專利名稱：：含有降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素抑制劑和阿司匹林的聯(lián)合劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及用來治療高心血管風(fēng)險(xiǎn)病人的藥物制劑，更具體涉及組合降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林的劑型。背景文章許多人都處于遭受從嚴(yán)重到威脅生命的心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)中，例如心肌梗塞(心臟病發(fā)作)、心臟搏動(dòng)停止、充血性心力衰竭、中風(fēng)、周圍血管疾病和/或跛行。危險(xiǎn)因素是眾多的并廣泛分布于世界人口中。它們包括吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥(高血清膽固醇)、高血壓、心絞痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、先兆心臟病發(fā)作或中風(fēng)、血液透析、高高半胱氨酸水平、肥胖、久坐的生活方式、接受器官移植和其他。許多這些危險(xiǎn)因素是通過動(dòng)脈粥樣硬化介導(dǎo)的，它是心血管事件一種主要的危險(xiǎn)因素。需要有一種安全和方便的藥物制劑，它能夠有效的降低有這些危險(xiǎn)因素的人們發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在美國專利第5，622，985號(hào)中，Olukotun等揭示了3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(降低膽固醇藥物)，特別是普伐他汀，當(dāng)它單獨(dú)應(yīng)用或和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑一起應(yīng)用時(shí)，會(huì)降低膽固醇水平基本正常的病人二次心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。和ACE抑制劑的聯(lián)用是任選的，并沒有提及HMGCoA還原酶抑制劑和其他腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或和阿司匹林聯(lián)合。此外，沒有考慮二次心臟病發(fā)作以外的心血管事件的預(yù)防。同樣，在美國專利第5，140，012號(hào)中，McGovern等揭示了單獨(dú)應(yīng)用普伐他汀或聯(lián)合ACE抑制劑來預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)作。普伐他汀以外的HMGCoA還原酶抑制劑沒有被考慮，也沒有提及HMGCoA還原酶抑制劑和其他腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或和阿司匹林聯(lián)合。沒有考慮預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄以外的心血6管病癥的預(yù)防。在美國專利第5，461，039號(hào)和5，593，971號(hào)中，Tschollar等揭示了單獨(dú)或和ACE抑制劑聯(lián)合應(yīng)用降低膽固醇藥物來抑制具有胰島素抗性的血壓正常個(gè)體的高血壓。沒有提及降低膽固醇藥物和ACE抑制劑以外的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或和阿司匹林的聯(lián)合。此外，所揭示的方法限于胰島素抗性的血壓正常個(gè)體，也沒有提及直接預(yù)防心血管事件。在美國法定發(fā)明注冊(cè)第H1286號(hào)中，Eisman等揭示了一種治療外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病和/或間歇性跛行的方法，通過應(yīng)用一種或多種降低膽固醇的藥物本身或和ACE抑制劑一起應(yīng)用，或單獨(dú)應(yīng)用ACE抑制劑。沒有提及降低膽固醇藥物和ACE抑制劑以外的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或和阿司匹林的聯(lián)合。也未考慮外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病和/或間歇性跛行以外的心血管病癥的治療或預(yù)防。在歐洲專利說明EP457,514中，Bergey等揭示了降低膽固醇的藥物和ACE抑制劑一起應(yīng)用，來預(yù)防、穩(wěn)定或消退動(dòng)脈粥樣硬化。沒有提及降低膽固醇藥物和ACE抑制劑以外的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或和阿司匹林的聯(lián)合。也未考慮動(dòng)脈粥樣硬化以外的心血管病癥的治療或預(yù)防。在美國專利第6，235，311號(hào)，Ullah等揭示了包含激素釋放抑制素(HMGCoA還原酶抑制劑)加阿司匹林的藥物組合物，任選包含維生素Be、B,2或葉酸，以及它們的應(yīng)用方法，用來降低血清膽固醇；預(yù)防、抑制或治療動(dòng)脈粥樣硬化；或降低心血管事件或疾病、冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)它們進(jìn)行治療。這篇參考文獻(xiàn)沒有提及或以任何方式考慮腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。在美國專利第6，248，729號(hào)中，oniglio等揭示了一種預(yù)防腦梗塞的方法，通過對(duì)病人施用ADP-受體阻滯抗血小板藥物、抗高血壓藥物(例如血管緊張素II拮抗齊l」、ACE抑制劑或ACE/NEP抑制劑)和任選的阿司匹林的聯(lián)合藥物。也揭示了包含這些藥物聯(lián)合的藥物組合物。然而，所揭示的方法和組合物需要ADP-受體阻滯抗血小板藥物(它不包括阿司匹林)，Coniglio等沒有提及或考慮腦梗塞以外的心血管事件。在國際專利出版物第W001/15674中，Schoelkens等揭示了腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，任選和另外一種抗高血壓藥物、降低膽固醇的藥物、利尿劑或阿司匹林一起在預(yù)防心血管事件中的應(yīng)用。同時(shí)還揭示了出于這個(gè)目的的聯(lián)合產(chǎn)物，包含腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和降低膽固醇的藥物。進(jìn)一步揭示了應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和另外一種抗高血壓藥物或降低膽固醇的藥物或利尿劑或阿司7匹林一起制造一種預(yù)防心血管事件的藥物。不管是在治療病人的方法中還是在藥物產(chǎn)品的制造中，從沒提及或考慮聯(lián)合三種或更多活性劑的可能性。即使提及了特定的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、降低膽固醇的藥物和阿司匹林，以及提及了包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和降低膽固醇的藥物或阿司匹林一起的聯(lián)合治療，但是未考慮在單劑型中聯(lián)合所有三種藥物。本發(fā)明的揭示因此，本發(fā)明的一個(gè)主要目標(biāo)是提供克服上面描述制劑和劑型局限性的藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供每天一次口服給藥的藥物組合物，用它來治療高心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人，所述組合物包括單劑型，它包含治療有效的單位劑量的降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、阿司匹林和任選的一種或多種維生素B6、B^和葉酸的聯(lián)合，加上一種藥學(xué)上可接受的載體，其中每個(gè)單位劑量是每日劑量，并且至少一種活性藥物在劑型中以劑量單位存在，并在該劑型中使其與其他活性藥物物理隔離開來。本發(fā)明的另外一個(gè)目標(biāo)是提供可口服給藥的固體劑型，其中至少兩種藥物以劑量單位存在，與其他活性藥物分隔開來，并且它們互相分隔。發(fā)明的另外一個(gè)目標(biāo)是提供可口服給藥的固體劑型，其中至少一種活性藥物以本釋放劑量單位存在，例如持續(xù)釋放和/或延遲釋放劑量單位?？煽乇景l(fā)明的另外一個(gè)目標(biāo)是提供這樣的組合物，其中降低膽固醇的藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，并且腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是ACE抑制劑或血管緊張素II拮抗劑。本發(fā)明的另外一個(gè)目標(biāo)是提供這樣的組合物，其中所有三種維生素B6、B,2和葉酸包含于其中。本發(fā)明的其它目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和新特點(diǎn)部分將在下面的描述給出，部分通過下面的分析對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)員來說是顯而易見的，或可以通過實(shí)施所述發(fā)明而得知。本發(fā)明提供了一種每天一次口服的劑型，包含治療有效的單位劑量的降低膽固醇的藥物、治療有效的單位劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和治療有效的單位劑量的阿司匹林的聯(lián)合，任選進(jìn)一步聯(lián)合至少一種維生素B物質(zhì)，其中至少一種活性藥物在劑型中以劑量單位存在，該劑型使其與其他活性藥物分隔開來。優(yōu)隔，更優(yōu)選的，至少一種活性藥物以可控釋放劑量單位存在，例如持續(xù)釋放和/或延遲釋放劑量單位。本發(fā)明也提供一種通過每天施用所述劑型治療高心血管危險(xiǎn)病人的方法。這里所述的劑型的施用提供了一種安全并且有效的降低這些病人心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的方法，如每天方便的施用一次包含前面提及的活性藥物組合的單個(gè)口服劑型，其中活性藥物之間的任何有害相互作用被最小化或消除。這樣一種簡單的方法有高度的病人順應(yīng)性，導(dǎo)致相當(dāng)改善的效果。三種或更多活性成分的聯(lián)合提供了其他的有利之處是可能減少活性成分的劑量，增加治療的安全性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括大約lOmg-120mg，優(yōu)選的大約25mg-90mgHMGCoA還原酶抑制劑，選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀和辛伐他??；大約lmg-60mg，優(yōu)選的大約15mg-45mgACE抑制劑，選自卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；大約20mg-600mg，優(yōu)選的大約20mg-150mg阿司匹林；以及任選的至少一種大約25mg-75mg，優(yōu)選的大約40mg-60mg維生素B6;大約0.25mg-2mg，優(yōu)選的大約0.5mg-l.5mg維生素B12;大約0.5mg-8mg，優(yōu)選的大約1.5mg-5mg葉酸;本發(fā)明的詳述I.定義和命名在詳細(xì)描述所述發(fā)明之前，應(yīng)該明白本發(fā)明不局限于特殊的劑型、載體等等，因?yàn)檫@些是會(huì)變化的。也應(yīng)該明白這里所應(yīng)用的術(shù)語僅是為了描述特定實(shí)施方案的目的，而不是為了限定。應(yīng)該注意如這個(gè)說明書和附帶權(quán)利要求中所應(yīng)用的，單數(shù)形式"a"、"an"和"the"包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文清楚規(guī)定。