專(zhuān)利名稱：用于預(yù)防心血管疾病的膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在高危患者中預(yù)防心血管疾病的藥學(xué)組合物。更具體地，本發(fā) 明涉及膠囊，其包含下述物質(zhì)的組合乙酰水楊酸，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰-輔酶 A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，選自辛伐他汀化合物和普伐他汀化合物，和血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶(ACE)的抑制劑，選自賴諾普利化合物、雷米普利化合物和培哚普利化合物。
現(xiàn)有技術(shù)心血管疾病是發(fā)達(dá)國(guó)家中死亡率和發(fā)病率的主要原因并且其正在成為世界上死 亡率和發(fā)病率的主要原因。盡管熟知心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，其控制卻不盡人意，即使在最發(fā)達(dá)的 國(guó)家中也是如此。進(jìn)食習(xí)慣和生活方式的變化無(wú)疑會(huì)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)并未進(jìn)行足夠 的工作來(lái)確認(rèn)進(jìn)行這些生活方式變化最有效率的和成本有效的方式。另一方面，心血管疾 病的治療和預(yù)防是昂貴的并且其成本還在增加中。熟知對(duì)規(guī)定和自己給藥治療的低依從性是治療慢性疾病比如心血管疾病中的重 大問(wèn)題。對(duì)慢性治療的依從在發(fā)達(dá)國(guó)家中估計(jì)為50%。對(duì)治療的不良依從的影響對(duì)個(gè)人和 對(duì)社會(huì)都很重要。對(duì)于患者，治療的有益效果減少，產(chǎn)生下治療(infra-treatment)并且使 得臨床醫(yī)師評(píng)價(jià)治療有效性并確定對(duì)所述治療的最佳劑量更加困難。對(duì)于社會(huì)，不良依從 性導(dǎo)致生產(chǎn)化學(xué)垃圾，這使得健康成本和自行用藥增加。計(jì)量給藥復(fù)雜性和不利效果是最影響處方依從性的與藥物有關(guān)的因素。計(jì)量給藥 復(fù)雜性和不利效果都隨著針對(duì)待治療疾病采用多種療法或在相同患者治療多于一種疾病 快速地增加，這導(dǎo)致對(duì)用藥的更低依從性。在此情況下，Wald和 Law (Br. Med. J. 326，No. 7404，1419-23，2003)定義術(shù)語(yǔ)“多效 藥片(polypill) ”指用于單日攝取的藥物比如抑制素，抗_高血壓劑，阿司匹林和維生素比 如葉酸的組合。術(shù)語(yǔ)抑制素包括3-羥基-3-甲基戊二酸單酰-輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑 制性化合物。阿司匹林的化學(xué)名是乙酰水楊酸。這些作者推薦使用多效藥片作為一種途徑 以實(shí)現(xiàn)具有最小不利效果的預(yù)防心血管疾病的重要效果，所述效果基于用隨機(jī)短期臨床研 究進(jìn)行的元分析來(lái)確定。含有用于減少心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的數(shù)種有效成分的多效藥片的策略 因此將預(yù)防心臟病發(fā)作和中風(fēng)的高發(fā)生率。作為結(jié)論他們聲稱多效藥片策略將是安全的并 且與任意其它介入方法相比其廣泛應(yīng)用將在西方國(guó)家的心血管疾病預(yù)防中產(chǎn)生更大的影 響，并且他們估計(jì)多效藥片分別可以降低冠狀疾病和猝發(fā)的發(fā)生率多至88和80%。作者分析了最合適多效藥片攝取的患者。候選人是罹患急性冠脈綜合征或大腦缺 血發(fā)作的患者，患有穩(wěn)定慢性絞痛、暫時(shí)缺血發(fā)作和糖尿病的患者。在未患在前疾病的群體 中，最具決定性的因素是年齡，因?yàn)?6%的急性冠脈綜合征或猝發(fā)引起的死亡發(fā)生在55歲 以上的人群中，而對(duì)55歲以上人群的預(yù)防治療將預(yù)防幾乎所有這些死亡。也即，最佳策略 將是治療患缺血疾病的所有患者和55歲以上的所有人群。已公開(kāi)了數(shù)種關(guān)于用于心血管用途的多效藥片的專(zhuān)利。專(zhuān)利申請(qǐng)US2004219208涉及持續(xù)釋放醫(yī)藥產(chǎn)品，其包含血管緊張素II拮抗藥與一種或多種藥物的組合，所述藥物選自用于高血壓的化合物，低血糖藥物，脂質(zhì)減少劑，抗 血栓藥，用于絕經(jīng)的產(chǎn)品和抑制細(xì)胞的藥物。專(zhuān)利US6576256涉及下述物質(zhì)的組合血膽固醇過(guò)少藥比如HMG-CoA還原酶抑制 劑，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，比如ACE抑制劑，阿司匹林和至少一種選自維生素B6、維 生素B12和葉酸的維生素。專(zhuān)利申請(qǐng)W003/020243涉及下述物質(zhì)的組合脂質(zhì)減少劑，腎素-血管緊張素系統(tǒng) 抑制劑和阿司匹林，和任選地至少一種選自維生素B6、維生素B12和葉酸的維生素。專(zhuān)利申請(qǐng)W02004/080488涉及下述物質(zhì)的組合乙酰水楊酸，HMG-CoA還原酶抑制 劑和抗高血壓藥物質(zhì)，選自鈣拮抗藥，ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗藥和利尿藥。專(zhuān)利申請(qǐng)W02005/011586涉及下述物質(zhì)的組合β -腎上腺素能受體拮抗藥或利 尿藥，或二者兼有，血膽固醇過(guò)少藥比如HMG-CoA還原酶抑制劑，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑 制劑比如ACE抑制劑，和阿司匹林。