專利名稱：：用于經(jīng)皮傳遞芬太尼的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含芬太尼的經(jīng)皮藥物傳遞組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于傳遞芬太尼的經(jīng)皮藥物傳遞裝置以及向需要的受試者提供持續(xù)止痛的方法。
背景技術(shù)：
：設(shè)計(jì)了經(jīng)皮藥物傳遞裝置用于經(jīng)患者皮膚傳遞治療有效量的藥物。經(jīng)皮藥物傳遞裝置一般涉及有待引入藥物的載體(例如液體、凝膠或固體基質(zhì)，或壓敏粘合劑)。本領(lǐng)域已知的裝置包括含有控制藥物向皮膚釋放的膜的存儲(chǔ)型裝置，和其中藥物分散或溶解在基質(zhì)如壓敏粘合劑中的裝置。很久以來(lái)已知芬太尼是非常強(qiáng)且有效的麻醉劑和止痛劑。芬太尼最常見(jiàn)作為檸檬酸鹽經(jīng)靜脈內(nèi)(IV)或經(jīng)肌內(nèi)(IM)給藥以達(dá)到療效。檸檬酸芬太尼因其水溶性而優(yōu)選用于注射。芬太尼也可作為透皮貼劑或錠劑給藥。關(guān)于芬太尼藥物動(dòng)力學(xué)、用途和劑量可參見(jiàn)如下專論，"FentanylCitrate",AHFS98DrugInformation,編輯G.K.McEvoy,AmericanSocietyofHealth-SystemsPharmacists,p.1677-1683(1998)。在IV或IM給藥后起效非?？?，但血清芬太尼濃度的降低也很快，這就要求以頻繁的間隔給藥。在IV給藥后，在數(shù)分鐘內(nèi)起效，持續(xù)30-60分鐘。在肌內(nèi)給藥后，在約IO分鐘時(shí)起效，持續(xù)約1-2小時(shí)。對(duì)于芬太尼，最小的有效止痛血清濃度為0.2-2ng/mL?？诜詹?，可能是由于第一遍(first-pass)代謝中高的肝臟清除能力。已指出提供經(jīng)粘膜和經(jīng)口服給藥組合的錠劑可用于治療貫穿性癌癥疼痛，但它也具有短效作用。芬太尼經(jīng)皮給藥可克服前述給藥途徑需要頻繁給藥的缺點(diǎn)。這還可避免跳動(dòng)給藥所帶來(lái)的波峰和波谷，使得更容易維持治療劑量，而不引起由峰值血清水平所帶來(lái)的嚴(yán)重副作用。芬太尼經(jīng)皮系統(tǒng)的描述參見(jiàn)美國(guó)專利4，588，580，其提供了芬太尼72小時(shí)連續(xù)全身性給藥，可以商品名Duragesic⑧購(gòu)得。至于具體經(jīng)皮裝置，該裝置最好應(yīng)包括多個(gè)特性，且有效的經(jīng)皮藥物傳遞裝置的設(shè)計(jì)常參與發(fā)現(xiàn)這些特性間的適當(dāng)平衡，因?yàn)檫@些特性時(shí)常是相互排斥的。所述裝置需提供充足皮膚流量的活性化合物，從而其尺寸不需要過(guò)大，而還應(yīng)控制傳遞速度，從而足以避免過(guò)量給藥效應(yīng)。所述裝置需要含有足量的活性化合物，從而在指定給藥時(shí)間段結(jié)束之前該化合物不會(huì)耗竭。給藥時(shí)間段一般為7天。應(yīng)將所述裝置設(shè)計(jì)為難以意外地傳遞高于預(yù)期量的劑量(即，避免劑量?jī)A卸)。所述裝置需保持活性化合物化學(xué)穩(wěn)定并保持裝置自身物理穩(wěn)定，從而長(zhǎng)久時(shí)間后裝置仍繼續(xù)按預(yù)期的那樣工作。在化學(xué)敏感性、化學(xué)刺激性和機(jī)械刺激性方面，所述裝置應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)刺激，因?yàn)槠湟L(zhǎng)時(shí)間貼附于機(jī)體外部。對(duì)于患者，所述裝置應(yīng)是使人愉悅的或不引入注目的，或者具有能幫助治療的視覺(jué)特性。所述裝置應(yīng)易于制造，最好具有相當(dāng)簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)。發(fā)明概述本發(fā)明提供經(jīng)皮傳遞芬太尼的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述組合物包括(a)共聚物，其包含(i)一種或多種A單體，該A單體選自在垸基中含4-12個(gè)碳原子的丙烯酸烷基酯和在垸基中含4-12個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷基酯；和(ii)一種或多種烯鍵不飽和B單體，該B單體可與A單體共聚；和(b)約8重量％-約30重量％芬太尼。本發(fā)明還提供用于一種經(jīng)皮傳遞芬太尼的組合物，其包括(a)壓敏粘合劑；(b)芬太尼；和(c)傳遞增強(qiáng)助劑，其選自月桂酸甲酯、tetraglycol和其混合物。本發(fā)明還提供向哺乳動(dòng)物提供持續(xù)止痛的方法，包括按約0.5-約5.0mg/天的量，通過(guò)經(jīng)皮藥物傳遞裝置向哺乳動(dòng)物傳遞芬太尼，由此使所述哺乳動(dòng)物中芬太尼的血清濃度在約4-約14天的時(shí)間段達(dá)到約0.2-約10ng/mL。本發(fā)明的組合物可粘附于制作經(jīng)皮藥物傳遞裝置的背襯的一個(gè)表面上。本發(fā)明的經(jīng)皮藥物傳遞裝置可用于誘導(dǎo)痛覺(jué)消失。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了經(jīng)皮傳遞芬太尼的組合物和含這些組合物的經(jīng)皮藥物傳遞裝置。本發(fā)明的一個(gè)經(jīng)皮藥物傳遞組合物包含由如下單體形成的共聚物(甲基)丙烯酸烷基酯A單體，其中在烷基中含4-12個(gè)碳原子；和烯鍵不飽和B單體，該B單體可與A單體共聚。適合用于所述組合物的丙烯酸酯共聚物優(yōu)選包含基于共聚物中所有單體總重占約40-約95重量％，更優(yōu)選約50-約70重量％的一種或多種A單體，該A單體選自在烷基中含4-12個(gè)碳原子的丙烯酸烷基酯和在烷基中含4-12個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷基酯。合適的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸垸基酯的例子包括丙烯酸和甲基丙烯酸的正丁基、正戊基、正己基、異庚基、正壬基、正癸基、異己基、2-乙基辛基、異辛基和2-乙基己基酯。優(yōu)選的丙烯酸烷基酯包括包括丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸正丁基酯和丙烯酸環(huán)己基酯。丙烯酸異辛酯是特別優(yōu)選的A單體。丙烯酸酯共聚物還包含基于共聚物中所有單體總重占約5-約55重量％，更優(yōu)選約5-約45重量。/。的一種或多種B單體。合適的B單體包括含有選自如下官能團(tuán)的單體羧酸、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、羧酰胺、羥基、氨基、氧基、氧代、和氰基。示例的B單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸、在羥垸基中含2-4個(gè)碳原子的丙烯酸羥烷基酯、在羥烷基中含2—4個(gè)碳原子的甲基丙烯酸羥烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、在烷基中含l-8個(gè)碳原子的垸基取代丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰6胺、N-乙烯基戊內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯酯、在烷氧基中含l-4個(gè)碳原子的丙烯酸烷氧基乙酯、在垸氧基中含l-4個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙基酯、丙烯酸糠酯、甲基丙烯酸糠酯、丙烯酸四氫糠酯、甲基丙烯酸四氫糠酯、丙二醇單甲基丙烯酸酯、環(huán)氧丙烷*甲基醚丙烯酸酯、丙烯酸二(低級(jí))垸基氨基乙基酯、甲基丙烯酸二(低級(jí))烷基氨基乙基酯、(二(低級(jí))烷基氨基丙基)甲基丙烯酰胺、丙烯腈和甲基丙烯腈。優(yōu)選的B單體包括丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。特別優(yōu)選的B單體是丙烯酸2-羥乙基酯。所述共聚物可任選地進(jìn)一步包含基本上為線性的大分子單體，其可與A和B單體共聚，且其重均分子量為約500-約500,000，優(yōu)選約2,000-約IOO,OOO,更優(yōu)選約4，000-約20,000。在使用時(shí)，基于共聚物中所有單體總重，所述大分子單體存在量通常不大于約20重量％，優(yōu)選不大于約10重量％。合適的大分子單體包括官能終止(functionallyterminated)的聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯/丙烯腈、聚醚和聚苯乙烯大分子單體?？捎玫拇蠓肿訂误w例子和其制備方法的描述參見(jiàn)Krampe等，美國(guó)專利4,693,776，其內(nèi)容引入本文作為參考。聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體是特別優(yōu)選的。