因此，例如涉及"活性藥物"或"藥理學(xué)上的活性藥物"包括單個(gè)活性藥物，也包括兩種或多種不同活性藥物的聯(lián)合，涉及"載體"包括單個(gè)載體，也包括兩種或多種載體的混合物，等等。在所述發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，以下的術(shù)語將和給出的定義一致應(yīng)用。術(shù)語"活性藥物"、"藥理學(xué)上的活性藥物"和"藥物"這里交替應(yīng)用，指一種誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的藥于學(xué)、生理學(xué)作用的化學(xué)化合物。這里的主要活性藥物是降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林；其他活性藥物包括維生素B6、B,2和葉酸。所述術(shù)語還包括這里特別提到的那些活性藥物的藥學(xué)上可接受9的、藥理物活性的衍生物，包括但不局限于鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、類似物等等。當(dāng)應(yīng)用術(shù)語"活性藥物"、"藥理學(xué)上的活性藥物"和"藥物"時(shí)，或當(dāng)特異指明活性藥物如HMGCoA還原酶抑制劑或ACE抑制劑時(shí)，則應(yīng)明白申請(qǐng)人想要包含活性藥物本身以及藥學(xué)上可接受的、藥理學(xué)上活性的鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、類似物等等。這里應(yīng)用的術(shù)語"降低膽固醇的藥劑"和"降低膽固醇的藥物"指一種藥理學(xué)活性的、藥學(xué)上可接受的藥物，當(dāng)它施用給有高膽固醇血癥的病人受試者時(shí)，有有益的調(diào)節(jié)血清膽固醇水平的作用。更具體的，降低膽固醇的藥物降低了低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平或抑制LDL膽固醇的氧化，然而，高密度脂蛋白(HDL)血清膽固醇水平可以降低、保持相同或上升。優(yōu)選的，降低膽固醇的藥物使得血清LDL和HDL膽固醇(更優(yōu)選的甘油三酯水平)到正常水平或接近正常水平。這里所應(yīng)用的術(shù)語"腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑"指直接或間接抑制血管緊張素，尤其是血管緊張素II的不良作用的藥理學(xué)活性的、藥學(xué)上可接受的藥物。包括但不局限于抑制血管緊張素II的合成，抑制血管緊張素II結(jié)合到AL受體上；或抑制腎素活性。"藥學(xué)上可接受的"，例如敘述"藥學(xué)上可接受的載體"或"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"，這里是指不是生物學(xué)上的或其它方面不合需要的材料，例如所述材料可被包含入施用給病人的藥物組合物中而不導(dǎo)致任何不需要的生物學(xué)效應(yīng)或以有害的方式和組合物所包含的任何其他成分相互作用。"藥理學(xué)活性的"(或簡單的"活性的")，如在"^l學(xué)活性"的衍生物或代謝物中，是指一種和親本化合物有相同類型藥理學(xué)活性的衍生物或代謝物，并且是近似相等的程度。當(dāng)術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"用來指活性藥物的衍生物(例如鹽)時(shí)，就要明白所述化合物也是藥理學(xué)活性的，即它對(duì)于降低高心血管風(fēng)險(xiǎn)是治療有效的。這里應(yīng)用的"載體"或"賦形劑"是指常規(guī)藥學(xué)上可接受的適合藥物給藥的載體材料，包括任何本領(lǐng)域所知的無毒并且不以有害方式與藥物組合物的其他成分或藥物輸入系統(tǒng)相互作用的材料。術(shù)語"控釋"是指任何包含藥物的制劑，其藥物的釋放不是即刻的；例如利用"控釋"制劑，口服給藥不導(dǎo)致藥物立即釋放入吸收池中。所述術(shù)語可以和"非即刻釋放"交換應(yīng)用，如We肌'"^朋中所定義的7Xe5bie/7ce朋(/尸racO'ce尸Aar細(xì)c》」W77eteeZ^力編輯(Easton，PA:Mack出版公司，1995)。正如其中所討論的，即刻和非即刻釋放可以通過參考下面的方程動(dòng)態(tài)定義kake劑型-^吸收池-^目標(biāo)區(qū)域-藥物釋放吸收消除"吸收池"代表在特定吸收部位施用的藥物溶液，kr、ka和ks是一級(jí)速度常數(shù)，它們分別代表(l)藥物從制劑中釋放，(2)吸收(3)消除。對(duì)于即刻釋放劑型來說，藥物釋放速常數(shù)匕遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于吸收常數(shù)ka。對(duì)于控釋制劑來說，即本發(fā)明的制劑，正好相反，即kr《ka，因此藥物從劑型中釋放的速度是藥物輸入至目標(biāo)區(qū)域的速度限制步驟。這里應(yīng)用的術(shù)語"控釋"旨在包括任何非即刻釋放的制劑，包括但不局限于持續(xù)釋放、延遲釋放和脈沖釋放制劑。術(shù)語"持續(xù)釋放"以它常規(guī)的意義應(yīng)用指一種在一段延續(xù)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放的藥物制劑，優(yōu)選的但不是必須的，在一段時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生基本上恒定的藥物血水平。術(shù)語"延遲釋放"以它常規(guī)的意義應(yīng)用指在口服藥物劑型和其藥物釋放之間存在一段時(shí)間延遲的藥物制劑。"延遲釋放"可包括或不包括在一段時(shí)間內(nèi)藥物的逐漸釋放，因此可以是或不是"持續(xù)釋放"。這里優(yōu)選的"控釋"制劑是"延遲釋放"的，特別優(yōu)選的"延遲釋放"制劑是腸溶衣的組合物。這里所應(yīng)用的"腸涂層"或"腸溶衣"涉及藥物制劑中存在聚合材料，它使藥物在胃中增加對(duì)于崩解的抵抗。典型的，聚合材料以圍繞包含藥物核心的包衣存在，但聚合材料也可和包衣制劑中的藥物混合存在。藥物或藥理學(xué)活性的藥物的"有效"量或"治療有效量"是指無毒性，但足夠量的提供所需的作用的藥物或藥劑。在本發(fā)明的聯(lián)合治療中，聯(lián)合中一種成分的"有效量"是指該化合物在和其他成分聯(lián)合應(yīng)甩對(duì)有效提供所需效應(yīng)的fc"有效"量會(huì)因受試者的不同而不同，依據(jù)年齡和個(gè)體的一般情況，特定的活性藥物等等。因此，不可能總是指定精確的"有效量"。然而，任何個(gè)體病例中合適的"有效"量可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)員應(yīng)用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法來測定。這里應(yīng)用的術(shù)語"治療"指癥狀的嚴(yán)重程度減輕和/或頻率的減少，癥狀和/或引起癥狀原因的消除，癥狀的發(fā)生和/或它們引起癥狀的原因的預(yù)防，損害的改善或糾正。因此，例如"治療"病人包括預(yù)防特定的病癥或易感個(gè)體中有害的生理事件，以及處理有臨床癥狀的個(gè)體。這里應(yīng)用的術(shù)語"高心血管風(fēng)險(xiǎn)"指個(gè)體中發(fā)生心血管事件、周圍血管疾病、冠心病、再狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化的增高危險(xiǎn)，這樣的危險(xiǎn)源于病癥、疾病、遺傳因素、行為、飲食或其他環(huán)境或因素。導(dǎo)致高心血管危險(xiǎn)的環(huán)境或因素包括但不局限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、現(xiàn)在或以前吸煙、糖尿病、血液透析、接受器官移植、明顯的冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死的歷史、瞬時(shí)缺血性發(fā)作或中風(fēng)的歷史、周圍血管疾病的歷史、心絞痛、高血壓、高膽固醇血癥、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟疾病、衣原體感染、巴爾通氏體感染以及阻塞性肺疾病。這里應(yīng)用的術(shù)語"心血管事件"指心血管系統(tǒng)突然發(fā)生的病癥或疾病；它也指這種病癥或疾病的突然惡化。心血管事件的例子包括，但不局限于心臟搏動(dòng)停止、心肌梗塞、缺血、中風(fēng)、心絞痛惡化、充血性心力衰竭。II.活性藥物A.降低膽固醇的藥物本發(fā)明應(yīng)用任何有效的降低膽固醇的藥物或這樣藥物的組合。優(yōu)選的降低膽固醇的藥物是HMGCoA還原酶抑制劑、膽汁酸多價(jià)螯合劑、普羅布考和神經(jīng)纖維酸藥物。特別優(yōu)選的是HMGCoA還原酶抑制劑，尤其是阿伐他汀、cerivistatin(賽維他汀)、fluindostatin(氟侖多他汀)、氟伐他汀、洛伐他丁、美伐他丁、普伐他汀、辛伐他汀和velostatin(韋羅他汀)；最優(yōu)選的藥物是洛伐他丁和普伐他汀，特別是普伐他汀。降低膽固醇的藥物在本領(lǐng)域是熟知的，在許多出版物中討論和綜述；一篇有用的綜述由Witztum.J.L.提供，"高脂血癥治療中應(yīng)用的藥物"，Hardraan，i".G.，Gilman，A.G.禾口Limbird，L.E.編輯，Goodman禾口Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第9版，第875-897頁(紐約McGraw-Hill,1996)。對(duì)于一些類別的降低膽固醇藥物的簡要描述可以在下面應(yīng)用于本發(fā)明。HMGCoA還原酶抑制劑這類化合物的成員抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(服GCoA)還原酶。這種酶催化HMGCoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，這是膽固醇生物合成中的早期和限速步驟?？梢詰?yīng)用的HMGCoA還原酶抑制劑的例子包括但不局限于洛伐他丁(見美國專利第4，231，938號(hào))、辛伐他汀(見美國專利第4，444，784號(hào))、普伐他汀(見美國專利第4，346,227號(hào))、氟伐他汀(見美國專利第5，354，772號(hào))、阿伐他汀(見美國專利第5，273，995號(hào))、cerivistatin(也叫rivastatin見美國專利第5，177，080號(hào))、美伐他丁(見美國專利第3，883，140號(hào))、fluindostatin(SandozXU-62-320)、velostatin(也叫synvinolin見美國專利第4，448，784號(hào)和美國專利第4，450，171號(hào))，以及引用的參考文獻(xiàn)中所描述的和這些相關(guān)的化合物。可應(yīng)用的HMGCoA還原酶抑制劑的一些其他例子由但不局限于表1的美國專利第6，264，938號(hào)提供，以及美國專利第5，622，985號(hào)提供，3-6列。本發(fā)明包括了所12有藥學(xué)上可接受的HMGCoA還原酶抑制劑。抑制HMGCoA還原酶抑制劑活性的化合物可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域的熟知的分析容易地確定；見例，專欄6的美國專利第4，231，938號(hào)中，以及國際專利出版物WO84/02131第30-33頁中描述或引用的分析。術(shù)語"HMGCoA還原酶抑制劑"確定為包括所有具有HMGCoA還原酶抑制活性的藥學(xué)上可接受的鹽、酯以及內(nèi)酯形式的化合物，因此這樣的鹽、酯以及內(nèi)酯形式的應(yīng)用也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這里HMGCoA還原酶抑制劑是特別優(yōu)選的降低膽固醇的藥物，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀妆憩F(xiàn)出比其他降低膽固醇的藥物更少的不合需要的副作用，在安全性和耐受性方面更為理想，不需要滴定，并且除了降低膽固醇外還表現(xiàn)出一種或多種有益作用，例如骨缺失的減少。