專(zhuān)利申請(qǐng)W02005/025673涉及下述物質(zhì)的組合雙胍類(lèi)的低血糖劑比如二甲雙 胍，脂質(zhì)減少劑，選自HMG-CoA還原酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考和神經(jīng)纖維酸化合 物，和抗高血壓藥，選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，其還可以選自ACE抑制劑，血管緊張 素II拮抗藥和腎素抑制劑，阻滯劑，利尿藥和鈣通道拮抗藥。本發(fā)明還涉及其它任選 成分比如水楊酸酯類(lèi)的血小板抗聚集劑，尤其如乙酰水楊酸，和各種維生素衍生物。專(zhuān)利申請(qǐng)W02006/020522涉及各種在數(shù)種急癥尤其是心血管癥狀開(kāi)始時(shí)給予的 組合。這些組合尤其指下述物質(zhì)的組合阿司匹林和抑制素，其還包含ACE抑制劑以及其它 所選化合物。專(zhuān)利申請(qǐng)W02006/135415涵蓋微乳液中的納米顆粒，其中待組合藥物可以是阿司 匹林，普利醇，阿替洛爾，美塔普羅醇(metaprolol)，納多洛爾，普萘洛爾，地爾硫胃，硝苯 地平，維拉帕米，卡托普利，依那普利，賴諾普利，氯沙坦，氯沙坦與氫氯噻嗪的組合，奧美沙 坦，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，膽汁酸螯合劑，消膽胺，考亞替泊，吉非貝 齊，氯貝特，普羅布考，消炎藥和抗生素，一般而言。該組合物可以還包括營(yíng)養(yǎng)添加物，選自 膽堿，葉酸，維生素B6，維生素B12，煙酸，與煙酸組合的鉻，維生素C，維生素E，輔酶QlO和 ω-3油或其組合。專(zhuān)利CN1785196涉及阿司匹林，葉酸，辛伐他汀和雷米普利的組合。專(zhuān)利申請(qǐng)US2006177504涉及一種或多種消炎藥試劑和一種或多種用于預(yù)防猝發(fā) 和心血管障礙的醫(yī)藥產(chǎn)品的組合，比如阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定，雙嘧達(dá)莫與阿司匹 林的組合，雙嘧達(dá)莫，西洛他唑，己酮可可堿，HMG-CoA還原酶抑制劑，ACE抑制劑，血管緊 張素受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑以及血管舒張藥，抗高血壓藥，血小板抗聚集劑和口服抗凝 劑，一般而言。專(zhuān)利申請(qǐng)W02006/105806涉及包含下述物質(zhì)的組合物抑制素，抑制血管緊張素 產(chǎn)生或活性的化合物，消炎藥和至少一種抗氧化劑。所述抑制素能夠選自洛伐他汀，辛伐他 汀，普伐他汀和氟伐他汀，所述抑制血管緊張素產(chǎn)生或其活性的化合物能夠選自血管緊張 素II拮抗藥和ACE抑制劑，比如纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、群多普利、培哚普利或雷米普 利，所述消炎藥優(yōu)選是乙酰水楊酸和所述抗氧化劑是選自維生素Α、維生素C和維生素E的 維生素。
專(zhuān)利申請(qǐng)W02007/011524涉及提出包含為雙胍衍生物的低血糖劑，優(yōu)選二甲雙 胍，脂質(zhì)減少劑，優(yōu)選辛伐他汀，抗高血壓藥，優(yōu)選賴諾普利，和阿司匹林的醫(yī)藥產(chǎn)品的日攝 取，使得活性成分在相同泡罩中分開(kāi)存在。關(guān)于新二氫嘧啶的專(zhuān)利申請(qǐng)W02007/027454涉及其與抗血小板劑、ACE抑制劑和 脂質(zhì)減少劑以及其它類(lèi)別的藥學(xué)物質(zhì)的組合?？寡“鍎┲刑峒鞍⑺酒チ?，ACE抑制劑中 提及雷米普利和賴諾普利，而脂質(zhì)減少劑中提及辛伐他汀和普伐他汀。專(zhuān)利申請(qǐng)US2007116756涉及在單次計(jì)量給藥形式中包含治療量血膽固醇過(guò)少試 劑，腎素_血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，利尿藥，阿司匹林和任選地至少一種β -腎上腺素能受 體阻滯劑的組合物，以及其制備、使用和治療患有心血管疾病的患者的方法。專(zhuān)利申請(qǐng)W02007/092270涉及抗血小板試劑，β _腎上腺素能受體阻滯劑， RAAS (腎素-血管緊張素_醛固酮系統(tǒng))抑制劑和/或膽固醇調(diào)劑劑的組合或組合治療，其 中在可能的抗血小板劑中提及阿司匹林而在膽固醇調(diào)劑劑中提及抑制素。RAAS抑制劑是 選自ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗藥和/或醛固酮阻滯劑(螺內(nèi)酯，依普利酮或其衍生 物)的化合物。上述組合或組合治療聲稱可降低冠狀動(dòng)脈病引起的死亡率或發(fā)病率。專(zhuān)利CN101024082涉及用于心腦疾病預(yù)防和治療中的各種配制劑，包含性激素， 脂質(zhì)減少劑，抗-高血壓劑，低血糖劑和抗凝劑。在脂質(zhì)減少劑中能夠找出抑制素，在抗高 血壓藥中能夠找出ACE抑制劑而在抗凝劑中能夠找出阿司匹林。US 2003/0049314涉及口服劑型，其含有下述物質(zhì)的組合治療上有效的單元?jiǎng)?量的降膽固醇試劑，治療上有效的單元?jiǎng)┝康哪I素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，治療上有效 的單元?jiǎng)┝康陌⑺酒チ趾退帉W(xué)上可接受的載體。印度Torrent Pharma已商業(yè)化CVpill，也即第一種心血管多效藥片。Cvpill的形 式為含有膠囊和片劑的單個(gè)藥盒。膠囊含有IOmg阿托伐他汀粉末，5mg雷米普利粉末和用 腸包衣配制的75mg阿司匹林藥片。片劑含有配制用于延遲釋放的美托洛爾琥珀酸鹽50mg。 膠囊和片劑同時(shí)服用，一次每日。