上述共聚物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，有關(guān)描述參見(jiàn)美國(guó)專利RE24,卯6(Ulrich),美國(guó)專利4,732,808(Krampe),和國(guó)際公開(kāi)WO96/08229(Garbe)，其內(nèi)容引入本文作為參考。當(dāng)用于本發(fā)明的組合物或裝置時(shí)，本發(fā)明共聚物的特性粘度應(yīng)最終能提供合適的壓敏粘合劑。優(yōu)選共聚物的特性粘度為約0.2dL/g至約2.0dL/g，更優(yōu)選約0.3dL/g至約1.4dL/g?；谒鼋M合物的總重，芬太尼在所述組合物中的存在量為約8重量％-約30重量％，約12重量％-24重量％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物基本上不含或不含未溶解的芬太尼?？赏ㄟ^(guò)用20x放大的光學(xué)顯微鏡檢查來(lái)測(cè)定未溶解芬太尼的存在。在這些組合物中溶解高濃度芬太尼的能力具有一些優(yōu)點(diǎn)，包括在較長(zhǎng)時(shí)間段，例如約4-約14天，優(yōu)選約7天，傳遞治療量芬太尼的能力。將傳遞足以達(dá)到所需治療結(jié)果的組合物中芬太尼的特定量將根據(jù)所治病癥、任何與芬太尼共同給藥的藥物、所希望的治療持續(xù)時(shí)間、裝置所放置的皮膚表面積和位置、以及助劑和經(jīng)皮傳遞裝置中其他組分的選擇而變化。如需要，組合物可含改善共聚物特性的組分，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定類型和用量的增塑劑和增稠劑等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物進(jìn)一步含有增強(qiáng)芬太尼經(jīng)皮傳遞的助劑。無(wú)論以什么方式達(dá)到增強(qiáng)作用，任何增強(qiáng)芬太尼經(jīng)皮傳遞的助劑都可用于本發(fā)明組合物中。合適的助劑包括己在經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)中用作透皮增強(qiáng)劑或增溶劑的某些可藥用材料。示例的材料包括(:8《36脂肪酸如異硬脂酸、辛酸和油酸；Cs-C36脂肪醇如油醇和十二烷醇；(^-(:36脂肪酸的低級(jí)垸基酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；CVCs二酸的二低級(jí)烷基酯如己二酸二異丙酯；C8-C36脂肪酸的甘油一酸酯如甘油單月桂酸酯；tetraglycol(四氫糠基醇聚乙二醇醚)；三水縮四乙二醇(乙醇，2,2'-(氧基雙(亞乙氧基))二甘醇)；吡咯烷酮羧酸CVC36烷基酯；聚乙二醇；丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二甘醇'單甲基醚；N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物；和它們的組合。聚氧化乙烯的烷基芳基醚、聚氧化乙烯單甲基醚和聚氧化乙烯二甲基醚也是合適的，增溶劑如甘油和N-甲基吡咯垸酮也是合適的。萜烯是另一類可用的軟化劑，包括蒎烯、d-芋烯、蒈烯、祐品醇、萜品-4-醇、香芹醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、薄荷酮、蓋酮、蓋醇、新蓋醇、百里酚、樟腦、冰片、檸檬醛、紫羅酮和桉樹(shù)腦，其單獨(dú)或以任何組合形式使用。優(yōu)選的傳遞增強(qiáng)助劑包括油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油、8tetmglycol、月桂酸甲酯、N，N-二甲基十二垸胺N-氧化物、苧烯、萜品醇、三水縮四乙二醇、丙二醇、和蓋醇。特別優(yōu)選的傳遞增強(qiáng)助劑是tetraglycol和月桂酸甲酯。在本發(fā)明的組合物中助劑是分散在所述組合物中，優(yōu)選基本上均勻地分散在所述組合物中，更優(yōu)選溶解在所述組合物中，當(dāng)使用下述皮膚滲透模型測(cè)試時(shí)，與不含該助劑的類似組合物相比，所述助劑的存在量致使芬太尼經(jīng)皮滲透性增強(qiáng)。傳遞增強(qiáng)助劑的總量通常是基于組合物總重的約5-約40重量％。經(jīng)皮藥物傳遞裝置中希望的物理特性是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。例如，希望本發(fā)明裝置有足夠少的冷流，從而在儲(chǔ)存時(shí)裝置對(duì)于流動(dòng)而言是穩(wěn)定的。還優(yōu)選其很好地粘附于皮膚并清潔地從皮膚上脫除。為了實(shí)現(xiàn)抗冷流性，選擇皮膚粘附和清潔脫除水平、共聚物中共聚單體的量和結(jié)構(gòu)、共聚物的特性粘度以及助劑的量和類型，從而使粘合劑層達(dá)到這些特性的理想平衡。本發(fā)明還提供了用于經(jīng)皮傳遞芬太尼的壓敏粘合劑組合物，其包含聚合物、芬太尼和傳遞增強(qiáng)助劑，所述助劑選自月桂酸甲酯、tetraglycol和其混合物。適合用于所述壓敏粘合劑組合物的聚合物類型的例子包括丙烯酸酯、天然和合成橡膠如聚異丁烯、聚硅氧烷、聚氨酯和其他本領(lǐng)域已知可用作壓敏皮膚粘合劑組合物組分的聚合物。所述聚合物可單獨(dú)存在或以組合形式存在。上面具體描述的丙烯酸酯共聚物是優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的壓敏粘合劑。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，芬太尼在組合物中的存在量為基于組合物總重的約1重量％-約30重量％，優(yōu)選約5重量％-約24重量％。所述組合物優(yōu)選基本上不含或者不含未溶解的芬太尼?？赏ㄟ^(guò)用20x放大的9光學(xué)顯微鏡檢查來(lái)測(cè)定未溶解芬太尼的存在。將傳遞足以達(dá)到所需治療結(jié)果的組合物中芬太尼的特定量將根據(jù)所治病癥、任何與芬太尼共同給藥的藥物、所希望的治療持續(xù)時(shí)間、裝置所放置的皮膚表面積和位置、以及助劑和經(jīng)皮傳遞裝置中其他組分的選擇而變化。如需要，組合物可含改善共聚物特性的組分，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定類型和用量的增塑劑和增稠劑等?；诮M合物的總重，傳遞增強(qiáng)助劑的總量通常是約5-約40重量％。本發(fā)明進(jìn)一步提供向哺乳動(dòng)物提供持續(xù)止痛的方法，包括按約0.5-約5.0mg/天的量，通過(guò)經(jīng)皮藥物傳遞裝置向哺乳動(dòng)物傳遞芬太尼，由此使所述哺乳動(dòng)物中芬太尼的血清濃度在約4-約14天的時(shí)間段達(dá)到約0.2-約10ng/mL。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述裝置向哺乳動(dòng)物經(jīng)皮傳遞0.5-2.5mg/天芬太尼，由此使所述哺乳動(dòng)物中芬太尼的血清濃度在約6-約8天的時(shí)間段達(dá)到約0.3-約4ng/mL。優(yōu)選的經(jīng)皮藥物傳遞裝置含有上述組合物用于經(jīng)皮傳遞芬太尼。需要傳遞的芬太尼量和治療有效的血清濃度在個(gè)體間有很大差異。對(duì)芬太尼耐受通常是隨連續(xù)使用而發(fā)展出來(lái)的，典型的是需要隨治療時(shí)間而增大劑量的情況。由于這種患者內(nèi)和患者間的差異，芬太尼的多種治療有效血清濃度已見(jiàn)諸報(bào)道。進(jìn)一步的描述可參見(jiàn)專論"FentanylCitrate",AHFS98DrugInformation,編輯G.K.McEvoy,AmericanSocietyofHealth-SystemsPharmacists,p.1677-1683(1998)，禾卩"Fentanyl:AReviewforClinicalandAnalyticalToxicologists"，A.Poklis,ClinicalToxicology,33(5)，439-447(1995)。本發(fā)明的經(jīng)皮傳遞裝置還包括背襯。所述背襯是撓性的，從而使裝置順應(yīng)皮膚。合適的背襯材料包括用于壓敏粘合劑帶的常規(guī)撓性背襯材料，例如聚乙烯，特別是低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、金屬茂聚乙烯、高密度聚乙烯，聚丙烯，，聚酯如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，隨機(jī)取向的尼龍纖維，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚氨酯，天然纖維如嫘縈等。分層的背襯如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯-鋁-聚乙烯復(fù)合材料也是合適的。對(duì)于粘合劑層的組分，所述背襯應(yīng)是基本上惰性的。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置優(yōu)選如下制備將共聚物、助劑和芬太尼與有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、丙酮、2-丁酮、乙醇、甲苯、烷烴和其混合物)結(jié)合以得到涂料組合物。