專利名稱：用于治療早泄的藥物組合物的制作方法
用于治療早泄的藥物組合物發(fā)明領域
本發(fā)明涉及用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯米帕明或可藥 用鹽、舍曲林或可藥用鹽和氟西汀或可藥用鹽。
發(fā)明背景
早泄(PE)，也稱為快速射精，定義為在插入之前、期間或之后不久和在患者(或伴 侶)希望射精之前，男性響應最小刺激而持續(xù)或反復射精的事件。早泄主要是由于心理因 素引起的。其具有遺傳特性，神經(jīng)元或其它網(wǎng)絡的異常也可以引起早泄。早泄是一種相當 常見的性功能障礙，1/3的男性患有早泄。
根據(jù)WHO，早泄被定量地定義為陰道內(nèi)射精潛伏期(IELT)為60秒或更短。眾所周 知射精延遲涉及5HT2c的活化，而快速射精與5HTla有關。據(jù)推斷低水平的5HT (5-羥色胺) 神經(jīng)傳遞、5HT2c受體的機能減退或5HTla的機能亢進都會導致早泄。其還可與其它因素有 關，所述因素包含神經(jīng)系統(tǒng)的超敏反應、陰莖敏感性、體細胞易損性、5-羥色胺調(diào)控系統(tǒng)的 阻遏作用等(美國公開 No. 2007-0043030 ;Trends in Neuroscience, 2007, (30) :79-84)。
早泄是男性性功能障礙的最常見癥狀，但還沒有對其進行充分的研究。Masters和 Johnson在1970宣布早泄可以容易地通過行為療法治療(fixed)的研究是熟知理論，認為 早泄的原因類似于陽痿或性欲降低。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)行為療法具有局限性，早泄的藥物治療 在20世紀90年代引起關注。
在藥物治療早泄的早期，使用氯米帕明(Anafranil )，其為一種代表性的三環(huán)抗 抑郁藥(TCA)。據(jù)報道射精潛伏期(ejaculation latency)受每天口服25mg或50mg劑量 的氯米帕明的用藥治療的影響(J Clin Psychiatry. 1995, (56) :402-407)。另外，據(jù)報道 當向平均年齡44歲的早泄患者施用50mg氯米帕明時，盡管延遲了射精，但是顯示出一些副 作用，包括便秘、口干、惡心、困倦、頭痛和眩暈等(The Journal of Urology, 1998, (159) 425-427)。出現(xiàn)這些副作用是因為氯米帕明不僅影響5-羥色胺，而且還影響其它神經(jīng)遞 質(zhì)。
對于上述問題，研究人員開始關注選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)來治療 早泄。一種代表性的SSRi舍曲林(Zoloft )被用于治療早泄。據(jù)報道當向早泄患者每天 施用50mg至200mg舍曲林時，雖然延遲了射精，但是也出現(xiàn)了包括惡心、嘔吐等的副作用， 這些副作用導致降低了該藥物的功效(The Journal of Urology, 1998, (159) :1935-1938; 美國專利No. 4940731)。
在其它SSRi中，施用已知作為抗抑郁藥的氟西汀(Prozac )來治療早泄。美國專 利No. 5151448描述了向患有早泄的患者施用氟西汀。而且，如在The Journal of Urology, 1998，(159) :425-427中所報道的向早泄患者施用40mg氟西汀，但是射精延遲作用弱。此 外，還報道了包括困倦、口干、惡心、嘔吐等在內(nèi)的副作用。當向早泄患者施用氟西汀時，如 在The Journal of Urology, 2003, (170) :164-165中所顯示的，出現(xiàn)了諸如惡心、頭痛和失 眠的副作用。因此，氟西汀不能成功地用于治療早泄。
美國專利No. 64951M描述了 一種包含氯米帕明的快速釋放藥物制劑，當需 要時其可以方便地施用，但是沒有提出對于上述副作用的具體解決方案。美國公開 No. 2007-0043030也描述了一種用于肺部吸入的包含氯米帕明的組合物，以實現(xiàn)快速治療 作用和減少副作用。然而，沒有顯示出藥物治療作用和減少副作用的具體結果。此外，沒有 提出不同的抗抑郁藥或其它治療劑的聯(lián)合性組合物。
因此，相關行業(yè)需要用于治療早泄的新治療劑，其具有有效且優(yōu)異的治療作用，并 具有減少的諸如惡心、嘔吐、困倦、鎮(zhèn)靜作用、喚醒作用和體重減輕等的副作用。發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療早泄的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療早泄的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活 性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種治療早泄的方法，包括向需要治療早泄的 對象施用包含作為活性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其 可藥用鹽的組合物。


結合本發(fā)明的以下描述和附圖，本發(fā)明的上述和其它目的和特征將變得明顯，所 述附圖分別表明
圖1 根據(jù)實施例2的射精潛伏期的變化；和
圖2 根據(jù)實施例3的體重的變化。
發(fā)明詳述