專(zhuān)利IN2003MU00153涉及組合包裝(combipack)，其可以包含a)抑制素和阿司匹 林，b)抑制素、阿司匹林和β -阻滯劑，c)抑制素、阿司匹林、β -阻滯劑和ACE抑制劑，和 d)抑制素、阿司匹林、β -阻滯劑和血管緊張素II拮抗藥。在全部情況下，各成分單獨(dú)包裝 與相應(yīng)泡罩中。目前醫(yī)學(xué)人群指出需要獲得乙酰水楊酸，血膽固醇過(guò)少試劑，優(yōu)選HMG-CoA 還原酶抑制劑，和抗高血壓藥，優(yōu)選ACE抑制劑的組合以用來(lái)預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)群體中的心 血管事件，所述組合在單獨(dú)劑型中包含最佳劑量的三種活性成分(Schieffer B等 人，Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors， angiοtens in—convertingenzyme inhibitors，cyclooxygenase-2 inhibitors， and aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory treatment of cardiovasculardiseases. Am J Cardiol.2003 年 6 月 19 日；91(12A) 12H-18H. review ； Takeda T等人，Relationship between effects of statins，aspirin andangiotensin II modulators on high-sensitive C-reactive protein levels· Atherosclerosis· 2003 年 7 月；169(1) 155-8 ；Hippisley-Cox .丁 等人，Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients withischaemic heart disease :nested case-controlanalysis. BMJ. 2005 年 5 月 7 日；330 (7499) 1059-63 :Kulkarni SP 等人,Long-term adherence withcardiovascular drug regimens. Am Heart J.2006 年 1 月；151(1) 185-91 ;Gaziano TA 等 人,Cardiovascular disease prevention with amultidrug regimen in the developing world -.a cost-effectiveness analysis. Lancet. 2006 年 8 月 19 日；368 (9536) 679~86. Review 和 ChoudhryNK 等人,Should patients receive secondary prevention medications forfree after a myocardial infarction ？ An economic analysis. Health Aff (Millwood) · 2007 —到二月；26(1) 186-94)。特別地，高 危群體理解為55歲以上的人員，具有以下疾病背景的患者心絞痛，猝發(fā)，動(dòng)脈硬化，間歇 性跛行，糖尿病，冠狀疾病，外周血管病，改變的血小板功能，血液透析，血膽固醇過(guò)多，高血 壓，心肌梗死，充血性心力衰竭，缺血，腎病，心臟停搏或再狹窄，吸煙者，肥胖人士和久坐人 士。盡管事實(shí)上全部現(xiàn)有技術(shù)發(fā)明都要求保護(hù)乙酰水楊酸，HMG-CoA還原酶抑制劑和 ACE抑制劑的某些組合，但是僅專(zhuān)利申請(qǐng)W02004/080488描述了不含其它成分的三種活性 成分的組合的特定實(shí)例。其中，實(shí)施例18描述含有IOOmg阿司匹林，IOmg辛伐他汀和20mg 賴諾普利的片劑形式組合，類(lèi)似地，實(shí)施例19描述含有IOOmg阿司匹林，40mg辛伐他汀和 8mg培哚普利的同為片劑形式的另一組合物。然而，所述實(shí)施例的描述很簡(jiǎn)單并且未能充分 描述以使得其能夠?qū)嵤Ａ硪环矫?，取決于每位患者的情況，醫(yī)學(xué)人群需要能夠獲得廣范圍的可能多效藥 片以根據(jù)每位患者從中選擇。這是導(dǎo)致這些療法的實(shí)施減緩的主要障礙之一，原因是常常 難以找到可根據(jù)個(gè)體患者的需要調(diào)節(jié)其定量成分的組合。鑒于社會(huì)敏感性總體上要求個(gè)人 化與日俱增的療法，這種情況變得日漸急迫。然而，試圖將前述發(fā)明付諸實(shí)踐的任意現(xiàn)有藥學(xué)技術(shù)都面臨如下障礙不易進(jìn)行 成分的劑量變化，當(dāng)在生產(chǎn)工序中將定量變化引入配方時(shí)這帶來(lái)額外成本和延誤。因此，一方面需要向社會(huì)和醫(yī)學(xué)人群提供固定劑量的都存在于相同劑型中的乙酰 水楊酸、HMG-CoA還原酶抑制劑和ACE抑制劑的組合，但是所述固定劑量可以反過(guò)來(lái)根據(jù)每 位患者或群體亞組的個(gè)人特點(diǎn)來(lái)方便地定制。上述要求提出劑型尺寸問(wèn)題以及不同成分間 的相容性問(wèn)題，它們必須加以解決。