搖動(dòng)或攪拌所述混合物直到得到均相的涂料組合物。然后使用常規(guī)涂布方法(例如刮刀涂布或擠壓模涂布)將所得的組合物施加到隔離襯墊上，從而提供預(yù)定的均一厚度的涂料組合物。合適的隔離襯墊包括常規(guī)隔離襯墊，其包含已知的片材如聚酯網(wǎng)、聚乙烯網(wǎng)、聚苯乙烯網(wǎng)、或用合適的氟代聚合物或硅酮基涂料涂布的聚乙烯涂布紙。然后利用常規(guī)方法，將已涂布了所述組合物的隔離襯墊干燥并層壓到背襯上。本發(fā)明的經(jīng)皮傳遞裝置可制成制品形式如帶、貼片、板片、敷料或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他任何形式。通常，所述裝置是貼片形式，其尺寸適合經(jīng)皮膚傳遞預(yù)定量的芬太尼。通常，所述裝置的表面積為約5固2-約100cm2，優(yōu)選約IO咖2國(guó)約40cm2。除了背襯層之外，另一優(yōu)選的本發(fā)明經(jīng)皮藥物傳遞裝置還含有至少三個(gè)不同層。第一層附著于背襯，并包含用作藥物存儲(chǔ)器的本發(fā)明經(jīng)皮藥物傳遞組合物。第二層包含控速膜，該膜附著于第一層上與背襯相接觸表面相反的表面。第三層包含壓敏粘合劑，該粘合劑附著于與所述膜和第一層接觸表面相反的膜表面。當(dāng)使用所述裝置時(shí)，所述第三層接觸受試者皮膚("皮膚接觸層")。這類裝置被稱為"膜控速裝置"。選擇控速的膜，即相對(duì)于不存在所述膜的類似裝置而言，裝置中膜的存在可能改變所述裝置的皮膚滲透情況。合適的膜包括連續(xù)薄膜和微孔膜。優(yōu)選的膜是由含約0.5-約28重量％乙酸乙烯酯的乙烯:乙酸乙烯酯共聚物制備的連續(xù)薄膜。最優(yōu)選的膜是由含約2-約9重量％乙酸乙烯酯的乙烯:乙酸乙烯酯共聚物制備的連續(xù)薄膜。膜厚度通常為約25萍-約100(im，優(yōu)選約50nm。由于藥物傳遞速度是由膜控制的，因此在第三(皮膚接觸)層中可使用具有不同藥物親合力的多種壓敏粘合劑。皮膚接觸層中使用的壓敏粘合劑可與存儲(chǔ)層中使用的經(jīng)皮藥物傳遞組合物相同或不同。皮膚接觸層中使用的壓敏粘合劑優(yōu)選包含選自如下的聚合物丙烯酸酯、天然橡膠、合成橡膠如聚異丁烯、聚異戊二烯、苯乙烯嵌段共聚物和有機(jī)硅聚合物。特別優(yōu)選在皮膚接觸層中使用的壓敏粘合劑與存儲(chǔ)層中使用的經(jīng)皮藥物傳遞組合物相同。皮膚接觸層可在最初含與存儲(chǔ)層中類似濃度的藥物，或者該皮膚接觸層可不含藥物，因?yàn)樗幬飳㈦S時(shí)間從存儲(chǔ)層擴(kuò)散引入皮膚接觸層。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的經(jīng)皮藥物傳遞裝置除了背襯層之外還含有至少兩個(gè)不同層。第一層也稱為存儲(chǔ)層，其附著于背襯，并包含用作藥物存儲(chǔ)器的本發(fā)明經(jīng)皮藥物傳遞組合物。第二層也稱為"控速層"，其包含壓敏粘合劑層，該粘合劑層附著于第一層上與背襯相接觸表面相反的表面?？厮賹咏佑|受試者皮膚?？厮賹佑糜诳刂扑幬锵蚴茉囌邆鬟f的速度，并用于使所述裝置附著于受試者皮膚上。因此，相對(duì)于控速層組成與存儲(chǔ)層組成相同的裝置而言，裝置中上述控速層的存在可能改變裝置的皮膚滲透情況。這種對(duì)藥物傳遞速度的控制可能是由于所述兩個(gè)不同層的藥物親合力差異，以及經(jīng)所述兩個(gè)不同層藥物擴(kuò)散速度的差異。所述兩層中藥物親合力和/或擴(kuò)散的差異以及層的相對(duì)厚度使得藥物傳遞速度能夠得以控制。這種系統(tǒng)稱為"粘合劑控速系統(tǒng)"。在粘合劑控速系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)所述兩層進(jìn)行選擇，使第二(控速)層與第一(存儲(chǔ))層相比具有較低的藥物親合力。"較低的藥物親合力"意指藥物優(yōu)先存留于存儲(chǔ)層，從而當(dāng)系統(tǒng)處于均衡12狀態(tài)時(shí)，存儲(chǔ)層中藥物的重量百分比大于控速層中藥物的重量百分比。所述兩層中藥物親合力的差異以及層的相對(duì)厚度使得藥物傳遞速度能夠得以控制。所述控速層在組成上與存儲(chǔ)層不同。所述第一和第二層可含例如不同類型和用量的聚合物，包括反應(yīng)程度、交聯(lián)、支化和共聚物序列不同的聚合物。控速層的壓敏粘合劑優(yōu)選包含選自如下的聚合物丙烯酸酯、天然橡膠、合成橡膠如聚異丁烯、聚異戊二烯、苯乙烯嵌段共聚物和有機(jī)硅聚合物，其中特別優(yōu)選聚異丁烯。本發(fā)明的經(jīng)皮藥物傳遞組合物可用于誘導(dǎo)止痛效應(yīng)。為導(dǎo)致所希望的痛覺(jué)消失，將所述組合物置于皮膚上并保留足以達(dá)到或維持預(yù)期止痛效應(yīng)的時(shí)間。充足的時(shí)間可由本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)本發(fā)明裝置所提供的流量和所治病癥來(lái)選擇。提供如下實(shí)施例以進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不是意圖以任何方式限制本發(fā)明。芬太尼和助劑的濃度表達(dá)為基于組合物總重的重量百分比。A單體、B單體和大分子單體的濃度表達(dá)為基于聚合物合成中所用投料比的重量百分比。實(shí)施例體外皮膚滲透測(cè)試方法使用如下測(cè)試方法得到下面實(shí)施例中給出的皮膚滲透數(shù)據(jù)。當(dāng)評(píng)價(jià)經(jīng)皮傳遞裝置時(shí)，從2.0cr^貼片上去除剝離背襯，將該貼片施加到人尸體皮膚上并擠壓使之與皮膚均勻接觸。所得貼片/皮膚層壓品是如下放置的，其中貼片面向上橫跨垂直擴(kuò)散池下部的開(kāi)孔。裝配擴(kuò)散池，下部填充以10mL溫?zé)?32"C)受納流體(0.1M磷酸鹽緩沖劑，pH6.8)，從而受納流體與皮膚接觸。除使用時(shí)外，蓋上采樣口。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，維持所述池在32土2"C。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，受納流體用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，以確保得到均勻的樣品和在皮膚皮表面上具有較小的擴(kuò)散壁壘。以指定時(shí)間間隔取出全部受納流體，并立即用新鮮的流體替代。所取出的流體經(jīng)0.45pm濾器過(guò)濾。然后使用常規(guī)高效液相色譜法對(duì)最后1-2mL分析芬太尼(柱PhenomenexSpherex,75x4.6mm,3fim粒徑；流動(dòng)相400:200:400的甲醇乙腈:緩沖劑。緩沖劑是乙酸銨溶液，其己用乙酸調(diào)至pH為6.6;流速2mL/分；檢測(cè)器230nm下紫外光；注射體積10^tL;運(yùn)行時(shí)間1.9分鐘)。計(jì)算透過(guò)皮膚的芬太尼的累積量，并以ng/ciT^表示。穩(wěn)定性測(cè)試方法經(jīng)皮藥物傳遞裝置(20cm2貼片)封裝在袋中(BAREXTM/鋁/聚酯或BAREXTM/鋁/紙層壓品)，并保存在25。C/60%相對(duì)濕度和40°。/75%相對(duì)濕度的條件下。使用下述測(cè)試方法，對(duì)貼片測(cè)試其藥物含量和/或其保存前和預(yù)定保存期后的探針粘著性。藥物含量測(cè)試方法下面實(shí)施例中給出的藥物含量數(shù)據(jù)是使用下述測(cè)試方法得到的。去除貼片的襯墊，將貼片置于120mL罐中。使用75mL75:25(v:v)四氫呋喃(THF):甲醇(MeOH)的溶液對(duì)背襯和涂層進(jìn)行提取。樣品振搖過(guò)夜。對(duì)藥品進(jìn)行如下稀釋將10mL所得溶液放入44mL小瓶中，向各小瓶加入30mL另外的THF:MeOH。然后將這些最終稀釋液試樣置于自動(dòng)采樣瓶中進(jìn)行分析。用帶火焰電離檢測(cè)器的氣相色譜(GC-FID)，使用J&WDB-5熔融氧化硅毛細(xì)管柱(15mx0.53mmi.d.，1.5nm的(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷膜)，氦氣作載體。探針粘著性測(cè)試方法下面實(shí)施例給出的粘著性數(shù)據(jù)是使用數(shù)字Polyken探針粘著性測(cè)試儀80-02-01型(TestingMachines,Inc.,Amityville,NY)得到的。機(jī)器設(shè)置如下速率0.5cm/秒，停留時(shí)間2秒；模式峰。使用不銹鋼探針。測(cè)試結(jié)果是斷裂探針和測(cè)試樣品表面之間的結(jié)合所需的力。力以"粘著性g"測(cè)出。體外皮膚剝離粘合性方法下面實(shí)施例中給出的剝離粘合性數(shù)據(jù)是使用下述測(cè)試方法得到的。剝離粘合性測(cè)試是基于ASTMD3330-卯。這涉及用恒定延伸率張力測(cè)試儀以180°剝離角從基底上剝離。所使用的基底是Vitro-SkinN-19(VS)，這是一種人造皮膚替代品，得自InnovativeMeasurementSolutions,Inc.,其被設(shè)計(jì)用以模擬人類背部皮膚。