu)選適合讓藥劑在植入后的任何時(shí)間段 可以按從遠(yuǎn)端至近端的方向整體進(jìn)行移動(dòng)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體構(gòu)件包括具有麻醉 劑的纖維基體。細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體的長(zhǎng)度可為約5至15mm，且其截面積可為約0. 2mm2至約 2mm2;細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體可包括核心骨架，該骨架包括一個(gè)或多個(gè)縱軸以及多個(gè)從縱軸發(fā)散 出的橫向突出部，其中，橫向突出部可分布在遠(yuǎn)端至近端之間、并優(yōu)選適合便于支撐體與載 體構(gòu)件中的膜的空間整合。其中，載體構(gòu)件或其局部可連同麻醉劑由溶液電紡絲而形成；載 體構(gòu)件可包括纖維性基體，；麻醉劑連接在聚合物纖維之上和之中；其中，膜形成細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu) 支撐體的外表面，而載體構(gòu)件和麻醉劑被完全包括在由遠(yuǎn)端、近端以及外表面所界定出的 空間內(nèi)。本發(fā)明的膜包括藥學(xué)上可接受的聚合物，例如膜可包括PTFE。在一實(shí)施方式中，麻 醉劑通過(guò)靠近遠(yuǎn)端的膜所完成的擴(kuò)散比通過(guò)靠近近端的膜所完成的擴(kuò)散大至少10倍。外 表面優(yōu)選適合使得在將藥劑放置在骨管中之后在其環(huán)境中生長(zhǎng)出的纖維組織向該外表面 的附著最小化。本發(fā)明還涉及一種抑制患者腦神經(jīng)血管疾病的方法，該方法包括向靠近患者的鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)處的腭管放入上述的固體藥劑，從而使鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)麻醉并抑制腦神經(jīng)血管疾 病一個(gè)月以上的時(shí)間。腦神經(jīng)血管疾病可選自耳鳴、癲癇(seizure，抽搐)、缺血病癥和頭 痛。頭痛可選自偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛。本發(fā)明的方法特別用于治療急性偏頭 痛發(fā)作(acute migraine印isode)。腭管優(yōu)選是腭大管。鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)選包括蝶腭神經(jīng) 節(jié)(SPG)。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，固體藥劑被放置到患者的翼腭窩，從而抑制疾病一個(gè)月 以上的時(shí)間；抑制疾病可包括治愈該疾病或緩解癥狀，并且它可包括預(yù)防癥狀，優(yōu)選預(yù)防充 分形成的(fully developed)偏頭痛。放置固體藥劑到腭管中可包括注射或其它已知的微 創(chuàng)介入技術(shù)。本發(fā)明提供了一種可收回的長(zhǎng)效固體藥劑，該藥劑用于經(jīng)由骨管(特別是腭管， 優(yōu)選為腭大管)插入并且抑制患者的腦神經(jīng)血管疾病一個(gè)月以上的時(shí)間，藥劑包括i)包括 細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體的載體構(gòu)件且任選地包括形成載體構(gòu)件的外表面的膜，支撐體包括遠(yuǎn)端和 近端；ii)包含在載體構(gòu)件內(nèi)的局部麻醉劑；和iii)靠近近端并連接至載體構(gòu)件的用于取 回的構(gòu)件；其中在正常生理?xiàng)l件下，在30天的時(shí)間內(nèi)從載體構(gòu)件中釋放出的局部麻醉劑的 少于其初始量的約90%。疾病可選自偏頭痛、癲癇、缺血病癥和頭痛。頭痛可選自偏頭痛、 叢集性頭痛和緊張性頭痛。頭痛特別包括急性偏頭痛發(fā)作。


以下，結(jié)合實(shí)施例并參閱附圖，可以更容易地理解本發(fā)明的上述和其它特征和優(yōu)
；^^，I .圖1示意性地圖示了本發(fā)明的用于植入在顱骨(例如腭大管)中的可取回的固體 藥劑(10)的實(shí)施方式；圖中顯示圓柱形載體構(gòu)件設(shè)有用于取回的構(gòu)件(3)；圖中顯示出了 外表面下結(jié)構(gòu)支撐體的遠(yuǎn)端(1)和近端O)的位置；圓柱形尺寸通常長(zhǎng)約5-15mm，直徑為 0. 5-1. 5mm。圖2示意性地圖示了本發(fā)明的可收回的固體藥劑的實(shí)施方式；圖中顯示圓柱形載 體構(gòu)件設(shè)有用于取回的構(gòu)件(3)；圖中顯示出了遠(yuǎn)端(1)和近端O)的位置；結(jié)構(gòu)支撐體 (4)被示意性地顯示在外表面下。圖3示意性地圖示本發(fā)明的可取出固體藥劑的實(shí)施方式；圖中顯示大致為圓柱形 的載體設(shè)有取回構(gòu)件(3)；另外，包括一個(gè)縱軸和五個(gè)橫向突出部的結(jié)構(gòu)支撐體(4)的核心 骨架被示意性地圖示在外表面膜下；支撐體與麻醉劑一起被完全包括在由遠(yuǎn)端、近端和圓 柱形表面界定出的空間內(nèi)。