發(fā)明概要鑒于此，本發(fā)明提供新的膠囊形式的組合物，其包含可變數(shù)量的乙酰水楊酸片劑， 可變數(shù)量的HMG-CoA還原酶抑制劑片劑和可變數(shù)量的ACE抑制劑片劑，其中各活性成分的 片劑數(shù)量能夠按照其意圖針對(duì)的個(gè)體患者或群體亞組的特點(diǎn)來(lái)定制。對(duì)于本發(fā)明，從HMG-CoA還原酶抑制劑中選出辛伐他汀和普伐他汀，因?yàn)樗鼈儗?于血膽固醇過(guò)多治療中開(kāi)處方最為廣泛的那些。就其而言，由于其在水中的溶解度，用作鈉 鹽的普伐他汀在配制方面是極度有利的。類(lèi)似地，賴諾普利，雷米普利和培哚普利屬于高血 壓治療中開(kāi)處方最為廣泛的ACE抑制劑。從藥物技術(shù)角度來(lái)說(shuō)賴諾普利相比同類(lèi)其它化合 物具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗梢砸院匐s質(zhì)的形式獲得并且用作二水合物，其是水溶性最好的 該類(lèi)化合物之一。類(lèi)似地，用作特丁胺鹽的培哚普利也可良好地溶于水中，這引起更加方便 的吸收。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示代表本發(fā)明對(duì)象的膠囊，其包括1個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸(A)的包衣 片齊U，2個(gè)各包含20mg辛伐他?、堑陌缕瑒┖?個(gè)包含2. 5mg雷米普利(R)的包衣片 劑。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備用于預(yù)防心血管疾病的治療組合，其包含固定劑量的乙酰水楊 酸、HMG-CoA還原酶抑制劑和ACE抑制劑，該固定劑量可以根據(jù)個(gè)體患者或某些群體亞組的 所需劑量來(lái)調(diào)整。另外，本發(fā)明組合物具有膠囊具備的防止活性成分被光降解的優(yōu)勢(shì)?；钚猿煞诌€ 作為包衣片劑存在的事實(shí)增加了該優(yōu)勢(shì)，這還防止不同成分間不相容。基于片劑總重量，包 衣比例通常為1-12% /^，優(yōu)選2-6% /^。所述包衣包含成膜試劑，比如成膜聚合物，例如 部分水解的聚乙烯醇，羥丙基甲基纖維素，等。所述包衣可以包含其它常規(guī)賦形劑。在調(diào)查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)由于水分存在導(dǎo)致乙酰水楊酸降解為水楊酸。在ACE抑制劑片 劑表面發(fā)生隨后的乙酰水楊酸升華，這引起它的化學(xué)降解。發(fā)現(xiàn)部分水解的聚乙烯醇包衣 薄膜(Opadry AMB , Colorcon)由于其水分屏障特性可用于保護(hù)乙酰水楊酸和ACE抑制劑 片劑?？梢杂糜猩∧ぐ卤景l(fā)明中的HMG-CoA還原酶抑制劑片劑以遮蓋深色外觀，所述 有色薄膜是比如包含羥丙基甲基纖維素的薄膜(OpadryOrange ，Colorcon)。Opadry AMB 包衣還可以包含一種或多于一種色素。作為結(jié)果，本發(fā)明組合物安全、穩(wěn)定且有效，并且它們尺寸較小，這使得它們可被 容易地吞咽。根據(jù)一種實(shí)施方式，它們以基本上即釋的方式釋放口服劑量。最后，毒理學(xué)安全的證據(jù)，不存在藥效和藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用，乙酰水楊酸以及 HMG-CoA還原酶抑制劑比如辛伐他汀和普伐他汀以及ACE抑制劑比如賴諾普利、培哚普利 和雷米普利的組合治療的益處，和可能的副作用是可預(yù)見(jiàn)的、不嚴(yán)重的并且能夠不對(duì)患者 造成重大風(fēng)險(xiǎn)地進(jìn)行臨床控制，都確立這樣的結(jié)論本發(fā)明組合產(chǎn)生創(chuàng)新性的、安全和有效 的治療。辛伐他汀化學(xué)上對(duì)應(yīng)(4R，6R)_6-[2_[ (1S，2S，6R，8S，8aR) _1，2，6，7，8，8a_ 六 氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基]四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮與2，2-二甲 基丁酸形成的8-酯(WHO)。普伐他汀化學(xué)上對(duì)應(yīng)(3R，5R)-7-{(lS，2S，6S，8S，8aR)-l，2， 6，7，8，8a-六氫-6-羥基-2-甲基_8_[ (S) -2-甲基丁酰氧基]萘基} _3，5- 二氫庚酸 (WHO)。賴諾普利化學(xué)上對(duì)應(yīng)1- [N2- [ (S) -1-羧基-3-苯基丙基]-L-賴氨?；鵠-L-脯氨酸 (WHO)。雷米普利化學(xué)上對(duì)應(yīng)(23，3必，6必)-1-[(幻4-[(幻-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰 基]八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的1-乙基酯(OMS)。培哚普利化學(xué)上對(duì)應(yīng)(2S，3aS, 7必)-1-[(幻4-[(幻-1-羧基丁基]丙氨酰基]六氫-2-吲哚啉羧酸的1-乙基酯(OMS)。本發(fā)明涉及根據(jù)各患者或群體亞組的個(gè)人特點(diǎn)定制的用于預(yù)防心血管疾病的膠 囊，其特征在于它包含(i) a) w個(gè)包含40. 5mg乙酰水楊酸的包衣片劑和χ個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣 片劑，其中w是選自O(shè)和1的整數(shù)，而χ是選自O(shè)、1和2的整數(shù)，使得乙酰水楊酸的總量為 40. 5至162mg而w+x是1或2 ；或者b)y個(gè)包含50mg乙酰水楊酸的包衣片劑和ζ個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，其中y是選自0和1的整數(shù)，而ζ是選自0、1和2的整數(shù)，使得乙酰水楊酸的總量為50 至200mg而y+z是1或2 ；(ii) a) s個(gè)包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和t個(gè)包含40mg辛伐他汀的包衣片劑， 其中s是選自0、1和2的整數(shù)，而t是選自0、1和2的整數(shù)，使得辛伐他汀的總量為20至 80mg而s+t是1或2 ；或者b) u個(gè)包含20mg普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑和ν個(gè)包含40mg普 伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，其中u是選自0、1和2的整數(shù)，而ν是選自0、1 