為使用VS作為測(cè)試基底，對(duì)ASTM測(cè)試方法進(jìn)行了如下必要的改進(jìn)。在使用前，在含70:30(v:v)水:甘油溶液的腔室中在23。C調(diào)整VS至少16小時(shí)，以維持恒定的濕度。所有測(cè)試用VS的織構(gòu)化面進(jìn)行。從調(diào)整腔室中取出VS后，立即使用雙面粘合劑帶將VS粘著于泡沫帶(3M1777，40mil(1016pm)厚)的背襯上，所述泡沫帶被粘著于鋼板上，以提供穩(wěn)定的測(cè)試表面。實(shí)測(cè)在23'C±2°(3和50%±3%相對(duì)濕度的受控環(huán)境中進(jìn)行。然后將1.0cm寬的涂布片條帶施加到VS上，并用標(biāo)準(zhǔn)2.04kg橡膠輥一次通過(guò)進(jìn)行碾壓。在碾壓后，在剝離測(cè)試前，使1.0cm寬的涂布片條帶駐留2分鐘。涂布條帶的自由端向回折，從而使移動(dòng)角為180。。移動(dòng)剝離速率為6英寸/分(15.2cm/分)。粘合力報(bào)告為g/cm。當(dāng)粘合劑顯示出內(nèi)聚破壞時(shí)(即移動(dòng)時(shí)粘合劑裂開(kāi))，在結(jié)果中注明。共聚物的制備如下實(shí)施例中使用的共聚物是依據(jù)如下所述通用方法制備的。在下文報(bào)道的特性粘度值使用如下方法測(cè)定Cannon-Fenske弁50粘度計(jì)，在控制于27"C的水浴中，用常規(guī)方法，測(cè)量10mm聚合物溶液(0.15g聚合物/分升乙酸乙酯)的流動(dòng)時(shí)間。測(cè)試步驟和儀器詳見(jiàn)TextbookofPolymerScience,F,W.Billmeyer,WileyInterscience,第二版(1971),84和85頁(yè)。"干燥"共聚物的制備通過(guò)刮刀涂布共聚物溶液到隔離襯墊上，制備了干燥共聚物。已涂布的隔離襯墊烘干，以去除溶劑和降低殘留單體的水平。然后從隔離襯墊上剝下干燥共聚物，并保存在容器中直至使用。共聚物A.制備丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)共聚物如下制備母料混合丙烯酸異辛酯(626.4g)、丙烯酸2-羥乙基酯(421.2g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(32.4g的ELVACITETM1010，得自ICIAcrylics)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)(2.16g)、乙酸乙酯(1555.2g)和異丙醇(64.8g)。所得溶液分成相等的部分，并置于6個(gè)1夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于57r旋轉(zhuǎn)水浴24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，開(kāi)封，重新組合到l加侖(3.8L)玻璃罐中。所得共聚物的固體百分比是38.1%。特性粘度是0.88dL/g。共聚物B.丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯/Elvacite1010(62/15/20/3)共聚物的制備如下制備母料混合丙烯酸異辛酯(714.24g)、丙烯酸2-羥乙基酯(172.8g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(34.56gWELVACITE1010，得自ICIAcrylics)、乙酸乙烯酯(230.4g)、2，2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(2.304g)、乙酸乙酯(1210,56g)和異丙醇(37.44g)。所得溶液分成相等的部分，并置于6個(gè)1夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于55"C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，開(kāi)封，重新組合到l加侖(3.8L)玻璃罐中。所得共聚物的固體百分比是40.4%。特性粘度是1.13dL/g。共聚物C.丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(60/39/1/10)共聚物的制備如下制備溶液混合丙烯酸異辛酯(150.0g)、丙烯酸2-羥乙基酯(97.5g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(2.5g的ELVACITETM1010，得自ICIAcrylics)、2,2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.375g)、乙酸乙酯(327.98g)和異丙醇(17.26g)于l夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶。向瓶通流速為1L/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于57'C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。將乙酸乙烯酯(25.0g)和另一份2，2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.25g)加入所述瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并再置于57'C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。所得共聚物用乙酸乙酯(115.90g)和異丙醇(9.40g)稀釋至32.7%固體。特性粘度是0.98dL/g。共聚物D.丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTMIOIO乙酸乙烯酯(58.5/39/2.5/10)共聚物的制備如下制備溶液混合丙烯酸異辛酯(146.25g)、丙烯酸2-羥乙基酯(97.5g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(6.25g的ELVACITETM1010，得自ICIAcrylics)、2,2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.375g)、乙酸乙酯(356.25g)和異丙醇(18.75g)于l夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于57'C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。將乙酸乙烯酯(25.0g)和另一份2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.25g)加入瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并再置于57'C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。所得共聚物的固體百分比是39.6%。特性粘度是0.85dL/g。共聚物E.丙烯酸異辛酯/丙烯酸酯2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10)共聚物的制備如下制備溶液混合丙烯酸異辛酯(142.5g)、丙烯酸2-羥乙基酯(97.5g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(10.0g的ELVACITETM1010，得自ICIAcrylics)、2，2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.375g)、乙酸乙酯(327.98g)和異丙醇(17.25g)于l夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于57X:旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。將乙酸乙烯酯(25.0g)和另一份2,2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.25g)加入瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并再置于57"C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。所得共聚物用乙酸乙酯(113.10g)和異丙醇(5.95g)稀釋至34.4%固體。特性粘度是0.61dL/g。共聚物F.丙烯酸異辛酯/丙烯酸酯2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10)共聚物的制備如下制備母料混合丙烯酸異辛酯(641.25g)、丙烯酸2-羥乙基酯(438.75g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(45.0g的ELVACITETM1010，得自ICIAcryics)、2，2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(1.6875g)、乙酸乙酯(1360.215g)和異丙醇(71.5卯g)。