圖4示意性地圖示本發(fā)明的可取出固體藥劑的實(shí)施方式；圖中顯示圓柱形載體構(gòu) 件設(shè)有取回構(gòu)件(3)；圖中顯示了遠(yuǎn)端(1)和近端( 的位置；圖中圖示了由聚合物膜制成 的外表面(6)；圖中顯示靠近遠(yuǎn)端且便于麻醉劑擴(kuò)散的區(qū)域(5)，可能通過(guò)在膜中的多個(gè)穿 孔來(lái)實(shí)現(xiàn)；并且圖5示意性地圖示了人頭部的旁矢狀面(para-saggital)界面，顯示出蝶腭神經(jīng) 節(jié)(11)的位置以及由虛線圈成的、位于后外側(cè)的可取出固體藥劑(10)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種用于治療頭痛和其它腦神經(jīng)血管疾病的可取回的固體藥劑，該
6固體藥劑被成形用來(lái)插入到細(xì)長(zhǎng)的顱骨管內(nèi)。有驚人效果的設(shè)計(jì)包括被成形用于插入至骨 管(例如腭大管)的薄的細(xì)長(zhǎng)載體，以及局部地影響鄰近鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)的緩釋麻醉劑，其中 該效果可持續(xù)數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間，或者根據(jù)醫(yī)學(xué)狀況該效果可通過(guò)移除藥劑而被終止。本發(fā)明提供的是一種抑制人類患者的腦神經(jīng)血管疾病的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括可收回 的固體藥劑，固體藥劑要被放置到鄰近患者的鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)的腭管中，其中，固體藥劑包括 ⑴藥學(xué)上可接受的聚合物，(ii)長(zhǎng)效藥物，(iii)細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體構(gòu)件，和(iv)取回構(gòu) 件，固體藥劑能夠使鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)麻醉，從而抑制腦神經(jīng)血管疾病一個(gè)月以上的時(shí)間，可能 為約三至六個(gè)月的時(shí)間。當(dāng)然，當(dāng)可能出現(xiàn)并發(fā)癥，或者當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用時(shí)，藥劑 可被輕易地取出。藥物優(yōu)選是麻醉劑。但是，也有其它活性藥物可能具有減少神經(jīng)傳導(dǎo)的 能力，因此也可用于本發(fā)明的固體藥劑中。在本發(fā)明的一個(gè)重要方面，藥劑的目的是為了降 低SPG的激發(fā)率(firing rate)，這可通過(guò)多種藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括麻醉劑。腦部疾病可包括缺血病癥、耳鳴、腦血管痙攣或癲癇。涉及的疾病可為在急性缺血 時(shí)間發(fā)生期間或之后表現(xiàn)出的疾病。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，用于抑制腦部疾病的系 統(tǒng)以及可取出藥劑及其使用方法，被用在治療頭痛中。治療可包括治愈頭痛或緩解癥狀；在 本發(fā)明的其它方面，治療可包括通過(guò)在出現(xiàn)前驅(qū)癥狀時(shí)將可取出藥劑放置在顱骨內(nèi)來(lái)預(yù)防 頭痛。治療將優(yōu)選抑制癥狀，或者它將減少發(fā)作的頻率或嚴(yán)重性。頭痛可包括偏頭痛、叢集性頭痛或與血管疾病有關(guān)的頭痛?？杀槐景l(fā)明的系統(tǒng) 治療的疾病可包括急性腦神經(jīng)血管疾病，可包括耳鳴發(fā)作、單獨(dú)癲癇發(fā)作(individual seizure)、腦血管痙攣發(fā)作、急性偏頭痛發(fā)作、與叢集性頭痛有關(guān)的單獨(dú)頭痛發(fā)作以及與血 管病有關(guān)的單獨(dú)頭痛。系統(tǒng)在急性偏頭痛發(fā)作時(shí)將特別有價(jià)值。特別地，骨管是腭大管，并 且鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)是蝶腭神經(jīng)節(jié)(SPG)。