和2的整數(shù)，使得普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量為20至SOmg而u+v是1或2 ；并 且(iii)a)p個(gè)包含5mg賴諾普利或其水合形式的包衣片劑，q個(gè)包含IOmg賴諾普利 或其水合形式的包衣片劑和r個(gè)包含20mg賴諾普利或其水合形式的包衣片劑，其中ρ是選 自0和1的整數(shù)，q是選自0和1的整數(shù)，r是選自0、1和2的整數(shù)，使得賴諾普利或其水合 形式的總量為5至40mg和p+q+r是1、2或3 ；或b)k個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑，m個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑和η個(gè) 包含IOmg雷米普利的包衣片劑，其中k是選自0禾Π 1的整數(shù)，m是選自0禾Π 1的整數(shù)，η是 選自0、1和2的整數(shù)，使得雷米普利的總量為2. 5至20mg k+m+n是1、2或3 ；或者c)h個(gè)包含2mg培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，i個(gè)包含4mg培哚普 利或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，和j個(gè)包含8mg培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的 包衣片劑，其中h是選自0和1的整數(shù)，i是選自0和1的整數(shù)，而j是選自0、1和2的整 數(shù)，使得培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量為2至16mg h+i+j是1、2或3 ；其中所述乙酰水楊酸片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣；所述辛伐他汀片劑用包含羥丙基甲基纖維素的薄膜來(lái)包衣所述普伐他汀或藥學(xué)上可接受的鹽片劑用包含羥丙基甲基纖維素的薄膜來(lái)包衣所述賴諾普利或其水合形式片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣；所述雷米普利片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣；和所述培哚普利或藥學(xué)上可接受的鹽片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包 衣。在普伐他汀的藥學(xué)上可接受的鹽中優(yōu)選的是來(lái)自堿金屬或堿土金屬的那些。最優(yōu) 選的鹽是鈉鹽。賴諾普利通常作為二水合物存在，因此其是本發(fā)明中所用的優(yōu)選形式。在培 哚普利的藥學(xué)上可接受的鹽中優(yōu)選堿金屬鹽和烷基胺鹽，最優(yōu)選的是與叔丁胺形成的鹽， 也稱為特丁胺鹽。按照具體實(shí)施方式
，全部片劑都具有未經(jīng)改變的釋放形式。如本文所用術(shù)語(yǔ)"未 經(jīng)改變的釋放"形式按理解定義為與活性成分的溶解和生物利用度特征有關(guān)，其中未對(duì)該 成分進(jìn)行額外的特別意在使一般形式的成分的溶解或生物利用度特征發(fā)生改變的物理或 化學(xué)改變。還應(yīng)理解未經(jīng)改變的釋放基本上是活性成分的立即釋放。這還理解為傳統(tǒng)或常 規(guī)釋放形式，其中并未加入緩慢、延遲或拓展釋放效果。立即釋放意指片劑在體外和在胃或 上胃腸道中快速溶解。優(yōu)選地，立即釋放意指至少80%的活性成分在給藥60分鐘內(nèi)、優(yōu)選 30分鐘內(nèi)釋放。試驗(yàn)方法為實(shí)施例6中提供的用于辛伐他汀或普伐他汀的溶解試驗(yàn)和實(shí)施例7中提供的用于ACE抑制劑的溶解試驗(yàn)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，膠囊的特征在于其包含(i)a) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑；或b) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑；(ii)a)兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑；或b)兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣片劑；和(iii)a) 一個(gè)包含5、10或20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；或b) 一個(gè)包含2. 5、5或IOmg雷米普利的包衣片劑；或c) 一個(gè)包含2、4或8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述膠囊的特征在于其包含(1) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(2) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(3) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(4) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(5) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(6) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(7) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(8) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(9) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 