將一部分(568.55g)所得溶液置于l夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于55t)旋轉(zhuǎn)水浴中16小時(shí)。然后將旋轉(zhuǎn)水浴溫度升至57t:,再8小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，并開(kāi)封。乙酸乙烯酯(25.0g)和另外一份2，2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(0.25g)加入瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于57'C旋轉(zhuǎn)水浴中再24小時(shí)。所得共聚物的固體百分比是43.9%。特性粘度是0.76dL/g。共聚物G.丙烯酸異辛酯/乙酸乙烯酯/Elvacite1010(56/38/6)共聚物的制備如下制備母料混合丙烯酸異辛酯(574.56g)、乙酸乙烯酯(389.88g)、聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體(61.56g的ELVACITETM1010，得自ICIAcrylics)、2，2，-偶氮雙(2-甲基丁腈)(2.0525g)和乙酸乙酯(1674.0g)。所得溶液分成相等的部分，并置于6個(gè)1夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶中。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于57'C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。在24小時(shí)，從旋轉(zhuǎn)水浴中取出瓶，開(kāi)封，重新組合到l加侖(3.8L)玻璃罐中。所得共聚物的固體百分比是27.6%。特性粘度是0.80dL/g。18共聚物H.丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(75/5/20)共聚物的制備如下制備母料.混合丙烯酸異辛酯(621.0g)、丙烯酰胺(41.4g)、乙酸乙烯酯(165.6g)、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(1.656g)、乙酸乙酯(884.5g)和甲醇(87.48g)。將一部分(400g)所得溶液置于l夸脫(0.95L)瑚珀玻璃瓶。向瓶通流速為lL/分的氮?dú)?分鐘。將瓶密封并置于45'C旋轉(zhuǎn)水浴中24小時(shí)。所得共聚物用乙酸乙酯(183.6g)和甲醇(20.4g)稀釋至30.5%固體。特性粘度是1.39dL/g。實(shí)施例l將芬太尼(1.4014g)加入甲醇(6.0056g)，混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(8.6788g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)和乙酸乙酯(24.0541g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6|im)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干4分鐘，在185。F(85°C)烘干2分鐘，在225下(107°C)烘干2分鐘。所得涂層含13.9%芬太尼。將已涂布的襯墊層壓到背襯(SCOTCHPAKTM1012聚酯膜層壓品；得自3M公司)。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表l所示。使用上述測(cè)試方法確定芬太尼含量和探針粘著力的穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果。結(jié)果如下表2所示。實(shí)施例2將芬太尼(0.5589g)加入甲醇(3.0770g)，混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(2.9409g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)、月桂酸甲酯(1.5602g)和乙酸乙酯(12.0039g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6Mm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110°F(43°C)烘干4分鐘，在185T(85°C)烘干2分鐘，在225°F(107°C)烘干2分鐘。所得涂層含11.0%芬太尼和30.8%月桂酸甲酯。將已涂布的襯墊層壓到背襯(SCOTCHPAK1012聚酯膜層壓品；得自3M公司)。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表1所示。實(shí)施例3將芬太尼(0.4964g)加入甲醇(3.00468g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(3.0096g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)、肉豆蔻酸異丙酯(1.5094g)和乙酸乙酯(12.0550g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110。F(43°C)烘干4分鐘，在185。F(85°C)烘干2分鐘，在225。FU07。C)烘干2分鐘。所得涂層含9.9%芬太尼和30.1%肉豆蔻酸異丙酯。將已涂布的襯墊層壓到背襯(SCOTCHPAK1012聚酯膜層壓品；得自3M公司)。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表l所示。實(shí)施例4芬太尼(1.4010g)加入甲醇(6.0567g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(8.5966g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯/Elvacite1010(62/15/20/3)，來(lái)自上面共聚物B)和乙酸乙酯(24.0166g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110°F(43°C)烘干4分鐘，在185T(85°C)烘干2分鐘，在225下U07。C)烘干2分鐘。然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK1012聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含14.0%芬太尼。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表l所示。使用上述測(cè)試方法確定芬太尼含量和探針粘著力的穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果。結(jié)果如下表2所示。實(shí)施例5將芬太尼(0.5580g)加入甲醇(3.0036g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(2.9409g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯/ElvaciteTM1010(62/15/20/3)，來(lái)自上面共聚物B)、月桂酸甲酯(1.5020g)和乙酸乙酯(12.8355g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6)im)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干4分鐘，在185下(85°C)烘干2分鐘，在225下(107°C)烘干2分鐘。然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAKTMl012聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含11.2%芬太尼和30.0%月桂酸甲酯。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表l所示。實(shí)施例6將芬太尼(0.4950g)加入甲醇(3.0217g)中，混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(3.0268g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯/ElvaciteTM1010(62/15/20/3)，來(lái)自上面共聚物B)、肉豆蔻酸異丙酯(1.5009g)和乙酸乙酯(12.1759g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6jim)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干4分鐘，在185下(85°C)烘干2分鐘，在225下U07。C)烘干2分鐘。