現(xiàn)將參考本發(fā)明的示例性實施方案更全面地描述本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明人努力開發(fā)了一種用于治療早泄的藥物組合物，并發(fā)現(xiàn)口服施用氯米帕 明、舍曲林和氟西汀的混合物顯著地治療早泄并減少副作用。
更特別地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當施用氯米帕明、舍曲林和氟西汀的混合物時，藥物吸收 通過藥物相互作用而增加。
本文使用的術語“氯米帕明”、“舍曲林”和“氟西汀”意指其各自的游離堿形式。氯 米帕明、舍曲林或氟西汀的“可藥用鹽”指劑量中的無毒性鹽，包含常規(guī)鹽如無機酸鹽、有機 酸鹽或無毒性鹽。
這樣的無機酸的實例包括但不限于鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝 酸和亞磷酸。所述有機酸的實例包括乙酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、 酒石酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、葡糖酸、糖精酸、甲磺酸、乙二磺酸、脂肪族單羧酸酯/鹽和二 羧酸酯/鹽、苯基取代的鏈烷酸酯/鹽、羥基鏈烷酸酯/鹽和鏈烷二酸酯/鹽、芳香酸及脂 肪族和芳香族磺酸。優(yōu)選的有機酸是鹽酸(鹽酸鹽)。
所述無毒性鹽包括但不限于硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽氯化物、溴化物、碘化物、氟 化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、丁烯-1，4- 二酸鹽、己烷-1，6- 二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝 基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲 苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸 鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-ι-磺酸鹽、 萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
本發(fā)明提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯米帕明 或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽。
在所述藥物組合物中，所包含的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和 氟西汀或其可藥用鹽的重量比優(yōu)選為約1 1 2 0.5 1。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用 于人的有效日劑量的0. 7 75. Omg的氯米帕明、1. 1 113. Omg的舍曲林和0. 5 59. Omg 的氟西汀。優(yōu)選地，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用于人的有效日劑 量的0. 7 22. 5mg的氯米帕明、1. 1 33. 9mg的舍曲林和0. 5 17. 7mg的氟西汀。更優(yōu) 選地，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用于人的有效日劑量的2. 2 22. 5mg的氯米帕明、3. 3 33. 9mg的舍曲林和1. 7 17. 7mg的氟西汀。最優(yōu)選地，提供了 一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用于人的有效日劑量的7. 5mg的氯米帕明、 11. 3mg的舍曲林和5. 9mg的氟西汀。
用于早泄的本發(fā)明治療藥物通過氯米帕明、舍曲林和氟西汀的組合顯示出較少的 副作用和顯著的治療作用，特別地在所述劑量范圍內(nèi)顯示出最大治療作用和最小副作用。
本文中氯米帕明、舍曲林和氟西汀的量代表基于游離堿形式的每種活性成分的計算值。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服施用，例如以如下形式片劑、膠囊、混懸劑、顆 粒劑、凝膠劑、丸劑、酊劑、煎劑、輸液、醑劑、流浸膏劑(fluid extract)、酏劑、浸膏劑 (extract)、糖漿劑、粉末、芳香水劑、檸檬水劑(lemonade)等。
在本發(fā)明的藥物組合物中，片劑可以是例如為糖衣片、膜包衣片、腸溶衣片、口服 片、舌下片、口含片、咀嚼片、分散片、多層片劑、壓制包衣片、泡騰片、溶液片、皮下片等的形 式。應當理解，本領域技術人員可以對所述片劑進行各種修飾和改變。