劑和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(10) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(11) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(12) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(13) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(14) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(15) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣片劑和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(16) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(17) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(18) 一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(19) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(20) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(21) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(22) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(23) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(24) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(25) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(26) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(27) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片劑和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(28) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(29) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(30) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(31) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(32) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(33) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(34) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；
(35) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；和(36) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的 包衣片劑和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑。在本發(fā)明隨后的優(yōu)選實(shí)施方式中，膠囊的特征在于它們由硬凝膠制得。在本發(fā)明其它隨后的優(yōu)選實(shí)施方式中，膠囊的特征在于它們由纖維素制得。按照具體實(shí)施方式
，膠囊或片劑不含有其它活性化合物，也即所述膠囊由成分i)、 ii)和iii)組成。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，膠囊用于在高危群體中預(yù)防心血管疾病，優(yōu)選在55 歲以上的人類(lèi)受試者，患有下述疾病背景的患者心絞痛，猝發(fā)，動(dòng)脈硬化，間歇性跛行，糖 尿病，冠狀疾病，外周血管病，改變的血小板功能，血液透析，血膽固醇過(guò)多，高血壓，心肌梗 死，充血性心力衰竭，缺血，腎病，心臟停搏或再狹窄，吸煙者，肥胖受試者和久坐受試者中。本發(fā)明的膠囊使得可以在醫(yī)師指導(dǎo)下根據(jù)片劑/膠囊的最小數(shù)目和基于待治療 的各患者或群體亞組的特征來(lái)方便地按等差級(jí)數(shù)進(jìn)行劑量的等比變化。基于81mg的美國(guó) 標(biāo)準(zhǔn)(St. Jowph 81mg阿司匹林·⑧)和IOOmg的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定乙酰水楊酸劑量?？赡軇?量的等比變化示于表1中。表1.計(jì)量給藥的等比變化
權(quán)利要求