受本發(fā)明的系統(tǒng)影響的鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)是SPG或與其 直接連接的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)腦神經(jīng)血管疾病在本文是指與腦血管或腦神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的病理 狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括SPG和靠近它的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種抑制人類患者的腦神經(jīng)血管疾病的方法，該方法包 括將固體藥劑放置到鄰近患者鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)的翼腭窩內(nèi)或其附近，固體藥劑包括(i)藥學(xué) 上可接受的聚合物，和(ii)長(zhǎng)效局部麻醉劑，和(iii)細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體構(gòu)件，和(iv)取回 構(gòu)件；固體藥劑能夠使鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)麻醉，從而抑制腦神經(jīng)血管疾病一個(gè)月以上的時(shí)間。疾 病選自耳鳴、腦血管痙攣、癲癇、神經(jīng)血管頭痛和在急性缺血時(shí)間發(fā)生期間或之后表現(xiàn)出的 疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法能夠治療偏頭痛。急性腦神經(jīng)血管疾病也可被治 療，急性腦神經(jīng)血管疾病選自耳鳴發(fā)作、單獨(dú)癲癇發(fā)作、腦血管痙攣發(fā)作、急性偏頭痛發(fā)作、 與叢集性頭痛有關(guān)的單獨(dú)頭痛發(fā)作以及與血管病有關(guān)的單獨(dú)頭痛。本發(fā)明的方法可在患者 的腦神經(jīng)血管疾病的前驅(qū)癥狀發(fā)作之后使用。鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)選是蝶腭神經(jīng)節(jié)。鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)可為與患者的蝶腭神經(jīng)節(jié)直接連 接的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的藥劑被解剖學(xué)地成型或可采用能夠經(jīng)由骨管插入的形狀，骨管特 別是顱骨管，更具體地是腭骨管。要注意的是，在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)腭管是指腭 大管，或者腭小管，或指它們的上方延伸部，也稱為翼腭(或蝶腭)窩。用在本發(fā)明的系統(tǒng)中的藥物可選自利多卡因、利多卡因水楊酸一水合物、可卡因、 普魯卡因、2-氯普魯卡因、氨布卡因、阿莫拉酮、阿米洛卡因、丁氧普魯卡因、貝托卡因、布比 卡因、苯柳胺酯、左旋布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布他尼里西卡因(butanilicicaine)、丁乙胺、丁托西卡因、卡鐵卡因、可卡乙堿、環(huán)美卡因、二丁卡因、二甲異喹、二甲卡因、狄珀 洛東、達(dá)克羅寧、芽子定、芽子堿、氨基苯甲酸乙酯、左旋依替卡因、依替卡因、右旋依替卡 因、優(yōu)卡因、優(yōu)庫(kù)平、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羥普魯卡因、羥丁卡因、對(duì)氨基苯 甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈爾、麥佩里定、左旋馬比佛卡因、馬比佛卡因、美普卡 因、美布卡因、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對(duì)乙氧卡因、芬那卡因、 N-(二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺、皮珀羅卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普莫卡因、沙美利定、丙 胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、喹啉脲、利索卡因、 羅哌卡因、左旋羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、藜蘆定、佐拉敏、腺苷、單磷 酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷和它們藥學(xué)上可接受的鹽，或其它對(duì)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)由抑制 作用的藥物。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的固體藥劑可具有取回構(gòu)件，其允許藥劑在正常生理?xiàng)l 件下，在植入后的約1天至365天的任何時(shí)間段內(nèi)，以整體形式在從遠(yuǎn)端至近端的方向上移動(dòng)。在其它實(shí)施方式中，固體藥劑可包括類固醇、酚或其它作用于SPG的藥理學(xué)試劑， 用于治療三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、叢集性頭痛或非典型的面部疼痛。藥劑包括配制到被植入 SPG骨管內(nèi)的可生物降解的基體棒中的藥理學(xué)試劑，以受控的方式長(zhǎng)期地局部釋放藥理學(xué) 部分。