然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK1012聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含9.9%芬太尼和29.9%肉豆蔻酸異丙酯。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表l所示。實(shí)施例編號(hào)透過(guò)的平均累積量(jig/cm2)2小時(shí)4小時(shí)8小時(shí)12小時(shí)24小時(shí)48小時(shí)72小時(shí)96小時(shí)120小時(shí)144小時(shí)168小時(shí)121934912183334315165866542224461262823994685125415623121020661782933854645275834218339423437749861170880171856932184295726617217637996373157153337503623722798860200910132573.9轉(zhuǎn)s步被20/44M<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*起始值是基于向制劑中添加量的標(biāo)稱芬太尼百分含量實(shí)施例7將芬太尼(0.3508g)加入甲醇(1.5426g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(2.1536g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)和乙酸乙酯(6.0006g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以19mil(482.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110。F(43°C)烘干4分鐘，在185。F(85°C)烘干2分鐘，在225。F(107'C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表4所示。實(shí)施例8將芬太尼(0.3382g)加入甲醇(1.5075g)，混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(1.7869g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/EWaciteIOIO(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)、芋烯(0.3737g)和乙酸乙酯(5.9952g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以19mil(482.6nm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干4分鐘，在185。F(85°C)烘干2分鐘，在225T(107°C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表4所示。實(shí)施例9-15使用實(shí)施例8的通用方法，制備了一系列經(jīng)皮傳遞裝置，其中芬太尼的量和助劑的量和選擇有所變化。在所有情況下，所使用的共聚物是丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A。芬太尼的重量百分比、助劑的重量百分比以及助劑的性質(zhì)在下表3中給出。各制劑中達(dá)到100重量％的余量是共聚物?？s寫LI、MLA、PG和ML分別表示芋烯、乳酸甲酯、丙二醇和月桂酸甲酯。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表4所示。表3實(shí)施例編號(hào)%芬太尼助劑714.0無(wú)813.515.0%LI913.130.1%LI1018.415.6%MLA1123.030.3%MLA1213.314.9%ML1312.630.1%ML1412.516.4%PG1511.630.0%PG25實(shí)施例編號(hào)透過(guò)的平均累積量(pg/cm2)3小時(shí)6小時(shí)12小時(shí)24小時(shí)30小時(shí)48小時(shí)54小時(shí)72小時(shí)78小時(shí)96小時(shí)120小時(shí)713265111013823326634642952769381939751572083223624475596527959n2542871151962222873804595941013193475106197228301406496661111011122738851031462112733861214151939551141321792523184301311142045621291532072853574961444526289106164183231305369478151832406683140168216290350449200910132573.9勢(shì)s*被24/443實(shí)施例16將芬太尼(0.2987g)加入甲醇(1.5008g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(1.8276g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)、聚乙二醇(0.4849g)和乙酸乙酯(6.0052g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以20mil(508.0pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110。F(43°C)烘干4分鐘，在185下(85°C)烘干2分鐘，在225。FU07。C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表6所示。實(shí)施例17-21使用實(shí)施例16的通用方法，制備了一系列經(jīng)皮傳遞裝置，其中芬太尼的量和助劑的量和選擇有所變化。在所有情況下，所使用的共聚物是丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A。芬太尼的重量百分比、助劑的重量百分比以及助劑的性質(zhì)在下表5中給出。各制劑中達(dá)到100重量％的余量是共聚物。縮寫PEG、TG和TEG分別表示聚乙二醇400(CarbowaxPEG400)、tetraglycol和三水縮四乙二醇。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表6所示。表5實(shí)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例22將芬太尼(0.2985g)加入甲醇(1.4947g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入干燥的共聚物(1.8214g的丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A)、蓋醇(0.4046g)和乙酸乙酯(6.0041g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6fim)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubertl64P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110°F(43。C)烘干10分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如上表6所示。實(shí)施例23-25使用實(shí)施例22的通用方法，制備了一系列經(jīng)皮傳遞裝置，其中芬太尼的量和助劑的量和選擇有所變化。在所有情況下，所使用的共聚物是丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/EWaciteTMl010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A。芬太尼的重量百分比、助劑的重量百分比以及助劑的性質(zhì)在上表5中給出。各制劑中達(dá)到100重量％的余量是共聚物?？s寫MTH和TP分別表示蓋醇和萜品醇。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如上表6所示。實(shí)施例26-30使用實(shí)施例16的通用方法，制備了一系列經(jīng)皮傳遞裝置，其中芬太尼的量和助劑的量和選擇有所變化。在所有情況下，所使用的共聚物是丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTMl010(58/39/3)，來(lái)自上面共聚物A。芬太尼的重量百分比、助劑的重量百分比以及助劑的性質(zhì)在下表7中給出。各制劑中達(dá)到100重量％的余量是共聚物?？s寫ML、TG和LI分別表示月桂酸甲酯、tetraglycol和苧烯。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表8所示。