一種膠囊，其包含(i)a)w個(gè)包含40.5mg乙酰水楊酸的包衣片劑和x個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，其中w是選自0和1的整數(shù)，而x是選自0、1和2的整數(shù)，使得乙酰水楊酸的總量為40.5至162mg而w+x是1或2；或者b)y個(gè)包含50mg乙酰水楊酸的包衣片劑和z個(gè)包含100mg乙酰水楊酸的包衣片劑，其中y是選自0和1的整數(shù)，而z是選自0、1和2的整數(shù)，使得乙酰水楊酸的總量為50至200mg而y+z是1或2；(ii)a)s個(gè)包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和t個(gè)包含40mg辛伐他汀的包衣片劑，其中s是選自0、1和2的整數(shù)，而t是選自0、1和2的整數(shù)，使得辛伐他汀的總量為20至80mg而s+t是1或2；或者b)u個(gè)包含20mg普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑和v個(gè)包含40mg普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，其中u是選自0、1和2的整數(shù)，而v是選自0、1和2的整數(shù)，使得普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量為20至80mg而u+v是1或2；和(iii)a)p個(gè)包含5mg賴諾普利或其水合形式的包衣片劑，q個(gè)包含10mg賴諾普利或其水合形式的包衣片劑和r個(gè)包含20mg賴諾普利或其水合形式的包衣片劑，其中p是選自0和1的整數(shù)，q是選自0和1的整數(shù)，而r是選自0、1和2的整數(shù)，使得賴諾普利或其水合形式的總量為5至40mg而p+q+r是1、2或3；或者b)k個(gè)包含2.5mg雷米普利的包衣片劑，m個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑和n個(gè)包含10mg雷米普利的包衣片劑，其中k是選自0和1的整數(shù)，m是選自0和1的整數(shù)，而n是選自0、1和2的整數(shù)，使得雷米普利的總量為2.5至20mg而k+m+n是1、2或3；或者c)h個(gè)包含2mg培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，i個(gè)包含4mg培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，和j個(gè)包含8mg培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣片劑，其中h是選自0和1的整數(shù)，i是選自0和1的整數(shù)，而j是選自0、1和2的整數(shù)，使得培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量為2至16mg而h+i+j是1、2或3；其中所述乙酰水楊酸片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣；所述辛伐他汀片劑用包含羥丙基甲基纖維素的薄膜來(lái)包衣所述普伐他汀或藥學(xué)上可接受的鹽片劑用包含羥丙基甲基纖維素的薄膜來(lái)包衣所述賴諾普利或其水合形式片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣；所述雷米普利片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣；和所述培哚普利或藥學(xué)上可接受的鹽片劑用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜來(lái)包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的膠囊，其包含(i)a)一個(gè)包含Slmg乙酰水楊酸的包衣片劑；或者 b) 一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑；(ii)a)兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑；或者 b)兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣片劑；和(iii)a) —個(gè)包含5、10或20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；或者b)一個(gè)包含2. 5、5或IOmg雷米普利的包衣片劑；或者c)一個(gè)包含2、4或8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的膠囊，其包含選自下述的組合(1)一個(gè)包含Slmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(2)—個(gè)包含Slmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(3)—個(gè)包含Slmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(4)一個(gè)包含8Img乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(5)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(6)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(7)—個(gè)包含Slmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(8)一個(gè)包含8Img乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(9)一個(gè)包含8Img乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑和 