本發(fā)明的藥物組合物還可以制備成持續(xù)釋放制劑、控制釋放制劑、多次作用 (repeat-action)制劑、立即釋放制劑、快速崩解制劑等形式。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，在單位劑型中，本發(fā)明的藥物組合物可包含作為活性 成分的0. 7 75. Omg的氯米帕明、1. 1 113. Omg的舍曲林和0. 5 59. Omg的氟西汀，以及 可藥用載體。優(yōu)選地，所述組合物可包含單位劑型中的作為活性成分的0. 7 22. 5mg的氯 米帕明、1. 1 33. 9mg的舍曲林和0. 5 17. 7mg的氟西汀，以及可藥用載體。更優(yōu)選地，， 所述組合物可包含單位劑型中的作為活性成分的2. 2 22. 5mg的氯米帕明、3. 3 33. 9mg 的舍曲林和1. 7 17. 7mg的氟西汀，以及可藥用載體。最優(yōu)選地，所述組合物可包含單位 劑型中的作為活性成分的7. 5mg的氯米帕明、11. 3mg的舍曲林和5. 9mg的氟西汀，以及可藥 用載體。
所述用于治療早泄的藥物組合物可包含氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
所述可藥用載體可包括添加劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、助 懸劑、穩(wěn)定劑等。如果需要，還可以加入甜味劑和/或調(diào)味劑。本發(fā)明的藥物組合物可以以 各種劑型口服施用，所述劑型如片劑、膠囊、水性液體或混懸劑等。對于片劑，通?？梢约尤?載體如乳糖和玉米淀粉等，以及潤滑劑如硬脂酸鎂等。對于膠囊劑，可以使用乳糖和/或無 水玉米淀粉作為稀釋劑。對于水性液體，可將活性成分與乳化劑和/或助懸劑組合配制。如 果需要，可以加入特定的甜味劑和/或調(diào)味劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是藥物制劑的形式，例如固體、半固體或液體的形式。所 述制劑可以包含適于體外、體內(nèi)或腸胃外施用的有機或無機載體或賦形劑的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含處于片劑、丸劑、膠囊、液體劑、乳化劑、混懸劑、錠 劑及其它合適的形式中的一種或多種可藥用載體，可以加入粘合劑(例如微晶纖維素、黃 蓍膠或明膠)、賦形劑(例如淀粉或乳糖)、崩解劑(例如藻酸、羧甲基淀粉鈉(primogel)或 玉米淀粉)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂或氫化植物油)、助流劑(例如膠態(tài)二氧化硅)、甜味劑 (例如蔗糖或糖精)或調(diào)味劑(例如薄荷、水楊酸甲酯或橘子香精)。單位劑型的膠囊除了 包含所述添加劑之外，還可以包含液體載體(例如聚乙二醇或脂肪酸油)。其它各種物質(zhì)比 如包衣可用于轉(zhuǎn)化劑量單位的物理形式。例如，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它包衣劑來 包衣。糖漿劑可以包含作為甜味劑的蔗糖、特定的防腐劑、染料、著色劑和/或矯味劑。在 制備這些各種制劑中所使用的添加劑應當是藥學純且無毒的。
本發(fā)明的組合物還可以是溶液劑或混懸劑的形式，并且可包含一種或多種選自下 述的輔助劑經(jīng)滅菌的稀釋劑(例如注射用水)、鹽水溶液(例如氯化鈉或甘露醇)、不揮發(fā) 油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑、抗菌劑(例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯)、 抗氧化劑(例如抗壞血酸或硫氫化鈉)、螯合劑(例如EDTA或乙二胺四乙酸)和緩沖劑(例 如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)。腸胃外制劑可以包裝在安瓿(amples)、一次性注射器或者 由玻璃或塑料制成的多劑量瓶中。
用于治療早泄的本發(fā)明藥物組合物除了包含氯米帕明、舍曲林和氟西汀之外，還 可以還包含其它藥物，例如一種或多種選自下述的藥物5-羥色胺激動劑、5-羥色胺拮抗 劑、腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、陽痿治療藥物、磷酸 二酯酶5抑制劑、勃起誘導劑及其組合。特別地，磷酸二酯酶5抑制劑包括但不限于西地那 非(silenafil)、他達那非(tadalaf il)、伐地那非、烏地那非(udenafil)等，勃起誘導劑包 括但不限于酚妥拉明、罌粟堿、前列地爾等。應當理解，需要時本領域技術人員可以選擇所 述藥物中的合適藥物，并且可以將所述藥物與其它另外的藥物一起使用。
本發(fā)明的藥物組合物可以在患者進行性活動之前、優(yōu)選地進行性活動之前30分 鐘至3小時向患者施用。所述施用方法可以根據(jù)患者的特性而變化。
如上所述，包含作為活性成分的氯米帕明、舍曲林和氟西汀的本發(fā)明藥物組合物 提供了針對早泄的有效且優(yōu)異的治療以及減少的諸如惡心、嘔吐、困倦、鎮(zhèn)靜作用、喚醒作 用和體重減輕等的副作用。
此外，所述組合物通過使由每種藥物所引起的副作用最小化而在提高劑量效果和 患者順應性方面有效。
因此，本發(fā)明還提供了一種治療早泄的方法，包括向需要早泄治療的對象施用包含作為活性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽的 組合物。所述對象優(yōu)選地為哺乳動物，更優(yōu)選地為人。
下述實施例旨在進一步舉例說明本發(fā)明，而不是限制其范圍。
此外，對于固體混合物中的固體、液體中的液體和液體中的固體，如下給出的百分 數(shù)分別是基于重量/重量、體積/體積和重量/體積，并且所有的反應都在室溫下進行，除 非另外明確說明。
實施例1 藥代動力學研究
