專利名稱：：一種雙氯芬酸鈉緩釋片及其控制雙氯芬酸鈉緩釋片釋放的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸鈉緩釋片及其控制雙氯芬酸鈉緩釋片釋》文的方法。
背景技術：
：含藥理活性劑的緩釋制劑在體內(nèi)緩慢釋放的特性，對治療十分有益。雙氯芬酸鈉為非甾體抗炎藥，本品通過抑制組織因炎癥反應而產(chǎn)生的C0X(環(huán)氧酶)，從而減少前列腺素的合成，減輕疼痛，起到鎮(zhèn)痛作用。本品還在一定程度上能抑制脂氧酶而減少白三烯、緩激酶等產(chǎn)物作用。在動物和人的臨床研究中證明通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，本品還有解熱的作用。本品主要用于緩解類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病、痛風性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎等各種關節(jié)炎的關節(jié)腫痛癥狀；治療非關節(jié)性的各種軟組織風濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑嚢炎、肌痛及運動后損傷性疼痛等；急性的輕、中度疼痛如手術后、創(chuàng)傷后、勞損后、痛經(jīng)、牙痛、頭痛等；對成人和兒童的發(fā)熱有解熱作用。雙氯芬酸鈉有腸溶片，起效迅速，對急性疼痛有4艮好、4艮快的控制，但普通片劑排出也快，迅速的釋放會導致藥物血藥濃度超過治療范圍而產(chǎn)生副作用。另外，普通制劑不能長時間維持有效治療濃度，一天需要多次給藥，不但給病人帶來服用上的不方便，而且增加了病人的經(jīng)濟負擔。將雙氯芬Sl鈉制成緩釋制劑，將解決上述問題。目前，關于雙氯芬酸鈉緩釋制劑的專利僅僅停留在制劑處方和制備工藝上，未見有關于如何控制雙氯芬酸鈉緩釋制劑釋放的專利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種雙氯芬酸鈉緩釋片。本發(fā)明的目的之二是提供一種控制雙氯芬酸鈉緩釋片釋放的方法，通過控制雙氯芬酸鈉緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯葋磉_到控制雙氯芬酸鈉緩釋片的釋放。本發(fā)明的這些以及其他目的將通過下列詳細描述和說明來進一步體現(xiàn)和闡述。本發(fā)明提供了一種通過控制雙氯芬酸鈉緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯冗_到控制釋放的方法，依據(jù)雙氯芬酸鈉緩釋片藥品質(zhì)量標準WS1-(X-046)-2001Z中檢查項下釋放度要求，-使本品在2小時、6小時、12小時的釋放量應分別為標示量的15%-40%、40%~70%和70%以上，并與已上市銷售的雙氯芬酸鈉緩釋片(規(guī)格100nig)8個取樣點進行釋放度比較，利用溶出曲線相似性f2因子法進行評價，判斷制備的雙氯芬酸鈉緩釋片是否與市售同類制劑具有釋放相似性。本發(fā)明通過選用一種或多種HPMC高分子材料，在生產(chǎn)前控制雙氯芬酸鈉緩釋片的顆?；蚍勰┱扯龋A先對生產(chǎn)過程進行控制，保證制備的雙氯芬酸鈉緩釋片符合藥品質(zhì)量標準。本發(fā)明人也已發(fā)現(xiàn)當雙氯芬酸鈉緩釋片(含一種或多種HPMC高分子材料)的顆?；蚍勰┑恼扯确秶鸀?41±30~985±30厘泊時，雙氯芬酸鈉緩釋片具有令人滿意的緩釋效果。本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋片，包括雙氯芬酸鈉和HPMC高分子材料，所述的雙氯芬酸鈉占整個顆?；蚍勰┛偭康?8.6%-71.6%,其中，制成的雙氯芬酸鈉緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯确秶鸀?41±30~985±30厘泊。在本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋片中，HPMC高分子材料的重量占整個顆?；蚍勰┛偭康?0%-30%，較好的是，HPMC高分子材料的重量占整個顆?；蚍勰┛偭康?0%-25%。所述的HPMC高分子材料為陶氏化學公司生產(chǎn)的E5、E15LV、E50LV、K100LV、E4MCR、E10MCR、K4MCR、K15MCR和K100MCR中的一種或多種。在本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋片中，所述的HPMC高分子材料為陶氏化學公司生產(chǎn)的HPMCK4MCR,或者HPMCK15MCR,或者HPMCK4MCR和HPMCK15MCR的混合物，二者的混合重量比例為1:1.5。本發(fā)明還提供了一種控制雙氯芬酸鈉緩釋片釋放的方法，通過控制雙氯芬酸鈉緩釋片的顆粒或粉末的粘度來控制雙氯芬酸鈉緩釋片的釋放，所述的粘度為441±30-985±30厘泊。本發(fā)明的沖企測方法如下A、按上述比例稱取雙氯芬酸鈉、HPMC高分子材料等輔料，混合均勻，(或以適量50%~95體積％濃度的乙醇制軟材，干燥，0.8um~2.0iam鋼篩整粒)，加入適量硬脂酸鎂和/或微粉硅膠，混合均勻，得雙氯芬酸鈉緩釋片的粉末(或顆粒)，壓片制成雙氯芬酸鈉緩釋片1000片，B、稱取上述雙氯芬酸鈉緩釋片顆?；騘"末，加入熱蒸餾水分散后，加蒸餾水至一定重量，配制成含有1%~3重量％HPMC的溶液；C、采用高剪切混合乳化機或攪拌機充分攪拌30-60分鐘；D、采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇轉子#1~#4,轉速10~100rpm條件進行粘度測定；E、粘度在441±30~985±30厘泊之間，制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放符合質(zhì)量標準要求。