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，固體藥劑包括藥學(xué)上可接受的聚合物，該聚合物可能 具有纖維基體的形態(tài)。所涉及的纖維的直徑可為約50nm至5000nm。局部作用的麻醉劑被 與纖維基體結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方式中，纖維被浸漬有麻醉劑。形成載體構(gòu)件或結(jié)構(gòu)支撐體 的聚合物可被浸泡在麻醉劑溶液或懸浮液中，隨后被干燥。聚合物和麻醉劑可由溶液共同 電紡絲。本領(lǐng)域中任何已知的方法都可被用來(lái)制備具有麻醉劑的穩(wěn)定形式的載體構(gòu)件。直 徑為50nm至5000nm的聚合物殼層包裹著載體構(gòu)件并限制藥物擴(kuò)散至基體外部。藥劑的長(zhǎng)度優(yōu)選為5mm至15mm，其另外兩維尺寸為0. 5mm至1. 5mm。載體構(gòu)件可 具有例如接近圓柱形的形狀，長(zhǎng)5-15mm，直徑為0. 5-1. 5mm,并且本質(zhì)上充滿浸漬有麻醉劑 的纖維基體，且被50-5000nm膜包圍，該膜決定了麻醉劑向骨管中的擴(kuò)散速率，而基體是由 纏繞的纖維形成的。藥劑可包括例如0. 5-5mg利多卡因。在本發(fā)明的一可能的實(shí)施方式中，藥劑可具有纖維基體的形態(tài)。在這種情況下，麻 醉劑或其它藥物可被溶解在聚合物纖維中，或者它可以微米顆粒或納米顆粒的形式被包圍 在聚合物纖維之間或纖維本身之內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，固體藥劑是通過(guò)將藥物 (例如利多卡因)與載體聚合物(例如PLGA)混合而制備的，同時(shí)將兩者溶解在有機(jī)溶劑 (例如DMS0)中。隨后，溶解的聚合物和藥物被倒入已經(jīng)含有結(jié)構(gòu)支撐體的模具中，結(jié)構(gòu)支 撐體為藥劑提供機(jī)械完整性。在一實(shí)施方式中，載體聚合物是可生物降解的，并且結(jié)構(gòu)支撐體和取回構(gòu)件是生 物穩(wěn)定的。最終加至藥劑以覆蓋其外表面的聚合物膜，i)當(dāng)注射或插入藥劑時(shí)，或當(dāng)試圖 取出藥劑時(shí)，減少摩擦；ii)例如通過(guò)減少總擴(kuò)散速率或通過(guò)選擇性地改變靠近遠(yuǎn)端的擴(kuò) 散速率來(lái)影響藥物釋放；和iii)可增加藥劑的完整性，這也有助于取出藥劑。聚合物膜，例 如ePTFE，將進(jìn)一步降低結(jié)締組織生長(zhǎng)進(jìn)入藥劑的程度。本文中的術(shù)語(yǔ)近端和遠(yuǎn)端涉及藥劑方向；植入藥劑的醫(yī)生將了解遠(yuǎn)端部分首先進(jìn)入骨管并位于SPG鄰近的位置，而近端更靠近口腔的(硬)上顎。因此，本發(fā)明涉及利用局部麻醉劑來(lái)治療腦神經(jīng)血管疾病(特別是頭痛)的藥劑 和方法，并且克服了現(xiàn)有治療手段的缺點(diǎn)。本發(fā)明提供了一種用于治療劑長(zhǎng)期遞送的有效 系統(tǒng)，從而解決了現(xiàn)有的技術(shù)上和臨床上的未滿足的需求。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用 于治療劑的長(zhǎng)期遞送的有效方法，該方法包括將試劑釋放到腭大管中。在本發(fā)明的其它方 面，本發(fā)明提供一種用于治療腦神經(jīng)血管疾病的方法，方法包括在SPG附近放置保證局部 麻醉劑長(zhǎng)效釋放的固體藥劑。該方法在治療頭蓋骨疼痛中特別有用。本發(fā)明還提供用于減 輕或治愈頭痛的固體藥劑，頭痛例如是偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛?，F(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例將鹽酸利多卡因與購(gòu)自Bohringer Ingelheim(CAS號(hào)26780-50_7，原料號(hào) 63292)的RESOMER RG 858S [聚(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物，PLGA]以1 1重 量比混合；將兩者溶解在DMSO中，并放置在平板上使DMSO完全蒸發(fā)。隨后，將制劑放置到 適度的真空室中，從而進(jìn)一步除去DMSO殘留物。其后，切割形成矩形的鹽酸利多卡因/PLGA 固體藥劑。雖然本發(fā)明已利用一些具體實(shí)施例描述，但可有很多改進(jìn)和變化。因此，可以理解 的是，除由所附權(quán)利要求之范圍的限定外，本發(fā)明不受任何其它方式的限定。參考文獻(xiàn)1、上頌神經(jīng)阻滯翼腭管方法；Hawkins J. Μ.和 Isen D. ；Copyright 1998, (( 州牙醫(yī)協(xié)會(huì)雜志》，URL :www. cda. or/ligbrary/cda member/pubs/.iournal/.iour998/ inaxilla. html ；2、腭大管注射后鼻黏膜血液流動(dòng)的激光-多普勒血流儀測(cè)定；Gurr PXallanan V 和 Baldwin D.