30表7<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例31將芬太尼(0.6430g)加入甲醇(0.8113g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(2.5525g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(60/39/1/10)，來(lái)自上面共聚物C)、tetraglycol(0.8002g)和乙酸乙酯(3.1933g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以llmil(279.4pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubertl64P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干4分鐘，在185下(85°C)烘干2分鐘，在200°F(93°C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定體外皮膚的剝離粘合力。結(jié)果如下表9所示。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>內(nèi)聚破壞b樣品在內(nèi)聚破壞(大力)和密著破壞(小力)間交替實(shí)施例32-37使用實(shí)施例31的通用方法，制備了一系列經(jīng)皮傳遞裝置，其中芬太尼的量、助劑的量、助劑的選擇和ElvaciteTM1010在共聚物中含量有所變化。在所有情況下，所使用的共聚物是丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯。芬太尼的重量百分比、助劑的重量百分比、助劑的性質(zhì)、共聚物的性質(zhì)和ElvaciteTM1010在共聚物中含量在上表9中給出。各制劑中達(dá)到100重量％的余量是共聚物?？s寫ML和TG分別表示月桂酸甲酯和tetraglycol。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如上表9所示。實(shí)施例38將芬太尼(1.240g)加入甲醇(2.993g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(5.271g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(58.5/39/2.5/10)，來(lái)自上面共聚物D)、月桂酸甲酯(3.506g)和乙酸乙酯(12.034g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以20mil(508.0jim)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在ll(TF(43°C)烘干4分鐘，在185下(85°C)烘干2分鐘，在200°F(93°C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含12.4%芬太尼和35.0%月桂酸甲酯。實(shí)施例39將芬太尼(2.1994g)加入甲醇(1.9991g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(5.6518g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10)，來(lái)自上面共聚物F)、tetraglycol(2.0157g)、N,N-二甲基十二垸胺N-氧化物(0.1490g)和乙酸乙酯(8.1121g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以13mil(330.2fim)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干4分鐘，在185T(85°C)烘干2分鐘，在225T(107°C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)。所得涂層含22.0%芬太尼、20.0%tetraglycol和1.5。/。N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表10所示。實(shí)施例40將芬太尼(1.8001g)加入甲醇(2.0065g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(5.5535g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10)，來(lái)自上面共聚物F)、月桂酸甲酯(2.5003g)、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(0.1511g)和乙酸乙酯(8.0175g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以14mil(355.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110T(43°C)烘干4分鐘，在185T(85°C)烘干2分鐘，在225°F(107°C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)。所得涂層含18.0%芬太尼、25.0%月桂酸甲酯和1.5Q/。N，N-二甲基十二垸胺N-氧化物。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表10所示。實(shí)施例41將芬太尼(3.0314g)加入甲醇(2.9990g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(8.7452g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTMl010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10)，來(lái)自上面共聚物F)、tetraglycol(3.0040g)、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(0.2250g)和乙酸乙酯(12扁6g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以22mil(558.8nm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110°F(43°C)烘干4分鐘，在185°F(85°C)烘干2分鐘，在225°F(107°C)烘干2分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)。所得涂層含20.2%芬太尼、20.0%tetraglycol和1.5%N,N-=甲基十二烷胺N-氧化物。去除隔離襯墊，將暴露的涂布面層壓到第二片已涂布隔離襯墊的涂布面上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表10所示。實(shí)施例42將芬太尼(2.5835g)加入甲醇(2.9991g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(8.6686g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10)，來(lái)自上面共聚物F)、月桂酸甲酯(3.9490g)和乙酸乙酯(12,0020g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以22mil(558.8pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110。F(43°C)烘干4分鐘，在185。F(85°C)烘干2分鐘，在225。F(107。C)烘干2分鐘。一份層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含17.0%芬太尼和26.0%月桂酸甲酯。去除隔離襯墊，將暴露的涂布面層壓到第二片已涂布隔離襯墊的涂布面上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表10所示。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例43將芬太尼(1.1220g)加入甲醇(11.9975g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(12.8842g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(75/5/20)，來(lái)自上面共聚物H)、月桂酸甲酯(6.0222g)和乙酸乙酯(48.0729g),混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6(im)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110°F(43°C)烘干4分鐘，在185°F(85°C)烘干2分鐘，在225°F(107°C)烘干2分鐘，將一份層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含5.6%芬太尼和30.1%月桂酸甲酯。去除隔離襯墊，將暴露的涂布面層壓到第二片涂布隔離襯墊的涂布面上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表11所示。