膽汁酸多價(jià)螯合劑被分泌進(jìn)入腸內(nèi)幫助脂類消化和吸收的膽汁酸是在肝臟由膽固醇合成的。通常，大約97%的膽汁酸被再吸收和重新利用。如果分泌大量的膽汁酸，那么肝臟就必須將更多的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，降低血清膽固醇的水平，尤其是LDL膽固醇的水平。雖然在這種情況下，膽固醇的生物合成會(huì)被上調(diào)，但大多數(shù)個(gè)體中所增加的膽汁酸合成的凈作用是降低膽固醇，尤其是LDL膽固醇在血清中的水平。膽汁酸多價(jià)螯合劑是很少被吸收的樹脂或在腸內(nèi)結(jié)合并螯合膽汁酸的其它物質(zhì)。被螯合的膽汁酸接著從糞便中排泄出來。任何藥學(xué)上可接受的膽汁酸多價(jià)螯合劑都可以應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)施中?？梢詰?yīng)用于本發(fā)明的膽汁酸多價(jià)螯合劑的例子包括，但不局限于膽酪胺、colesevelam、降脂2號(hào)樹脂、聚[甲基-(3-三甲基氨丙基)亞氨基-三亞甲基二鹵化物]，以及揭示于美國專利第6，271，264號(hào)，國際專利出版物W095/34585以及歐洲專利說明書EP0622,078中的那些。普羅布考這種化合物是一種有效親脂性的抗氧化劑，能抑制LDL膽固醇的氧化。由于LDL膽固醇的氧化在動(dòng)脈粥樣硬化損傷的發(fā)展過程中是一個(gè)重要，也許是必需的因素，因此普羅布考對(duì)于預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化是有用的。雖然知道普羅布考可以降低血清膽固醇的水平，但其作用的機(jī)制沒有很好的明白。普羅布考經(jīng)常在治療對(duì)于其他降低膽固醇藥物沒反應(yīng)的病人時(shí)是有效的，例如純合的家族性高膽固醇血癥。神經(jīng)纖維酸(fibricacid)衍生物這些化合物，也稱為"神經(jīng)纖維(fibrate)"，降低甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的水平，并對(duì)血中的LDL膽固醇水平有可變的作用。可在本發(fā)明中應(yīng)用的神經(jīng)纖維酸衍生物的例子包括，但不局限于，13苯扎貝特(bezalipTM)、芐氯貝特、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特(LipidilTMLipidilMicro)、吉非貝齊(L叩icH、尼卡貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特和theofibrate。B.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑腎素-血管緊張素系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)中起了主要的作用。腎素，一種由腎臟合成、保存和分泌的酶，有效的增高血壓；正常的，當(dāng)血壓低時(shí)，它的分泌增加，當(dāng)血壓高時(shí)，它的分泌減少。腎素通過作用于血管緊張素原形成十肽的血管緊張素I而發(fā)揮功能。血管緊張素I通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)迅速轉(zhuǎn)化為八肽的血管緊張素II。血管緊張素II通過許多機(jī)制作用而升高血壓，包括增加總外周阻力(部分是通過收縮毛細(xì)血管前微動(dòng)脈，較少程度上通過收縮后毛細(xì)管小靜脈；通過增加外周去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞；以及通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用)，降低鈉排泄，卻增加腎臟鉀的排泄，增加由腎上腺皮質(zhì)分泌的醛固酮(醛固酮的作用是保留鈉并排泄鉀和氫離子)。血管緊張素II也被認(rèn)為對(duì)于心血系統(tǒng)中的病理結(jié)構(gòu)變化起作用，包括心臟肥大(組織質(zhì)量過大)，心臟纖維化(和充血性心力衰竭及心肌梗塞有關(guān))，并增加血管壁內(nèi)表面的厚度(和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān))。己經(jīng)發(fā)明了降低血壓的藥物，它可以成功瞄準(zhǔn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的多條途徑。最了解和用得最廣泛的是ACE抑制劑，它抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。其他瞄準(zhǔn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物是血管緊張素II受體拮抗劑和腎素抑制劑。這些藥物將在下面簡要地討論；更多的信息可在出版文獻(xiàn)中容易地獲得(見例如，Jackson，E.K禾口Garrison,J.C.inHardman，J.G.，Gilman，A.G.，禾口Limbird，L.E.，編輯，Goodman禾口Gilman's77e尸Aar鵬ccL/。^.c3J5a57'so/"7Xe，e〃""，第9版，頁733-754(紐約McGraw-Hill)寫的綜述)。ACE抑制劑是優(yōu)選的和本發(fā)明組合物聯(lián)合應(yīng)用的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。同時(shí)應(yīng)該明白的是除了降低血壓外，ACE抑制劑減少血漿TGF-(3水平，這在許多病人中是一個(gè)附加的好處，例如那些遭受系統(tǒng)性紅斑狼瘡折磨的病人。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如所提到的，ACE抑制劑抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素11。因?yàn)檠芫o張素I僅有大約血管緊張素111%的高血壓活性，ACE抑制劑通常能有效的降低血壓以及減少由血管緊張素II引起的其他心血管不良作用。除了血管緊張素I外ACE有許多底物，包括緩激肽。通過干擾緩激肽的轉(zhuǎn)化，ACE抑制劑增加緩激肽的水平；這個(gè)機(jī)制對(duì)于ACE抑制劑的作用有貢獻(xiàn)。ACE/NEP抑制劑也包括在本發(fā)明之內(nèi)，它們是ACE抑制劑，同時(shí)對(duì)于中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)有抑制作用，這種酶降解心房尿鈉肽。抑制NEP對(duì)于控制容量擴(kuò)張性高血壓特別有效。已經(jīng)合成了許多ACE抑制劑。這些化合物中的大多數(shù)根據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為3類(1)含巰基-的ACE抑制劑，包括卡托普利以及和卡托普利結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥物，例如芬噻普利(fentiapril)、吡伐普利(pivalopril)、佐芬普利和阿拉普利；(2)含二聯(lián)羧基-的ACE抑制劑，包括依托普利以及和依托普利結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥物，例如賴諾普利、貝那普利、喹那普利、莫昔普利、雷米普利、螺普利、培哚普利、吲哚普利、噴托普利、indalapril和西拉普利；(3)含磷-的ACE抑制劑，結(jié)構(gòu)和福辛普利相關(guān)。許多ACE抑制劑發(fā)展為酯因此有高度的口服生物利用率，但它們自己本身的效力較低；它們必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定的有效力的代謝產(chǎn)物。ACE抑制劑在文中是熟知的，任何藥學(xué)上可接受的任何ACE抑制劑的應(yīng)用，包括在前面的段落中那些任何提及的，都包括在本發(fā)明中，包括它們的混合物和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽?？梢栽诒景l(fā)明實(shí)施中應(yīng)用的其他ACE抑制劑的例子包括但不局限于，AB-103、ancovenin、苯那普利、BRL-36378、BW-A575C、CGS13928C、CL242817、CV-5975、Equaten、EU-4865、EU-4867、EU-5476、fo皿ymithine、FPL66564、FR-900456、Hoe-065、15B2、n引哚普利、酮甲基尿類、KRI-1177、KRI-1230、L681176、libenzapril、MCD、MDL-27088、MDL-27467A、莫維普利、MS-41、nicotianamine、噴托普利、非那西汀、匹伏普利、倫噻普利、RG-5975、RG-6134、RG-207、RGH0399、R00-911、RS-10085-197、RS-2039、RS5139、RS-86127、RU-44403、S-8308、SA-291、螺普利拉、SQ26900、SQ-28084、SQ-28370、SQ-28940、SQ-31440、synecor、utib即ril、WF-10129、Wy—44221、Wy-44655、Y23785、Yissum、P-0154、扎比普利、AsahiBreweryAB-47、alatriopril、BMS182657、AsahiChemicalC-111、AsahiChemicalC-112、DainipponDU-1777、mixanpril、Prentyl、佐芬普利、1(-(1-羧基-6-(4-piperidinyl)己基)氨基)-1-oxopr叩yl八水-IH-吲哚-2-羧酸，BioprojectBP1.137、ChiesiCHF1514、FisonsFPL-66564、idrapril、培哚普利拉、ServierS-5590、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依托普利、依托普利拉、福辛普利、福辛普利拉、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、乙酸沙拉新、temocapril、群多普利、群多普利拉、ceranapril、莫昔普利、喹那普利拉、螺拉普利，這些都羅列于美國專利第6,248，729號(hào)。優(yōu)選的ACE抑制劑是卡托普利、西拉普利、地拉普利、依托普利、fentiapril、福辛普利、吲哚普利、賴諾普利、pivalopril、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利；特別優(yōu)選的是卡托普利、依托普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；最優(yōu)選的是依托普利。這里應(yīng)用的ACE/NEP抑制劑的一些例子包括但不局限于，那些揭示于美國專利第5，508，272號(hào)、美國專利第5，362，727號(hào)、美國專利第5，366，973號(hào)、美國專利第5，225，401號(hào)、美國專利第4，722，810號(hào)、美國專利第5，223，516號(hào)、美國專利第5，552，397號(hào)、美國專利第4，749，688號(hào)、美國專利第5，504,080號(hào)、美國專利第5，612，359號(hào)和美國專利第5，525，723號(hào)以及歐洲專利申請(qǐng)0481，522，0534363A2，534，396和534，492中的。優(yōu)選的是那些指定的ACE/NEP抑制劑，如以上美國專利中優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是ACE/NEP抑制劑omapatrilat(揭示于美國專利第5，508，272號(hào))和MDL100240(揭示于美國專利第5，430,145)。