；《J. Laryngo 1. Otol. )) 110(2)，1996，124-8 ；3、上頌神經(jīng)阻滯上頌竇隆起過(guò)程中利用計(jì)算機(jī)控制的麻醉遞送系統(tǒng)的新方法； Schwartz-Arad D、Dolev E 禾口 Williams W ； ((Quintessence Int.》35 (6)，2004，477—80 ；4、經(jīng)由腭大管的上頌神經(jīng)阻滯麻醉技術(shù)改進(jìn)和案例報(bào)道；Wong J. D.和Sved A.M. ； ((Aust. Dent. J.》36 (1)，1991，15-21 ；5、經(jīng)由腭大管的上頌神經(jīng)阻滯老技術(shù)的新展望；L印ere A.J. ； ((Anesth. Pain Control Dent. )) 2 (4)，1993，195-7 ；6、診斷和治療的莫克手冊(cè)(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)，第 17 版，Merck & Co. Inc. 1999.7、美國(guó)專利 US 5，855，907，Peyman，1999.
權(quán)利要求
1.一種植入在腭管中的可收回的固體長(zhǎng)效藥劑，該藥劑包括i)載體構(gòu)件，其包括藥學(xué)上可接受的聚合物，該載體構(gòu)件包括細(xì)長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)支撐體以及 任選地包括形成該載體構(gòu)件之外表面的膜，所述的支撐體包括遠(yuǎn)端和近端； )局部麻醉劑，其包含在所述的載體構(gòu)件內(nèi)；以及iii)用于取回的構(gòu)件，其靠近所述近端并連接至所述載體構(gòu)件；其中，在正常生理?xiàng)l件下，在30天的時(shí)間內(nèi)從所述載體構(gòu)件釋放出的所述局部麻醉劑 少于其初始量的約90%。
2.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述載體構(gòu)件包括可生物降解的聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的固體藥劑，其中，所述的可生物降解的聚合物選自于如下一組 物質(zhì)淀粉、明膠、葡聚糖、糊精、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚 (L-乳酸)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚磷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚乙醇 酸、聚(DL-乳酸)、聚氨基酸、殼聚糖、膠原質(zhì)和纖維素、聚碳酸亞乙酯和其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的載體構(gòu)件包括生物穩(wěn)定性的聚合物。
5.如權(quán)利要求4所述的固體藥劑，其中，所述的生物穩(wěn)定性的聚合物選自于如下一組 的物質(zhì)基于聚碳酸酯的脂族聚氨酯、基于硅氧烷的芳族聚氨酯、聚二甲基硅氧烷和其它 硅橡膠、聚酯、聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯鹵化物聚合物和共聚物、聚乙烯基芳族化合 物、聚乙烯酯、聚酰胺、聚酰亞胺和聚醚。
6.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述麻醉劑選自于如下一組物質(zhì)利多卡因、 利多卡因水楊酸一水合物、可卡因、普魯卡因、2-氯普魯卡因、氨布卡因、阿米洛卡因、貝托 卡因、布比卡因、左旋布比卡因、布他卡因、布他尼里西卡因、丁托西卡因、卡鐵卡因、環(huán)美卡 因、二丁卡因、二甲卡因、左旋依替卡因、依替卡因、右旋依替卡因、β-優(yōu)卡因、福莫卡因、海 克卡因、羥普魯卡因、羥丁卡因、甲磺酸亮氨卡因、左旋馬比佛卡因、馬比佛卡因、美普卡因、 美布卡因、麥替卡因、奧他卡因、奧索卡因、對(duì)乙氧卡因、非那卡因、皮珀羅卡因、匹多卡因、 丙胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、利索卡因、羅哌 卡因、左旋羅哌卡因、丁卡因、托利卡因、三甲卡因和其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體適于優(yōu)先讓靠近所述 遠(yuǎn)端的局部麻醉劑擴(kuò)散。
8.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述用于取回的構(gòu)件適于讓所述固體藥劑在 植入后的任何時(shí)間段都能以整體形式按從遠(yuǎn)端至近端的方向移動(dòng)。
9.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的載體構(gòu)件包括纖維聚合物基體，該基體 包括所述麻醉劑。
10.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體的長(zhǎng)度為約5mm至 15mm0
11.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體的截面積為約0.2mm2 至 2mm2。