< 1-1 >材料和方法
將重約200g的7周齡雄性Crl: CD (SD)大鼠禁食16小時，然后將聚乙烯管(PE-50) 插入頸動脈，將大鼠分成4組，每組10只大鼠。給第1組大鼠口服施用單劑量的氯米帕 明2. 70mg/kg ；給第2組大鼠口服施用舍曲林6. 02mg/kg ；給第3組大鼠口服施用氟西汀 2. 41mg/kg ；給第4組大鼠口服施用三聯(lián)藥物組合(劑量為氯米帕明2. 70mg/kg，舍曲林 6. Oang/kg和氟西汀2. 41mg/kg)。在施用藥物后0. 5、1、2、3、4、5、7、9、11和24小時通過聚 乙烯管采集血樣(約200 μ 1)。在每個采樣時間，給大鼠補充約200μ 1肝素化鹽水OOIU/ ml) 。>!#$_白勺M 10000中 1 )!^ (MicroMax, International Equipment Company, USA) 1分鐘，得到血漿樣品，然后通過使用LC/MS/MS方法測定血漿樣品中氯米帕明、舍曲林 和氟西汀的量。
<1-2>評價方法
由血漿濃度-時間曲線獲得最大血漿濃度(Cmax)和達到Cmax的時間(Tmax)。使 用梯形法則計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。
<1_3> 結果
由于氯米帕明和舍曲林抑制CYP2D6和CYP2C9，因此施用本發(fā)明的三聯(lián)藥物組合 引起所有動物中氟西汀(已知其為CYP2C9、2C19和2D6( —種主要的酶)的底物)的Cmax 和AUC的增加。在氯米帕明的情況下，由于氟西汀和舍曲林抑制CYP2D6，因此檢測到Cmax 和AUC增加。在舍曲林(已知其為多種酶比如CYP2C9、2C19、2D6和3A4的代謝底物)的情 況下，Cmax和AUC都高于來自單一藥物施用數(shù)據(jù)的Cmax和AUC，但是僅AUC顯著增加。
根據(jù)本發(fā)明，單一 口服施用三聯(lián)藥物組合引起體內(nèi)氯米帕明、氟西汀和舍曲林的 全身暴露比單一藥物施用逐步增加，藥物-藥物相互作用清楚地顯示出氟西汀>氯米帕明 >舍曲林的順序。
三聯(lián)藥物組合和單一藥物的AUC和Cmax的測定結果顯示在表1中。
表 權利要求
1.一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、 舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽。
2.權利要求1的組合物，其中所包含的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽 和氟西汀或其可藥用鹽的重量比為1 1 2 0.5 1。
3.權利要求1的組合物，其中所述可藥用鹽為鹽酸鹽。
4.權利要求1的組合物，其還包含可藥用載體。
5.權利要求4的組合物，其中所述可藥用載體選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、乳 化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑及其組合。
6.權利要求1的組合物，其還包含選自下述的藥物5-羥色胺激動劑、5-羥色胺拮抗 劑、腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、陽痿治療藥物、磷酸 二酯酶5抑制劑、勃起誘導劑及其組合。
7.一種用于治療早泄的口服單位劑型，其包含權利要求1的組合物和可藥用載體。
8.權利要求7的口服單位劑型，其選自片劑、膠囊、混懸劑、顆粒劑、凝膠劑、丸劑、酊 劑、煎劑、輸液、醑劑、流浸膏劑、酏劑、浸膏劑、糖漿劑、粉末、芳香水劑和檸檬水劑。
9.權利要求7的口服單位劑型，其包含0.7 75.Omg的氯米帕明、1. 1 113. Omg的 舍曲林和0. 5 59. Omg的氟西汀。
10.權利要求7的口服單位劑型，其包含0.7 22. 5mg的氯米帕明、1. 1 33. 9mg的 舍曲林和0. 5 17. 7mg的氟西汀。
11.權利要求7的口服單位劑型，其包含2.2 22. 5mg的氯米帕明、3. 3 33. 9mg的 舍曲林和1. 7 17. 7mg的氟西汀。
12.權利要求7的口服單位劑型，其中所述可藥用載體選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤 滑劑、乳化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑及其組合。
13.權利要求7的口服單位劑型，其還包含選自下述的藥物5-羥色胺激動劑、5-羥色 胺拮抗劑、腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、陽痿治療藥 物、磷酸二酯酶5抑制劑、勃起誘導劑及其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療早泄的口服藥物組合物，所述組合物提供針對早泄的有效且優(yōu)異的治療以及減少的副作用，諸如惡心、嘔吐、困倦、鎮(zhèn)靜作用、喚醒作用和體重減輕等。
文檔編號A61K31/55GK102036669SQ200980118091
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月19日 優(yōu)先權日2008年5月19日
發(fā)明者安炅圭, 徐廷旼, 李永成, 薛玹旭, 金京培, 金永勛 申請人:株式會社柳韓洋行, 薛玹旭