血管緊張素II受體拮抗劑(也被稱為血管緊張素II拮抗劑)血管緊張素II結(jié)合血管緊張素亞型1(AT》和亞型2(AT2)受體，同樣也結(jié)合一些其他受體。所有所知的血管緊張素II的生理作用顯然和它結(jié)合并激活A(yù)L受體相關(guān)，這個(gè)受體在血管緊張素II作用的組織中大量表達(dá)。AT2受體在一些胎兒組織中是普通的，但在成人組織中很少；直到現(xiàn)在，還沒有發(fā)現(xiàn)它的已知功能。已經(jīng)發(fā)明了許多口服活性，非肽的血管緊張素II受體拮抗劑。這些大多數(shù)都是瞄準(zhǔn)AL受體的，但由于考慮到AT2受體的不平衡激活，一些更新的血管緊張素II受體拮抗劑同時(shí)瞄準(zhǔn)AT,和AT2受體。血管緊張素II受體拮抗劑通常是高度特異性的，對(duì)于其他激素受體或離子通道的作用微乎其微。任何ATi血管緊張素II受體的口服活性拮抗劑都可以在本發(fā)明中應(yīng)用。適合這里應(yīng)用的血管緊張素II受體拮抗劑的一些例子是沙拉新(包括醋酸沙拉新)、坎地沙坦(包括坎地沙坦cilexetil)CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LRB/081、纈沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、CV11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、洛沙坦(包括洛沙坦鉀)、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、依貝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK—739、HR—720、ICID6888、ICI—D8731、isoteoline、KRI—1177、L—158809、16L-158978、L-159874、LRB087、LY-285434、LY_302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、saprisartan、sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD—6888、ZD—7155、ZD—8731、BIBS39、CI—996、DMP—811、DuP-532、EXP—929、L163017、LY-301875、XH-148、XR-510、zolasartan和PD-123319。優(yōu)選的血管緊張素II受體拮抗劑包括洛沙坦(它是原型，及最有名的血管緊張素n受體拮抗劑)，依貝沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦、zolasartan、他索沙坦。特別優(yōu)選的是洛沙坦。腎素抑制劑抑制腎素活性的化合物包括腎素抗體、腎素前段類似物、胃酶抑素類似物；以及腎素底物血管緊張素原類似物。由于這些化合物大多數(shù)是肽，它們通常有較低的口服生物利用率。非肽腎素抑制劑在本發(fā)明中是最有意義的。優(yōu)選的腎素抑制劑是remikiren(Ro42-5892)、A-72517和A-74273，其中reraikiren是最優(yōu)選的。C.阿司匹林阿司匹林(乙酰水楊酸)，當(dāng)它給予有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的病人每天低劑量長程施用時(shí)，就能很好的預(yù)防心肌梗塞和血栓引起的中風(fēng)。通過每天施用低劑量(大約80mg)阿司匹林至少可以將二次心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管的死亡減少25%。阿司匹林的心血管保護(hù)活性似乎有許多機(jī)制，但在這點(diǎn)上，但它的抗血栓、抗血小板聚集的活性可能是很有意義的。阿司匹林不可逆地使環(huán)氧合酶乙?；?，使其失去功能。環(huán)氧合酶對(duì)于前列腺素類的合成(在其他化合物中)是必需的，它們中的許多是促炎性的；血栓類A2，它是由血小板合成而增加血小板的聚集，最終形成血栓(血凝塊)；前列環(huán)素，它有抗血小板聚集的特性。環(huán)氧合酶是在內(nèi)皮細(xì)胞而不是在血小板中合成的。低劑量的阿司匹林選擇性的中和血小板中的環(huán)氧合酶，而使得環(huán)氧合酶和前列環(huán)素在內(nèi)皮細(xì)胞中持續(xù)合成。凈作用是減少炎癥和血小板的聚集，從而減少血管中的血栓形成。雖然阿司匹林是最優(yōu)選的可應(yīng)用于本發(fā)明，但其他水楊酸鹽，包括水楊酸鎂和其他抗血小板聚集的藥物，例如阿那格雷、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷和噻氯匹定這里也可以應(yīng)用。其他環(huán)氧合酶抑制劑，包括其他非甾體抗炎藥(NSAIDS)例如布洛芬、舒林酸、硫化舒林酸、舒林酸砜、氟比洛爾、吲哚美辛、甲氧奈普酸、甲氯滅酸和吡羅昔康也可以應(yīng)用于本發(fā)明。D.維生素B化合物高血清水平的高半胱氨酸，一種沒有在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的氨基酸，和動(dòng)脈粥樣硬化、心臟疾病、中風(fēng)以及周圍血管疾病是高度相關(guān)的。許多研究表明，口服補(bǔ)充維生素Be(也稱為吡眵辛)、維生素Bu(也稱為氰鈷胺)和葉酸(或葉酸鹽)可以降低高半胱氨酸水平并降低動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞和中風(fēng)的發(fā)生率。葉酸或葉酸鹽在這點(diǎn)上似乎特別有效。最近的調(diào)査已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大約88%的美國人每天攝入的葉酸低于400jug，這是推薦來維持正常高半胱氨酸水平的。在本發(fā)明的實(shí)施中，亞葉酸或葉酸鹽可以替代葉酸應(yīng)用，但是優(yōu)選的是葉酸。可以應(yīng)用的葉酸鹽包括5-甲基四氫葉酸(5MeTHF)、四氫葉酸(THF)以及5-甲酰基四氫葉酸(5CH0THF)。E.衍生物任何活性藥物可以以鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、類似物等的形式應(yīng)用，只要所述鹽、酉旨、酰胺、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、類似物是藥學(xué)上可接受的并在存在的環(huán)境中具有藥理活性。鹽、酉旨、酰胺、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、類似物和其他活性藥物的衍生物可以應(yīng)用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)員所知的標(biāo)準(zhǔn)步驟來配制，描述于例如J.March,高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu)，第4版(紐約Wiley-Interscience，1992)。例如，酸加成鹽應(yīng)用常規(guī)方法從游離堿形式的藥物配制而來，包括游離堿和酸的反應(yīng)。配制酸加成鹽的合適酸包括有機(jī)酸，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等等；無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。酸加成鹽可以通過合適的堿處理重新轉(zhuǎn)化為游離堿。相反的，可能出現(xiàn)在活性藥物中的酸部分堿鹽的配制可以以相同類似的方式進(jìn)行，應(yīng)用藥學(xué)上可接受的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等。酯的制備包括通過常規(guī)的酯化反應(yīng)將羧酸基轉(zhuǎn)化，包括R0—部分在羰基碳上的親核攻擊。酯化也可以通過將羥基和酯化試劑，例如酰氯反應(yīng)而發(fā)生。如果需要，通過應(yīng)用常規(guī)的氫解或水解步驟，酯可以重新轉(zhuǎn)化為游離酸。應(yīng)用合適的胺反應(yīng)物，酰胺可以從酯制得或它們可以通過和氨或低級(jí)烷基胺反應(yīng)從酐或酰氯制得。前體藥物和活性代謝產(chǎn)物也可以應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)員所知的或相關(guān)文獻(xiàn)中所描述的技術(shù)來配制。前體藥物典型的通過共價(jià)結(jié)合部分產(chǎn)生化合物的部分來配制，這種化合物在治療上是無活性的，只有通過個(gè)體代謝系統(tǒng)的修飾后才具有治療活性。所述活性藥物的其他衍生物和類似物可以應(yīng)用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中技術(shù)員所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來配制，或通過參考相關(guān)文獻(xiàn)而推出。此外，手性活性藥物可以是異構(gòu)純的形式，或它們可以作為異構(gòu)體的外消旋混合物施用。III.藥物組合物和劑型當(dāng)兩種或多種活性藥物以單一藥物劑型組合時(shí)，必須考慮活性藥物之間，活性藥物和賦形劑之間可能發(fā)生的相互作用。這個(gè)完全在藥物制劑停車中的技術(shù)員考慮之內(nèi)。例如阿司匹林是酸性的，可以和堿性化合物或堿性酯起反應(yīng)，而導(dǎo)致阿司匹林水解和/或其他化合物降解。阿司匹林例如可以和酸不穩(wěn)定化合物，例如普伐他汀反應(yīng)而降解它們。本發(fā)明組合物因此包括藥物組合物，其中兩種或多種活性藥物在藥物劑型中相互分開，如片劑分開的平層(例如雙層或三層片劑)，同心層、涂層珠子或顆粒(它可以被包含進(jìn)入壓縮的片劑或膠囊)，和/或通過應(yīng)用緩沖液(見例如，美國專利第6，235，311號(hào))將可能相互作用的化合物彼此分開。同樣本領(lǐng)域的那些技術(shù)員察覺到這樣的劑型，其中兩種或多種活性藥物和其他活性藥物在物理上是分開的，可以被制造，因此不同的活性藥物有不同的釋放形式，例如如果一種活性藥物是用腸溶衣配制的，另外一種活性藥物是以持續(xù)釋放基質(zhì)配制的等等?；蛘?，可以應(yīng)用一種或多種潛在相互作用的化合物的無反應(yīng)性藥物活性衍生物，例如應(yīng)用中性水楊酸鹽替代阿司匹林。本發(fā)明提供包含兩種或多種多劑量單位的藥物劑型，這些劑量單位在物理上是相互分開的，其中不同的劑量單位可有不同的釋放方式。例如，一種或多種劑量單位可提供活性藥物的即刻釋放(例如在口服攝入大約一小時(shí)內(nèi))，一種或多種劑量單位可以提供活性藥物的持續(xù)釋放(例如其中的活性藥物在長時(shí)期內(nèi)逐漸釋放)，一種或多種劑量單位可以提供活性藥物的延遲釋放，其中在初始"延遲"之后釋放可以是或不是持續(xù)釋放。藥物釋放可以是"脈沖"，其中兩種或多種藥物劑量以獨(dú)立的時(shí)間間隔釋放。在一種實(shí)施方案中，所述劑型是封閉的，優(yōu)選是密封的膠囊，包含至少含有兩種藥物的劑量單位，其中膠囊內(nèi)的每種劑量單位提供或不提供不同的藥物釋放方式。延遲釋放劑量單位的控制是通過在劑量單位上的控制釋放聚合物涂層實(shí)現(xiàn)的，或通過將活性藥物包含進(jìn)控制釋放的多聚物基質(zhì)。每種劑量單位可包括一種壓縮或模塑的片劑，其中膠囊中的每個(gè)片劑提供不同的藥物釋放方式?；蛘撸z囊中的每種劑量單位可包含大量包含藥物的珠、顆?；蛭⒘?。正如本領(lǐng)域所知的，包含藥物的"珠"是用藥物和一種或多種賦形劑或聚合物制成的珠。包含藥物的珠可以通過將藥物施用于惰性支載體而制造，例如涂上藥物的惰性糖珠，或通過制造一種同時(shí)包含藥物以及一種或多種賦形劑的"核"。同樣所知的，包含藥物的"顆粒"或"微19粒"包含藥物微粒，它們可包括或不包括一種或多種附加的賦形劑或多聚物。和包含藥物的珠相比，顆粒和微粒不包含惰性支載體。顆粒通常包含藥物微粒并且需要進(jìn)一步加工。通常，微粒要比顆粒小，并不進(jìn)一步加工。雖然可以配制珠、顆粒和微粒來提供即刻釋放，但珠和顆粒通常用來提供延遲釋放。