在本發(fā)明中如有必要還可以添加其他常規(guī)的添加劑，其品種和添加量本專業(yè)技術人員不需要花費創(chuàng)造性勞動即可知道。本發(fā)明的有益效果1)、保證生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉緩釋片質(zhì)量符合標準，與市售同類制劑具有釋放相似性。2)、生產(chǎn)前進行質(zhì)量控制，能減少返工，節(jié)約生產(chǎn)成本、降低能耗、提高生產(chǎn)效率。在本發(fā)明中使用的所有原材料和添加劑等均是常規(guī)使用的，可以從市場購得。在本發(fā)明中，如非特指，所有的量、百分比均為重量單位。下面結合實施例對本發(fā)明進行具體的描述。由技術常識可知，本發(fā)明可以通過其他的不脫離其精神實質(zhì)或必要特征的實施方案來實現(xiàn)。因此，下列實施方案，就各方面而言，都只是舉例說明，并不是僅有的。所有在本發(fā)明范圍內(nèi)或等同本發(fā)明的范圍內(nèi)的改變均被本發(fā)明包含。圖1為本發(fā)明的實施例1溶出曲線相似性f2因子評價；圖2為本發(fā)明的實施例2溶出曲線相似性f2因子評價；圖3為本發(fā)明的實施例3溶出曲線相似性f2因子評價；圖4為本發(fā)明的實施例4溶出曲線相似性f2因子評價；圖5為本發(fā)明的實施例5溶出曲線相似性f2因子評價。具體實施方式實施例1:稱取雙氯芬酸鈉緩釋片粉末25g(其中HPMCK4MCR占粉末總重量的20%),加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之分散，加入蒸餾水425g，高剪切混合乳化機充分攪拌40分鐘，配制成含1%HPMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#2轉子，轉速10rpm條件測定粘度為441厘泊。此時制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放度見表1，并與市售制劑釋放度比較，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖1。表1實施例1的釋放度實施例1釋市售制劑釋實施例1釋市售制劑釋時間(h)放度平均值放度平均值時間(h)放度平均值放度平均值)(%)(%)(%)0.59.215.2665.459.3115.621.6980.678.1225.732.01298.682.5442.747.218100.092.5結論實施例1根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進行評^f介，f2=55〉50,判斷其釋放與市售制劑相似。故處方中選用含20%該種型號HPMC制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放符合藥品質(zhì)量標準。實施例2:稱取雙氯芬酸鈉緩釋片粉末25g(其中HPMCK15MCR占粉末總重量的20%)，加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之*,加入蒸餾水425g，高剪切混合乳化機充分攪拌40分鐘，配制成含1°/。HPMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#2轉子，轉速10rpm條件測定粘度為846厘泊。此時制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放度見表2，并與市售制劑釋放度比較，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖2。表2實施例2的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結論實施例2根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進行評價，f2=54>50，判斷其釋放與市售制劑相似。故處方中選用含20%該種型號HPMC制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放符合藥品質(zhì)量標準。實施例3:稱取雙氯芬酸鈉緩釋片顆粒20g(其中HPMCK4MCR和HPMCK15MCR的總量占顆?？傊亓康?5%;HPMCK4MCR:HPMCK15MCR=1:1.5),加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之分散，加入蒸餾水430g，高剪切混合乳化機充分攪拌40分鐘，配制成含1°/。HPMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#2轉子，轉速10rpm條件測定粘度為898厘泊。此時制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放度見表3，并與市售制劑釋放度比較，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖3。表3實施例3的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結論實施例3根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進行評^介，f2=63〉50，判斷其釋放與市售制劑相似。故處方中選用含25%該兩種型號HPMC制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放符合藥品質(zhì)量標準。