12.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體包括核心骨架，該骨 架包括一個(gè)或多個(gè)縱軸以及多個(gè)由所述縱軸向外發(fā)散的橫向突出部，其中，所述的橫向突 出部分布在所述結(jié)構(gòu)支撐體的所述遠(yuǎn)端和所述近端之間、并有助于所述支撐體和所述膜在 所述載體構(gòu)件內(nèi)的空間整合。
13.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的載體構(gòu)件或其一部分和所述麻醉劑是 從溶液聯(lián)合電紡絲而形成的。
14.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的膜形成所述細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)支撐體的外表 面，所述的載體構(gòu)件和所述的麻醉劑被基本上包含在由所述遠(yuǎn)端、所述近端和所述外表面 所界定出的空間內(nèi)。
15.如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的膜包括藥學(xué)上可接受的聚合物。
16.如權(quán)利要求15所述的固體藥劑，其中，所述的聚合物膜包括PTFE。
17.如權(quán)利要求15所述的固體藥劑，其中，所述麻醉劑通過(guò)靠近所述遠(yuǎn)端的膜所完成 的擴(kuò)散比通過(guò)靠近所述近端的膜所完成的擴(kuò)散大至少10倍。
18.如權(quán)利要求15所述的固體藥劑，其中，所述的外表面使得附著至其上的纖維性身 體組織最少化。
19.一種抑制患者腦神經(jīng)血管疾病的方法，該方法包括向靠近所述患者的鼻背神經(jīng)結(jié) 構(gòu)處的腭管放入如權(quán)利要求1所述的固體藥劑，從而麻醉所述鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并抑制所述 腦神經(jīng)血管疾病一個(gè)月以上的時(shí)間。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述的腦神經(jīng)血管疾病選自于如下一組疾病耳 鳴、癲癇、缺血性病癥和頭痛。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的頭痛選自于如下一組偏頭痛、叢集性頭 痛和緊張性頭痛。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的頭痛包括急性偏頭痛發(fā)作。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述的腭管是腭大管。
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述的鼻背神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括蝶腭神經(jīng)節(jié)(SPG)。
25.如權(quán)利要求19的所述方法，該方法包括將所述固體藥劑放置在所述患者的腭大管 或腭小管或翼腭窩中，從而抑制所述疾病一個(gè)月以上的時(shí)間，其中，所述的抑制疾病包括治 愈、緩解或預(yù)防偏頭痛。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述的放置包括注射。
27.權(quán)利要求1所述的可收回的固體藥劑用于經(jīng)由腭大管插入并抑制患者的腦神經(jīng)血 管疾病一個(gè)月以上的時(shí)間。
28.如權(quán)利要求27所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的疾病選自耳鳴、癲 癇、缺血性病癥和頭痛。
29.如權(quán)利要求觀所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的頭痛包括偏頭痛、 叢集性頭痛和緊張性頭痛。
30.如權(quán)利要求觀所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的頭痛包括急性偏 頭痛發(fā)作。
31.如權(quán)利要求38所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的頭痛包括叢集性頭痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可收回的、緩釋的固體藥劑，其在治療神經(jīng)血管疾病如偏頭痛時(shí)植入在顱骨管中以延長(zhǎng)麻醉劑的釋放。該藥劑包括麻醉劑和取回構(gòu)件，其中，麻醉劑包含在聚合物載體中，并可從該載體中緩慢釋放出來(lái)。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102065846SQ200980118126
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日
發(fā)明者伊思查科·蘭斯多爾夫, 艾龍·薛爾夫 申請(qǐng)人:佩德?tīng)栍邢薰?br>