在另外一種實(shí)施方案中，單個(gè)劑量單位壓縮成單個(gè)片劑中，可表現(xiàn)完整但分立的部分(例如層)或以混合物出現(xiàn)。分層的片劑，每一層包含一種不同的活性藥物和/或提供一種不同的釋放方式，提供多種制造優(yōu)點(diǎn)。這樣的片劑可通過單步驟壓縮制成，因此消除了對(duì)于配制包衣核心劑型所必需的方法操作。分層片劑還消除了加工中的伴隨步驟，以及制造兩種或多種不同片劑的質(zhì)量控制。此外，只包含賦形劑的層可以插在包含活性藥物的層之間，來阻止活性藥物之間可能發(fā)生的相互作用。就以混合物的方式包含不同劑量單位的片劑而言，具有不同釋放方式(例如即刻和延遲釋放方式)的包含藥物的珠、顆?；蛭⒘＃?或包含不同活性藥物的珠、顆粒或微?？梢詰?yīng)用傳統(tǒng)的制片裝置一起壓縮進(jìn)單個(gè)片劑中。在混合物中，存在不同活性藥物相互接觸的隨機(jī)可能性。然而，顆粒或其他劑量單位上提供的保護(hù)性和/或延遲釋放涂層提供了一個(gè)物理屏障，因此使得活性藥物之間的直接物理接觸最小化。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種劑型包含包衣的核心-類型輸送系統(tǒng)，其中外面一層包含一種活性藥物，一個(gè)或多個(gè)中間層任選的每層包含一種或多種別的活性藥物，內(nèi)部的核包含另外一種活性藥物，或包含一種惰性材料。每一層和/或核也提供不同的釋放方式。正如本領(lǐng)域中那些技術(shù)員所意識(shí)到的以及相關(guān)文章和文獻(xiàn)中所描述的，可以利用許多方法配制包含藥物的片劑、珠、顆?；蛭⒘?，它們提供不同的藥物釋放方式。這樣的方法包括，但不局限于以下用合適的涂層材料包裹藥物或包含藥物的組合物，典型的雖然不一定包含多聚物材料；增加藥物微粒的大??；將藥物放在基質(zhì)中；用合適的復(fù)合劑形成藥物的復(fù)合體。^^i^l^^^/著卓泣^7厲包，固體劑型，不管是片劑還是膠囊、囊片或微粒，如果需要，都可以涂上包衣而提供延遲釋放。具有延遲釋放包衣的劑型可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)包衣步驟和設(shè)備制造。這樣的步驟對(duì)于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說是知道的，并揭示于相關(guān)的文章中，例如We肌V^t朋,wprs。通常，在配制固體劑型之后，應(yīng)用包衣鍋、無空氣噴涂技術(shù)、流化床涂層設(shè)備等等，施用延遲釋放包衣組合物。延遲釋放包衣組合物包含一種聚合物材料，例如丁酸纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素鄰苯二甲酸氫酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、二羥基丙氧基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、由丙烯酸、甲基丙烯酸和/或它們的酯形成的聚合物和共聚物。本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的延遲釋放劑量單位可以配制，例如通過用選擇的涂層材料為藥物或包含藥物的組合物涂衣。包含藥物的組合物可以是例如用來裝進(jìn)膠囊的片劑，一種用作"包衣核"劑型內(nèi)核的片劑，或用來包含入片劑或膠囊的大量包含藥物的珠、微?；蝾w粒。優(yōu)選的包衣材料可生物浸蝕的逐漸可水解的，逐漸水溶的，和/或酶降解的多聚物構(gòu)成，優(yōu)選的延遲釋放包衣包括腸溶衣材料。腸溶衣組合物通常包括一種聚合物材料，在對(duì)病人口服施用劑型后，可以阻止活性藥物的釋放，直到到達(dá)病人的小腸。通常這需要聚合材料-例如腸溶多聚物-阻止藥物在胃的酸性環(huán)境中釋放，但在小腸中充分溶解而逐漸釋放其中的活性藥物。所述腸溶衣材料，因此不應(yīng)該在PH值低于大約4或5的胃腸液中溶解，但應(yīng)該在pH值大約為5或以上電離并溶解。因此，最有效的腸溶衣材料是pKa在3-5范圍內(nèi)的多聚酸，然而期望任何表現(xiàn)出前面提到的pH-依賴溶解性特點(diǎn)的材料都可以在本發(fā)明的實(shí)施中應(yīng)用為腸包衣，來將活性藥物輸入到胃腸道的腸部分。具體腸溶衣材料的選擇將依賴于以下的性質(zhì)在胃中的抗溶解和抗崩解；在胃中對(duì)于胃液和藥物/載體/酶的不通透性；在目標(biāo)腸部位快速溶解或崩解的能力；在存儲(chǔ)時(shí)的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；無毒性；作為包衣施用的容易度；以及經(jīng)濟(jì)實(shí)用性。腸包衣也阻止活性藥物暴露于口腔、咽、食管和胃的上皮和粘膜組織，以及和這些組織相關(guān)的酶。因此所述腸溶衣在藥物于理想輸入部位釋放前，幫助保護(hù)活性藥物和病人內(nèi)部組織不發(fā)生不良反應(yīng)。"包衣體量"，或每劑量單位的相對(duì)包衣材料的量，通常規(guī)定了攝入和藥物釋放之間的時(shí)間間隔。對(duì)于特定包衣材料的優(yōu)選包衣重量可以容易地由本領(lǐng)域那些技術(shù)人員測定，通過評(píng)價(jià)用不同量的各種包衣材料配制的片劑、珠和顆粒的各自釋放特點(diǎn)。然而，通常合適的包衣重量是大約5wt.%-50wt.%。合適的腸包衣聚合物包括，但不局限于聚合明膠、丁酸纖維素酞酸酯、纖維素酞酸氫酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、二羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、蟲膠、玉米醇溶蛋白以及丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選的由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和/或其他乙烯型單體形成。優(yōu)選的己衣聚合物是丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物和共聚物，尤其是那些以商標(biāo)名Eudragit⑧L和Eudragit⑧S商業(yè)應(yīng)用的，其中游離羧基和酯基的比例大約分別是1:1和1:2，并且其中每種共聚物的(重均)分子量大約是135，000Da。所述包衣可以并通常包含增塑劑來阻止孔和縫隙的形成，它們會(huì)導(dǎo)致胃液的進(jìn)入。合適的增塑劑包括，但不局限于，檸檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰檸檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；母视鸵凰狨ァ⒏视?、脂肪酸酯、丙二醇和二丁基鄰苯二甲酸酯。所述包衣還可包含其他包衣賦形劑例如防粘劑、防泡劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素，酸和堿)，利用它們來增溶或分散包衣材料，并改善包衣的性能和涂衣產(chǎn)物。涂腸溶衣的劑型，不管是涂腸溶衣的片劑、片劑部分、膠囊、顆粒還是珠，都可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)涂腸溶衣步驟和裝置制造。例如，腸溶衣可應(yīng)用包衣鍋、無空氣噴涂技術(shù)、流化床涂層設(shè)備等等施用于片劑、片劑部分、珠、顆粒、囊片或膠囊上。關(guān)于配制涂衣劑型的材料、裝置和步驟的詳細(xì)信息可見于/^3r/^cei/ticWZ^S3ge尸。擺,ra/JeZ^等，Lieberman等(紐約:MaccelDekkerInc.，1989)，以及Ansel等，尸力ar鵬cei/"ca2"。s3ge尸on/s朋(/"r收Ze7_zVei-y5y5^e歷，第6版(Media，PA:Williams&Wilkins，1995)。包衣的厚度，如上面所提到的，必須足以保證口服劑型保持完整，直至到達(dá)腸道理想的輸送部位?；蛘撸舆t釋放劑量單位可以通過在合適材料基質(zhì)中分散活性藥物而配制，所述材料例如腸溶衣材料或其他延遲釋放多聚物材料。親水多聚物和某些脂肪化合物對(duì)于提供延遲釋放基質(zhì)特別有用。這樣的親水多聚物由纖維素、纖維素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和乙烯基的聚合物或多聚物，以及如上所述的可酶降解的多聚物或共聚物。用作基質(zhì)材料的脂肪化合物包括但不局限于蠟(例如巴西棕櫚蠟)和硬酯酸甘油三酯。一旦活性成分和基質(zhì)材料混合，所述混合物就可以被壓縮進(jìn)片劑中。欺,^fiT^/量卓泣本發(fā)明劑型釋放劑量單位一例如膠囊中的片劑；大量包含藥物的珠、顆?；蛭⒘＃欢鄬悠瑒┲械囊粚?；或包衣核劑型的一層或核一包含治療有效量的特定活性藥物或活性藥物的混合物，帶有常規(guī)的藥物賦形劑。所述即刻釋放劑量單位可以涂上或不涂上保護(hù)衣。配制即刻釋放片劑的一種優(yōu)選的方法(例如包含入膠囊)是通過壓縮包含藥物的混合物，例如顆粒混合物，應(yīng)用直接混合、濕顆?；幚砘蚋深w?；幚砼渲?。即刻釋放的片劑可以被模塑而不是壓縮，從包含合適的水溶性潤滑劑的濕材料開始。然而，這里優(yōu)選的片劑是應(yīng)用壓縮而不是模塑制造的。形成即刻釋放的包含藥物的混合物的優(yōu)選方法是將藥物微粒直接和一種或多種賦形劑混合，例如稀釋液(或填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑等等。以即刻釋放形式包含活性藥物的珠也可以通過許多傳統(tǒng)技術(shù)中的任何一種來配制，典型的由液體分散作用開始。例如，配制包含藥物珠的典型方法包括將活性藥物和常規(guī)的藥物賦形劑混合，例如微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、滑石、金屬硬脂酸鹽、二氧化硅等等。應(yīng)用所述混合物涂覆珠核例如大小大概是20-60mesh的糖球(或所謂的"non-pareil")。配制藥物珠的另一種步驟是通過將藥物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，例如微晶纖維素、乳糖、纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、硬脂酸鎂、崩解劑等等，擠壓出混合物，球化壓出物，干燥并任選涂衣而形成即刻釋放珠。/^變^%^^^/:^//7^/_#卓位持續(xù)釋放的制劑提供一段長時(shí)間的藥物釋放，可以是或不是延遲釋放。通常，那些本領(lǐng)域的普通技術(shù)員意識(shí)到，持續(xù)釋放劑量單位是通過將藥物分散進(jìn)入逐漸可生物浸蝕的(可水解的)材料的基質(zhì)中配制而成，例如不溶性塑料、親水的聚合物或脂肪化合物，或通過用這樣的材料涂涂覆包含藥物的固體劑型。不溶性塑料基質(zhì)由例如聚氯乙烯或聚乙烯構(gòu)成。對(duì)于提供持續(xù)釋放包衣或基質(zhì)的纖維素多聚物有用的親水多聚物包括，但不局限于纖維素多聚物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選的由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸垸基酯等形成，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，尤其是那些以商標(biāo)名￡11(1^§"1可商業(yè)購得的，和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和三甲基氨基乙基甲基丙烯酸氯化物的三元共聚物(以商標(biāo)名Eudragi，RS出售)代表優(yōu)選的例子；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯垸酮、醋聚酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物、乙烯基-醋酸乙烯酯共聚物以及聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮混合物；卡波23姆，例如羥化乙烯聚合物指的是"共聚體"，它是通過將單烯丙烯酸單體和蔗糖的聚烷基醚交聯(lián)而配制的(以B.F.Goodrich化學(xué)公司的商標(biāo)名Carbopo，購得)；玉米醇溶蛋白和蟲膠、氨化蟲膠、蟲膠-乙?