實施例4:稱取雙氯芬酸鈉緩釋片顆粒50g(其中HPMCK15MCR占顆粒總重量的10%)，加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌4吏之^t,加入蒸餾水400g,高剪切混合乳化機充分攪拌40分鐘，配制成含1%HPMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#2轉子，轉速10rpm條件測定粘度為314厘泊。此時制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放度見表4，并與市售制劑釋放度比較，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖4。表4實施例4的釋放度實施例4釋市售制劑釋實施例4釋市售制劑釋時間(h)放度平均值放度平均值時間(h)放度平均值放度平均值((%)((%)0.512.415.2682.759.3123.821.6991.578.1235.432.012102.482.5462.347.218102.992.5結論實施例4根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進行評價，f2=43<50，判斷其釋放與市售制劑不相似。故處方中選用含10°/。該種型號HPMC制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放不符合藥品質(zhì)量標準。實施例5:稱取雙氯芬酸鈉緩釋片顆粒16.7g(其中HPMCK15MCR占顆?？傊亓康?0%),加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之分散，加入蒸餾水433.3g,高剪切混合乳化機充分攪拌40分鐘，配制成含1%HPMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#2轉子，轉速10rpm條件測定粘度為1309厘泊。此時制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放度見表5，9并與市售制劑釋放度比較，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖5。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結論實施例5根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進行評價，f2=46<50,判斷其釋放與市售制劑不相似。故處方中選用含30%該種型號的HPMC制備的雙氯芬酸鈉緩釋片釋放不符合藥品質(zhì)量標準。權利要求1、一種雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于包括雙氯芬酸鈉和HPMC高分子材料，所述的雙氯芬酸鈉占整個片重的58.6％～71.6％，其中，制成的雙氯芬酸鈉緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯确秶鸀?41±30～985±30厘泊。2、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于HPMC高分子材料的重量占片重的10%-30%。3、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于HPMC高分子材料的重量占片重的20。/。-25%。4、根據(jù)權利要求1-3之一所述的雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學公司生產(chǎn)的E5、E15LV、E50LV、K100LV、E4MCR、E10MCR、K4MCR、K15MCR和K100MCR中的一種或多種。5、根據(jù)權利要求4所述的雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學^^司生產(chǎn)的HPMCK4MCR。6、根據(jù)權利要求4所述的雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學公司生產(chǎn)的HPMCK15MCR。7、根據(jù)權利要求4所述的雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學公司生產(chǎn)的HPMCK4MCR和HPMCK15MCR的混合物，二者的混合重量比例為1:1.5。8、一種控制雙氯芬酸鈉緩釋片釋放的方法，其特征在于通過控制雙氯芬酸鈉緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯葋砜刂齐p氯芬酸鈉緩釋片的釋放，所述的粘度為441±30~985±30厘泊。全文摘要本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸鈉緩釋片及其控制雙氯芬酸鈉緩釋片釋放的方法，包括雙氯芬酸鈉和HPMC高分子材料，所述的雙氯芬酸鈉占整個顆?；蚍勰┛傊亓康?8.6％～71.6％，其中，制成的雙氯芬酸鈉緩釋片的顆粒或粉末的粘度范圍為441±30～985±30厘泊。本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋片質(zhì)量符合標準，與市售同類制劑具有釋放相似性，并且在生產(chǎn)前進行質(zhì)量控制，能減少返工，節(jié)約生產(chǎn)成本、降低能耗、提高生產(chǎn)效率。文檔編號A61K9/22GK101574325SQ20091014787公開日2009年11月11日申請日期2009年6月16日優(yōu)先權日2009年6月16日發(fā)明者廖廣華,蘭張,王金超,謝稱石申請人:廣東華南藥業(yè)集團有限公司