實(shí)施例44將芬太尼(0.5610g)加入甲醇(5.9945g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(6.4317g的干燥丙烯酸異辛酯/乙酸乙烯酯/Elvacite1010(56/38/6)，來(lái)自上面共聚物G)、月桂酸甲酯(3.0226g)和乙酸乙酯(24.0350g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以24mil(609.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110°F(43°C)烘干4分鐘，在185下(85°C)烘干2分鐘，在225°F(107°C)烘干2分鐘，將一份層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)上。所得涂層含5.6%芬太尼和30.2%月桂酸甲酯。去除隔離襯墊，將暴露的涂布面層壓到第二片已涂布隔離襯墊的涂布面上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表11所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)施例45將芬太尼(0.2732g)加入甲醇(2.9986g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(3.3097g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(75/5/20)，來(lái)自上面共聚物H)、月桂酸甲酯(1.4252g)和乙酸乙酯(12.0460g)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以19mil(482.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在110下(43°C)烘干10分鐘，將一份層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)。所得涂層含5.5%芬太尼和28.5%月桂酸甲酯。去除隔離襯墊，將暴露的涂布面層壓到第二片已涂布隔離襯墊的涂布面上。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表12所示。實(shí)施例46芬太尼儲(chǔ)液如下制備將芬太尼(0.7094g)加入甲醇(1.7339g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。合并共聚物(3.4998g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(75/5/20)，來(lái)自上面共聚物H)、月桂酸甲酯(3.0293g)和乙酸乙酯(12.1824g)，并混合直至得到均勻制劑。向該均勻涂料制劑中加入一份芬太尼儲(chǔ)液(0.5471)，混合直至得到均勻的涂料制劑。將所述涂料制劑以19mil(482.6pm)的濕厚度刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上。將所述經(jīng)涂布的襯墊在IIO下(43'C)烘干10分鐘，然后將其層壓到背襯(SCOTCHPAK9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)。所得涂層含5.9%芬太尼和28.3%月桂酸甲酯。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表12所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)施例47按照基本與實(shí)施例41相同的程序制備經(jīng)皮涂層。所得涂層含20.2。/。芬太尼、20.0。/otetmglyco1和1.5。/oN,N-二甲基十二烷胺N-氧化物。從涂層轉(zhuǎn)變得到活性表面積為20cr^的經(jīng)皮貼片。通過(guò)將14名健康人類測(cè)試受試者每人施用一個(gè)貼片，測(cè)定經(jīng)人皮膚的滲透性。以固定時(shí)間間隔進(jìn)行血液采樣，以確定受試者中血漿芬太尼的濃度。結(jié)果列于下表13中。實(shí)施例48按照基本與實(shí)施例42相同的程序制備經(jīng)皮涂層。所得涂層含17.2%芬太尼和25.0%月桂酸甲酯。從涂層轉(zhuǎn)變得到活性表面積為20cn^的經(jīng)皮貼片。通過(guò)將12名健康人類測(cè)試受試者每人施用一個(gè)貼片，測(cè)定經(jīng)人皮膚的滲透性。以固定時(shí)間間隔進(jìn)行血液采樣，以確定受試者中血漿芬太尼的濃度。結(jié)果列于下表13中。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例49-54將芬太尼(10.014g)加入甲醇(11.64g)中，并混合直至所有芬太尼溶解。向該溶液中加入共聚物(33.649g的干燥丙烯酸異辛酯/丙烯酸2-羥乙基酯/ElvaciteTM1010/乙酸乙烯酯(57/39/4/10),來(lái)自上面共聚物E)、月桂酸甲酯(14.551g)和乙酸乙酯(46.58g),混合直至得到均勻的涂料制劑。將數(shù)份涂料制劑刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上，以產(chǎn)生干涂料重為10.0-12.0mg/cn^的存儲(chǔ)層。將已涂布的襯墊層壓到背襯(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜層壓品；得自3M公司)。還將數(shù)份涂料制劑刮刀涂布到隔離襯墊(Daubert164P硅酮涂布的隔離襯墊)上，以產(chǎn)生干涂料重為3.0-5.0mg/cn^的皮膚接觸層。將所得已涂布的襯墊層壓到膜(乙烯乙酸乙烯酯，其中乙酸乙烯酯的百分比有所變化)。在各實(shí)施例中，從存儲(chǔ)層上去除襯墊，將與皮膚接觸層相反的膜表面層壓到存儲(chǔ)層上，以制備膜控速裝置。所得涂層含17.2%芬太尼和25.0%月桂酸甲酯。各實(shí)施例中存儲(chǔ)層涂料重量、皮膚接觸層涂料重量和膜中乙酸乙烯酯百分比于下表14中給出。使用上述測(cè)試方法測(cè)定經(jīng)人尸體皮膚的滲透性。結(jié)果如下表15所示。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>參照若干具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。前面具體給出的描述和實(shí)施例是為了便于清楚地理解本發(fā)明，而不應(yīng)由此理解為是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的不必要的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然了解，可在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下對(duì)所述實(shí)施方案進(jìn)行多種修改。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)局限于本說(shuō)明書所描述組合物的明確細(xì)節(jié)和結(jié)構(gòu)，而應(yīng)由所附權(quán)利要求書的語(yǔ)言進(jìn)行限定。權(quán)利要求1.一種經(jīng)皮傳遞芬太尼的裝置，其包括(a)背襯，和(b)粘附于所述背襯一個(gè)表面上的單獨(dú)壓敏粘合劑組合物，所述壓敏粘合劑組合物包括(i)共聚物，其包含(x)一種或多種A單體，該A單體選自在烷基部分含4～約12個(gè)碳原子的丙烯酸烷基酯和在烷基部分含4～約12個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷基酯，和(y)一種或多種烯鍵不飽和B單體，該B單體可與A單體共聚；(ii)基于壓敏粘合劑組合物的總重量計(jì)約8重量％～約30重量％的芬太尼；其中所述組合物不含未溶解的芬太尼。2.權(quán)利要求l的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步包括隔離襯墊。全文摘要本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮藥物傳遞組合物，包含丙烯酸酯共聚物和約8重量％-約30重量％芬太尼。還提供一種經(jīng)皮傳遞芬太尼的組合物，包含月桂酸甲酯或tetraglycol作為滲透增強(qiáng)劑。可使用所述經(jīng)皮藥物傳遞組合物來(lái)制備用于傳遞芬太尼的經(jīng)皮藥物傳遞裝置。文檔編號(hào)A61K9/70GK101536996SQ20091013257公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2001年9月27日優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日發(fā)明者亞當(dāng)·S·坎托,特倫斯·W·奧凱爾特里,辛西婭·A·羅布爾斯申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司