；己拖x膠硬脂酸正丁酯。用作持續(xù)釋放基質(zhì)材料或持續(xù)釋放衣材料的脂肪化合物包括，但不局限于通常的蠟(例如巴西棕櫚蠟)、硬脂酸甘油三酯以及氫化油例如氫化植物油、棉籽油、蓖麻油、菜籽油、棕櫚油、棕櫚核油和大豆油。疾P絲包《任何本發(fā)明的劑型以及其中包含的劑量單位都可以用保護(hù)性包衣涂覆。如果也應(yīng)用延遲釋放或持續(xù)釋放包衣，保護(hù)性包衣就施用在其上。合適的保護(hù)性包衣材料對(duì)于本領(lǐng)域那些普通技術(shù)員來說是知道的，并描述于相關(guān)文章，例如/e瓜/y^t朋's，supra。然而，通常保護(hù)性包衣由一種起封閉劑作用的材料包裹單劑量單位而構(gòu)成，使不同的活性劑在劑型中相互物理地分開。適合密封劑的衣材料通常包括樹脂材料，例如蟲膠、玉米醇溶蛋白、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯或蟲膠-聚乙烯基吡咯垸酮組合。密封劑包衣可以施用于一整個(gè)劑型的外表面，來加強(qiáng)片劑或膠囊并改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性。^/產(chǎn)y游虔《造片劑可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)片劑加工步驟和裝置制造。一種形成片劑的方法是通過直接壓縮包含活性藥物的粉末、結(jié)晶或顆粒狀的組合物，單獨(dú)或與一種或多種載體、添加劑等組合。作為直接壓縮的另外一種選擇，片劑可以應(yīng)用濕-顆粒化或干-顆?；幚砼渲?。片劑也可以被模塑而不是被壓縮，由濕的或其他易處理的材料開始；然而，壓縮和顆?；夹g(shù)是優(yōu)選的。除了活性藥物，應(yīng)用本發(fā)明的方法配制的口服施用片劑通常包含其他材料，例如粘合劑、稀釋液、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑等等。粘合劑使得片劑有內(nèi)聚的性質(zhì)，因此保證了片劑在壓縮后保持完整。合適的粘合材料包括，但不局限于淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)糊化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)，聚乙二醇、蠟以及天然和合成的樹膠，例如阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯垸酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素等等)，以及Veegum。稀釋液典型的是必需的來增加體積以便最終提供實(shí)際大小的片劑是。合適的稀釋液包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和粉末糖。應(yīng)用潤滑劑來方便片劑的制造；合適的潤滑劑的例子包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。硬脂酸鹽，如果存在，優(yōu)選的代表不超過大約包含藥物核的2wt.。/。。應(yīng)用崩解劑來方便片劑的崩解，通常是淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠或交聯(lián)聚合物。填充劑包括的材料例如二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉末纖維素和微晶纖維素，還有可溶性材料，例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉和山梨糖醇。應(yīng)用穩(wěn)定劑來抑制或延遲藥物分解反應(yīng)，包括作為例子的氧化反應(yīng)。表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性的或非離子的表面-活性劑。所述劑型也可以是膠囊，其中包含活性藥物的組合物可以以液體或固體的形式(包括微粒，例如顆粒、珠、粉末或小丸)。合適的膠囊可以是硬或軟的，通常是由明膠、淀粉或纖維素材料制成的，明膠膠囊是優(yōu)選的。兩片的硬明膠膠囊優(yōu)選是密封的，例如用明膠帶等。見例如We/w'/^to仏'7Xe5bie77ce朋d尸rac"ce尸力ar歷scy，引用wprs，其描述了配制膠囊藥物的材料和方法。如果包含藥物的活性組合物以液體形式存在于膠囊內(nèi)，就需要一種液態(tài)載體溶解活性藥物。所述載體必須和膠囊和所有藥物組合物的成分相容，并且必須適合攝入。在一種實(shí)施方案中，所述降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林都獨(dú)自被包含進(jìn)多層片劑(所述片劑這里指定為"片劑ML1")的分開的層中。片劑ML1可進(jìn)一步包含一層賦形劑，優(yōu)選的是微晶纖維素，它處于包含阿司匹林和其他活性藥物的層之間。此外，片劑ML1可包括含維生素B6、維生素B^和葉酸至少其中之一的層。優(yōu)選的，一個(gè)單層包含維生素Be、維生素B,2和葉酸的混合物。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林都各自被包含進(jìn)多層片劑的各自層中，這種片劑是適合每曰一次的單位劑量，此外，其中所述降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑各自以控制釋放劑量單位(例如持續(xù)釋放和/或延遲釋放劑量單位)，阿司匹林是以即刻釋放劑量單位(所述片劑這里指定為"片劑ML2")。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑ML2進(jìn)一步包含一層包含維生素B6、維生素B^和葉酸的混合物(所述片劑這里指定為"片劑ML3")。在一種高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑ML3包含80rag洛伐他丁作為降低膽固醇的藥物，40mg依托普利作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，81mg阿司匹林，50mg維生素B6，lmg維生素B,2和3mg葉酸。在另外一種實(shí)施方案中，其中本發(fā)明的劑型包括包含混合于基質(zhì)中的含活性藥物珠的片劑，至少一種活性藥物配制入珠中，至少一種其他活性藥物配制入圍繞珠的片劑基質(zhì)中。所述珠可以是未涂衣的、涂上保護(hù)層、涂上腸溶衣、為了持續(xù)釋放而涂衣或配制、為了延遲釋放而涂衣或配制?？梢詾榱思纯提尫?、延遲釋放或持續(xù)釋放配制基質(zhì)。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述降低膽固醇的藥物和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑各自單獨(dú)配制入大量的珠中，所述珠是為了持續(xù)釋放而配制的，然而阿司匹林被包含在基質(zhì)中，所述基質(zhì)是為了即刻釋放而配制的(所述片劑這里指定為"片劑Bl")。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑Bl進(jìn)一步包含和基質(zhì)中的阿司匹林混合在一起的維生素B6、維生素B^和葉酸，并且每種活性藥物以適合每日一次的單位劑量存在(所述片劑這里指定為"片劑B2")。在一種高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑B2包含80mg洛伐他丁作為降低膽固醇的藥物，40mg依托普利作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，81mg阿司匹林，50mg維生素B6，lmg維生素B12和3mg葉酸。在其他的實(shí)施方案中，其中本發(fā)明的劑型包含混合的即刻釋放的片劑或膠囊，所有活性藥物混合在一起為一種即刻釋放劑型中的一個(gè)劑量單位，是片劑或膠囊。在這種實(shí)施方案中，要小心保證活性藥物的穩(wěn)定性和相容性；當(dāng)需要時(shí)，應(yīng)用合適的緩沖液和其他賦形劑來幫助保證所述的穩(wěn)定性和相容性。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑或膠囊包含80mg洛伐他丁作為降低膽固醇的藥物，40mg依托普利作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，81mg阿司匹林，50mg維生素Be，lmg維生素B,2和3mg葉酸。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，6種活性藥物的每一種都被單獨(dú)配制入大量涂保護(hù)性衣的珠或顆粒中，所述包衣阻止或抑制活性藥物之間的化學(xué)作用。在其他的實(shí)施方案中，其中本發(fā)明的劑型包括片劑或膠囊中的涂衣珠或顆粒，每種活性藥物都被單獨(dú)配制入大量涂保護(hù)性衣的珠或顆粒中，所述包衣阻止或抑制活性藥物之間的化學(xué)作用，并任選的維持或延遲活性藥物的釋放。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述降低膽固醇的藥物和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑各自配制入涂衣的持續(xù)釋放的珠或顆粒中，或用其它方法配制，而將阿司匹林配制入涂衣的或以其它方法配制的即刻釋放的珠或顆粒中(所述片劑或膠囊這里指定為"片劑或膠囊CBG1")。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑或膠囊CBG1還包括維生素B6、維生素B,2和葉酸，它們各自被配制入即刻釋放的珠或顆粒中，并且每種活性藥物以適合每日一次的單位劑量存在(所述片劑或膠囊這里指定為"片劑或膠囊CBG2")。在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑或膠囊CBG2包含80mg洛伐他丁作為降低膽固醇的藥物，40mg依托普利作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，81mg阿司匹林，50mg維生素Be，lmg維生素B^和3mg葉酸。在相關(guān)的實(shí)施方案中，膠囊，優(yōu)選的硬明膠膠囊優(yōu)選的是密封的，并在里面包含壓縮或塑形的片劑、珠或顆粒，加上一種藥學(xué)上可接受的載體。每種活性藥物都被單獨(dú)配制入大量的片劑、珠或顆粒中。所述片劑、珠或顆?？赏可习潞?或?yàn)榱思纯提尫拧⒀舆t釋放或持續(xù)釋放而用其它方法配制。所述膠囊可包含片劑、珠26或顆粒的混合物；進(jìn)一步，所述膠囊可包含涂衣和未涂衣形式的所述劑量單位的混合物。一種優(yōu)選的劑型是硬的、密封的硬明膠膠囊，它包含配制入片劑中的降低膽固醇的藥物和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，持續(xù)釋放的大量片劑，大量珠或大量顆粒，加上阿司匹林、維生素Bs、維生素Bi2和葉酸，都各自配制入即刻釋放的大量片劑，大量珠或大量顆粒中。IV.效用和給藥本發(fā)明的方法和組合物是針對(duì)那些高心血管風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的，其中心血管風(fēng)險(xiǎn)包括潛在的心搏動(dòng)停止、急性或慢性心肌梗塞、冠心病、局部缺血、中風(fēng)、周圍血管疾病、跛行、惡化性心絞痛、再狹窄和/或動(dòng)脈粥樣硬化。高心血管危險(xiǎn)的個(gè)體包括那些有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、心絞痛、明顯的冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、高膽固醇血癥、腎臟疾病、衣原體感染、巴爾通氏體屬感染、阻塞性肺疾病、血液透析、接受了器官移植、肥胖、老年、家族性心臟疾病史、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、吸煙、或有心肌梗塞、瞬時(shí)缺血發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化或周圍血管疾病史的個(gè)體。