一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(10)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(11)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(12)—個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(13)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(14)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(15)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(16)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(17)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(18)一個(gè)包含81mg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(19)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(20)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(21)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(22)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(23)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(24)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(25)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(26)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(27)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg辛伐他汀的包衣片劑 和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(28)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含5mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(29)—個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含IOmg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(30)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含20mg賴諾普利二水合物的包衣片劑；(31)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含2. 5mg雷米普利的包衣片劑；(32)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含5mg雷米普利的包衣片劑；(33)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含IOmg雷米普利的包衣片劑；(34)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含2mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；(35)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含4mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑；以及(36)一個(gè)包含IOOmg乙酰水楊酸的包衣片劑，兩個(gè)各自包含20mg普伐他汀鈉鹽的包衣 片劑和一個(gè)包含8mg培哚普利叔丁胺鹽的包衣片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的膠囊，其中所述膠囊由硬凝膠制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的膠囊，其中所述膠囊由纖維素制得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的膠囊，其中全部片劑都具有未經(jīng)改變的釋放特征。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的膠囊在制備用于在高危群體中預(yù)防心血管疾病的藥 物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中高危群體是55歲以上的人，患有下列疾病背景的患者 心絞痛、猝發(fā)、動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠狀疾病、外周血管病、改變的血小板功能、 血液透析、血膽固醇過(guò)多、高血壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、缺血、腎病、心臟停搏或再狹 窄，吸煙者，肥胖人士和久坐人士。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防心血管疾病的膠囊，其包含乙酰水楊酸的包衣片劑，辛伐他汀或普伐他汀的包衣片劑，以及賴諾普利、雷米普利或培哚普利的包衣片劑。該膠囊用于在高危群體中預(yù)防心血管疾病。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101980701SQ200980111323
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者A·歐里奧爾斯, M·拉伽, M·格雷羅, P·馬丁 申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司;國(guó)家心血管研究基金會(huì)卡洛斯三世