本發(fā)明的藥物組合物也可以在MI或過后即刻施用給遭受急性心肌梗塞(MI)的病人。本發(fā)明的組合物，當(dāng)以這種方式施用時(shí)，對(duì)于提高遭受急性心肌梗塞病人的生存率特別有效。許多高心血管風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體對(duì)于這種病況并沒有加以治療，通常是由于缺乏有效、安全和方便的治療。例如，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的女性是心肌梗塞和中風(fēng)高風(fēng)險(xiǎn)的，可能是由于增高的早期動(dòng)脈粥樣硬化傾向，但很少適當(dāng)治療以降低這種風(fēng)險(xiǎn)。由于這種治療對(duì)于高心血管危險(xiǎn)的個(gè)體來說是延續(xù)時(shí)間很長的，也許是病人終身，因此它對(duì)于病人來說應(yīng)該簡單和方便。當(dāng)藥物每天口服給藥一次，優(yōu)選的是睡覺前，就會(huì)發(fā)現(xiàn)病人順從長時(shí)間治療的比例很高。所述發(fā)明提供了降低膽固醇的藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、阿司匹林和任選的維生素B聯(lián)合包含在單個(gè)單位-劑量的片劑或膠囊中，這種片劑或膠囊每天一次的劑量，優(yōu)選的是睡覺前。因此所述發(fā)明針對(duì)一個(gè)主要的醫(yī)學(xué)需要，提供一種有效、安全、簡單和方便的方法來降低高心血管風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體病人中心血管事件的發(fā)生率。這樣的一種劑型為病人提供了方便和簡單，因此提高了病人的順從，尤其是那些由于存在的心臟疾病或其他疾病已經(jīng)接受了各種治療的病人。由于三種或更多的活性藥物正一起應(yīng)用于聯(lián)合治療中，就必須考慮每種藥物的效力以及將它們聯(lián)合起來得到的相互影響的作用。這些因素已經(jīng)完全在普通臨床醫(yī)生為了測定治療有效或預(yù)防有效的劑量的考慮之中。優(yōu)選的口服劑型包含每種活性藥物藥學(xué)上有效的單位劑量，其中單位劑量適合每日一次口服施用。任何特定的活性藥物的治療有效單位劑量當(dāng)然依賴于活性藥物，病人的需求以及開藥醫(yī)生所知的其他因素。那些藥物制劑領(lǐng)域的普通技術(shù)員可以容易地推知各種活性藥物合適的單位劑量。然而，通常每種活性藥物治療有效單位劑量如下大約10mg-120mg，優(yōu)選的大約25mg-90mgHMGCoA還原酶抑制劑，選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀和辛伐他??；大約lmg-60mg，優(yōu)選的大約15mg-45ragACE抑制劑，選自卡托普利、依托普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；大約20mg-600mg，優(yōu)選的大約20mg-150mg阿司匹林；優(yōu)選的至少一種大約25mg-75mg，優(yōu)選的大約40mg-60rag維生素B6;大約0.25mg-2mg，優(yōu)選的大約0.5mg-1.5mg維生素B12;大約0.5mg-8mg，優(yōu)選的大約1.5mg-5mg葉酸。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性成分如下80mg洛伐他?。?0mg依托普利；81mg阿司匹林；50mg維生素B6;lmg維生素B,2;和3mg葉酸。本發(fā)明的制劑只要病人是心血管高風(fēng)險(xiǎn)的就可以施用；很可能這將是個(gè)很長的時(shí)間過程，可能是病人終生。至少需要給藥l-2周才能獲得最小收益。除了設(shè)計(jì)為每日劑量的優(yōu)選制劑外，也可以運(yùn)用這種制劑的持續(xù)釋放形式，它可以提供隔周、每周、每月等等的劑量。V.成套用具包在另外一種實(shí)施方案中，提供了一種包含用來自己給藥的大量口服劑型；容器裝置；優(yōu)選是密封的，在劑型存儲(chǔ)期間和應(yīng)用前承載它；以及病人服藥的指南。所述指南典型的會(huì)寫在包裝插入條、標(biāo)稈和/或成套用具的其他部件上，以及這里28所述的口服劑型上。每種劑型可單獨(dú)承載，例如在一片金屬薄片-塑料薄片中，每種劑型在單個(gè)小室或空泡中和其他的分離開，或者所述劑型裝在單個(gè)容器中，例如塑料瓶中。所述的成套用具還典型的包括包裝單個(gè)用具成分的方法,例如所述劑型、容器裝置已及應(yīng)用指南。這樣的包可以采用硬紙板或紙盒的形式，塑料或箔袋等等。實(shí)驗(yàn)部分本發(fā)明的實(shí)施，除非特別說明，將運(yùn)用藥物制劑常規(guī)的技術(shù)等，它在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。在文獻(xiàn)中對(duì)于這樣的技術(shù)進(jìn)行了充分的解釋。在下面的例子中，已經(jīng)努力保證所用數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等)的精確性，但應(yīng)該考慮一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外說明，溫度是攝氏溫度，壓力是在或接近海平面的大氣壓。所有的試劑都是商業(yè)獲得的，除非特別說明。例1一種多層片劑，它包含一層持續(xù)釋放的洛伐他丁，一層持續(xù)釋放的依托普利和一層包含即刻釋放的阿司匹林、維生素Be、維生素Bu和葉酸的混合物，根據(jù)下表配制。每一層的成分是單獨(dú)混合的，然后應(yīng)用合適的分層壓縮機(jī)壓縮產(chǎn)生層片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*羥丙基甲基纖維素的品牌來自Dow化學(xué)公司，Midland,Michigan。例2包含洛伐他丁和依托普利的持續(xù)釋放珠，在混合基質(zhì)中的依托普利的片劑，基質(zhì)包含阿司匹林、維生素Be、維生素B,2和葉酸，根據(jù)下面配制。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>即刻釋放基質(zhì)阿司匹林810gm維生素B6500gm維生素B1210gm葉酸30gm微晶纖維素950gm二氧化硅20gm硬脂酸鎂80gm總計(jì)2,400gm將每種珠制劑和基質(zhì)層的粉末成分分別混合。為了制造每種珠制劑，將純化水(700gm)加入到上面成分的粉末中，將混合物揉成團(tuán)并從擠壓制粒機(jī)中擠壓出來而獲得桿狀顆粒。然后通過Maruraerizer將顆粒變圓并在55。C下干燥3小時(shí)。將這樣配制所得的珠過篩獲得持續(xù)釋放的珠，這種珠通過14mesh篩但不通過26mesh篩。然后將所述持續(xù)釋放的珠和基質(zhì)制劑混合，壓縮塑形成片劑。所述持續(xù)釋放的珠和基質(zhì)混合，然后壓縮進(jìn)片劑中制造下面的組合物/片洛伐他丁80mg依托普利40mg阿司匹林81mg維生素B650mg維生素B12lmg葉酸3mg例3如例2那樣配制片劑，除了持續(xù)釋放珠都用水或非水系統(tǒng)中的腸溶多聚物涂衣。洛伐他丁和依托普利的持續(xù)釋放珠分別涂衣。包含10%-15%的鄰苯二甲酸二乙酯(w/w)的EudragitL-30D-55應(yīng)用在水系統(tǒng)中。所述包衣懸浮液配制為有10%-30%的固態(tài)內(nèi)容物。為了配制包衣懸浮液，在EudragitL-30D-55中加入鄰苯二甲酸二乙酯，攪拌內(nèi)容物直至鄰苯二甲酸二乙酯完全溶解。所得的懸浮液用水稀釋而獲得包含理想比例固態(tài)內(nèi)容物的懸浮液。應(yīng)用這種腸溶衣懸浮液，將所述珠涂衣，例如在流化床系統(tǒng)中應(yīng)用Wurster插入或用噴霧涂衣，這樣就制造了腸溶衣珠。31例4配制片劑或膠囊使得所有活性藥物都以即刻釋放單劑量單位的形式出現(xiàn)。根據(jù)下面配制一種硬明膠膠囊制劑。下面的成分在每個(gè)膠囊中都應(yīng)用<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>將粉末成分混合并密封裝在硬明膠膠囊中。緩沖劑的量(碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂)可根據(jù)需要調(diào)整，從而使得胃腸道反應(yīng)和活性藥物之間可能的相互作用最小化。應(yīng)該明白的是如果需要，這些緩沖劑可以為其他合適的緩沖劑所替代。例5配制片劑或膠囊，其中所有活性藥物都分別存在于保護(hù)性涂衣或涂腸溶衣的顆?；蛑橹?。在硬明膠膠囊劑型中，根據(jù)熟知的藥學(xué)步驟將每種活性藥物顆粒化并用醋酸纖維鄰苯二甲酸酯涂衣，例如7^/^/^&/7、^//^3.中所提出的方法。所述活性藥物如下出現(xiàn)在每個(gè)膠囊中<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>例6通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)將每種活性藥物分別配制入涂衣或未涂衣的壓縮片劑中，然后將這些片劑包入硬明膠膠囊中。例7例1的膠囊制劑應(yīng)用于雙-盲、安慰劑對(duì)照的250名(N=250)高心血管風(fēng)險(xiǎn)受試者的研究中。將受試者分為3組組l("普通護(hù)理")(N400)接受常規(guī)醫(yī)學(xué)護(hù)理和每日一次的安慰劑膠囊；組2("上升風(fēng)險(xiǎn)的處理")(N400)接受常規(guī)醫(yī)學(xué)護(hù)理加每日一次的包含80mg洛伐他丁的膠囊；組3("激進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)處理")接受常規(guī)醫(yī)學(xué)護(hù)理加每日一次的例1片劑。研究的進(jìn)入原則所有大于18周歲有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的人，SLE的定義如1997修改的ACR準(zhǔn)則，或由美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)會(huì)員診斷的也是合格的。記錄SLE表現(xiàn)/標(biāo)準(zhǔn)。以下排除原則將運(yùn)用肝臟疾病、懷孕、哺乳或不愿意應(yīng)用可接受的避孕；過量酒精消耗；伴用消膽胺、煙酸或紅霉素；阿司匹林不耐受；伴用鋰；伴用鉀補(bǔ)充或少量排鉀的利尿劑；伴用環(huán)孢菌素；對(duì)于ACE抑制劑過敏或敏感史；充血性心力衰竭；腎動(dòng)脈狹窄；在最近的6個(gè)月中有消化器官的潰瘍疾?。伙B內(nèi)出血或腦腫瘤史；出血體質(zhì)；肌肉疾病史；參與另外一種實(shí)驗(yàn)藥物的研究者。所述研究將持續(xù)5年。三組每一組中都有大約10%的受試者給予一種血壓測定器，每天測定和記錄他們的血壓一次。組2和3將接受個(gè)性化的對(duì)于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人教育。所有組中的受試者將接受下面的實(shí)驗(yàn)室測試基準(zhǔn)血壓；ANA;C-反應(yīng)蛋白；抗磷脂抗體；總HDL和LDL膽固醇；CBC;肌酸；鉀。將保存血清。三周血壓；SGPT;總HDL和LDL膽固醇；CBC;肌酸；鉀。將保存血清(1紅頂)。出口血壓；總HDL和LDL膽固醇；CBC;肌酸。將保存血清(1紅頂)。研究完成時(shí)發(fā)現(xiàn)，組2中的受試者發(fā)生心血管事件要比組1的少，組3中的受試者發(fā)生心血管事件要明顯比組2的少。權(quán)利要求1.一種可口服施用的治療高心血管風(fēng)險(xiǎn)病人的藥物劑型，所述藥物劑型包含至少三種活性藥物，包括以下各組分的組合(a)治療有效日劑量的降低膽固醇藥物，作為第一活性藥物，其中所述降低膽固醇藥物是可控釋放方式，所述方式是持續(xù)釋放；(b)治療有效日劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，作為第二活性藥物，其中所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是即刻釋放方式；(c)治療有效日劑量的阿司匹林，作為第三活性藥物，其中所述阿司匹林是延遲釋放方式。2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述降低膽固醇的藥物選自HMGCoA還原酶抑制劑、膽汁酸多價(jià)螯合劑、普羅布考和神經(jīng)纖維酸藥物以及它們的組合。3.如權(quán)利要求2所述的劑型，其中所述降低膽固醇的藥物是HMGCoA還原酶抑制劑。4.如權(quán)利要求3所述的劑型，其中所述HMGCoA還原酶抑制劑選自阿伐他汀、賽維他汀、氟侖多他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、美伐他丁、普伐他汀、辛伐他汀和韋羅他汀。5.如權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他丁。6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑選自血管緊張素原轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II拮抗劑。7.如權(quán)利要求6所述的劑型，其中所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是ACE抑制劑。8.如權(quán)利要求7所述的劑型，其中ACE抑制劑選自卡托普利、西拉普利、地拉普利、依托普利、芬噻普利、福辛普利、吲哚普利、賴諾普利、吡伐普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利。9.如權(quán)利要求8所述的劑型，其中ACE抑制劑是依托普利。10.如權(quán)利要求6所述的劑型，其中所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是血管緊張素II拮抗劑。11.如權(quán)利要求IO所述的劑型，其中所述血管緊張素II拮抗劑選自洛沙坦、依貝沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦、zolasartan、和他索沙坦。12.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中所述血管緊張素II拮抗劑是洛沙坦。13.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中至少三種活性藥物中的至少一種和其他活性藥物物理上分開。14.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中阿司匹林與第一和第二種活性藥物物理上分開。15.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第一、第二和第三種活性藥物物理上分開。16.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型是膠囊，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位包含大量混合的的珠或顆粒。17.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型是膠囊，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位在膠囊中包含片劑。18.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型是壓縮的片劑，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位包含大量的珠或顆粒。19.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述壓縮片劑是分層片劑，各活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位各自包含片劑的一層或多層。20.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型是片劑，由至少涂有兩個(gè)同心層的內(nèi)核構(gòu)成。21.如權(quán)利要求20所述的劑型，其中所述片劑包含兩個(gè)同心層，其中所述至少三種活性藥物中的至少一種配制成劑量單位，所述劑量單位是內(nèi)核，所述其它活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位是兩個(gè)同心層。22.如權(quán)利要求20所述的劑型，其中所述片劑包含三個(gè)同心層，所述內(nèi)核由一種惰性材料構(gòu)成，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位是三個(gè)同心層。23.如權(quán)利要求1所述的劑型，進(jìn)一步包含維生素B6、維生素B^和葉酸中的至少一種。24.—種可口服施用的治療高心血管風(fēng)險(xiǎn)病人的藥物劑型，包括以下各組分的組合第一劑量單位，包含大約10mg-120mg的HMGCoA還原酶抑制劑，選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀和辛伐他汀，，其中所述降低膽固醇藥物是可控釋放方式，所述方式是持續(xù)釋放；第二劑量單位包含大約ling-60mg的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，選自卡托普利、依托普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利和群多普利和佐芬普利，其中所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是即刻釋放方式；第三劑量單位包含大約20-600rag的阿司匹林，其中所述阿司匹林是延遲釋放方式。25.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中至少三種活性藥物中的至少一種和其他活性藥物物理上分開。26.如權(quán)利要求25所述的劑型，其中阿司匹林與第一和第二種活性藥物物理上分開。27.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述第一、第二和第三種活性藥物物理上分開。28.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他丁。29.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中ACE抑制劑是依托普利。30.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述劑型是膠囊，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位包含大量的珠或顆粒。31.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述劑型是膠囊，所述劑量單位在膠囊中包含片劑。32.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述劑型是壓縮的片劑，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位包含混合的大量的珠或顆粒。33.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述壓縮片劑是分層片劑，各活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位各自包含片劑的一層或多層。34.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述劑型是片劑，由至少涂有兩個(gè)同心層的內(nèi)核構(gòu)成。35.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述片劑包含兩個(gè)同心層，其中所述至少三種活性藥物中的至少一種配制成劑量單位，所述劑量單位是內(nèi)核，所述其它活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位是兩個(gè)同心層。36.如權(quán)利要求34所述的劑型，其中所述片劑包含三個(gè)同心層，所述內(nèi)核由一種惰性材料構(gòu)成，所述至少三種活性藥物配制成劑量單位，所述劑量單位是三個(gè)同心層。37.如權(quán)利要求24所述的劑型，進(jìn)一步包含維生素B6、維生素B^和葉酸中的至少一種。38.—種高心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人在自己施用至少三種活性藥物中應(yīng)用的成套用具，所述成套用具包括承載口服劑型的包裝容器，藥物施用指南，其特征在于，在口服劑型中摻入至少三種活性藥物的組合，所述口服劑型包含(a)治療有效日劑量的降低膽固醇藥物，作為第一活性藥物，其中所述降低膽固醇藥物是可控釋放方式，所述方式是持續(xù)釋放；(b)治療有效日劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，作為第二活性藥物，其中所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是即刻釋放方式；(c)治療有效日劑量的阿司匹林，作為第三活性藥物，其中所述阿司匹林是延遲釋放方式。39.如權(quán)利要求38所述的成套用具，其中至少三種活性藥物中的至少一種和其他活性藥物物理上分開。40.如權(quán)利要求39所述的成套用具，其中阿司匹林與第一和第二種活性藥物物理上分開。41.如權(quán)利要求38所述的成套用具，其中所述第一、第二和第三種活性藥物物理上分開。42.如權(quán)利要求38所述的成套用具，其中所述口服劑型包含大約lOmg-120mg的HMGCoA還原酶抑制劑作為降低膽固醇藥物，選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀和辛伐他??；大約lrag-60mg的ACE抑制劑作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，所述ACE抑制劑選自卡托普利、依托普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利和群多普利和佐芬普利；大約20-600mg的阿司匹林；和(d)藥學(xué)上可接受的載體。43.如權(quán)利要求42所述的成套用具，其中所述HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他丁，所述ACE抑制劑是依托普利。44.如權(quán)利要求42所述的成套用具，其中所述口服劑型還包含(e)至少一種(i)大約25mg-75mg的維生素B6;(ii)大約0.25mg-2mg的維生素B12;(iii)大約lmg-8mg的葉酸。全文摘要提供了一種可口服施用的藥物制劑，作為活性藥物，聯(lián)合了降低膽固醇藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林以及任選的至少一種維生素B₆、B₁₂和葉酸；所述活性藥物都各自存在于適合每日一次給藥的單位劑量存在，至少一種活性藥物以劑量單位存在于劑型中，其中將至少一種活性藥物和其他活性藥物物理上分開。作為一種簡單和方便的治療提供所述制劑用來降低高心血管風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的個(gè)體。所述制劑對(duì)于發(fā)生急性心肌梗塞期間或剛剛發(fā)作后的病人也是有治療效果的。文檔編號(hào)A61K9/24GK101642459SQ20091014880公開日2010年2月10日申請(qǐng)日期2002年8月28日優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日發(fā)明者S·春吉,T·L·洛羅伊申請(qǐng)人:布里格姆及婦女醫(yī)院股份有限公司;馬薩諸塞藥學(xué)和健康科學(xué)學(xué)院