專利名稱：質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑的速釋膠囊。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是人們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｒ姷囊环N多發(fā)病，隨著人們學(xué)習(xí)、工作、生活的 日益忙碌以及心理壓力的不斷增大，中國消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也呈逐年遞增的趨勢，在 經(jīng)濟較發(fā)達、競爭較激烈、工作壓力較大的大城市，消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率更高達31%。其 中消化性潰瘍類疾病占50%之多，而治療該類疾病的藥物中質(zhì)子泵抑制劑占59%的市場 份額，且具有逐年遞增的趨勢。質(zhì)子泵抑制劑通過在胃酸分泌途徑的最后步驟控制胃酸分泌，用于抑制哺乳動物 和人的胃酸分泌，用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管逆流病、侵蝕性食管炎、卓一艾綜合 癥、燒心、食管病等疾病的治療。但是質(zhì)子泵抑制劑在奧美拉唑在酸性環(huán)境中極不穩(wěn)定，在中性和堿性環(huán)境中較穩(wěn) 定，且因其見光極易分解。其在ρΗ11，ρΗ6. 5和pH < 4時的半衰期分別約為300d，18h和短 于lOmin。為了使奧美拉唑口服后經(jīng)過胃部不被分解，通常將其制成腸衣顆粒以確保藥物在 PH > 6的環(huán)境中釋放?，F(xiàn)有技術(shù)采用包裹腸溶衣來避免與酸性胃液接觸，這些質(zhì)子泵抑制 劑給藥系統(tǒng)均是在到達腸部以后才開始釋放藥物，這樣雖然能夠保護質(zhì)子泵抑制劑免受酸 性胃液破壞，但藥物的起效時間也被推遲。使得給藥后吸收較差，并且個體間的最大血藥濃 度、達峰時間、AUC差異較大。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種方便服用、在胃中快速釋放的質(zhì)子 泵制劑膠囊，不含有腸溶衣膜，避免質(zhì)子泵抑制劑被胃酸破壞。為此，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，由大膠囊和小膠囊兩個膠囊組成，大膠囊和小膠囊均為 為胃溶膠囊，小膠囊裝在大膠囊內(nèi)，大膠囊內(nèi)除小膠囊外還含有足夠量的堿金屬或堿土 金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；小膠囊包含堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、沒有腸 溶衣隔離的質(zhì)子泵抑制劑5mg至300mg ；質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑(om印razole)、蘭 索拉唑(lansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉 唾(pantoprazole)、雷米拉唾(Ieminoprazole)、替 拉唾(tenatoprazole)、艾沙、拉唾 (esaprozole)、二硫拉唑(disuprazole)或?qū)τ丑w、同分異構(gòu)體、衍生物、游離堿和鹽；大 膠囊內(nèi)和小膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的總摩爾數(shù)為0. 005摩爾至 0. 02摩爾。如未特別說明，本發(fā)明中所述膠囊的囊殼材料均為普通明膠，不含腸溶材料。速釋膠囊外部的大膠囊接觸胃液后溶解破裂，大膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽可以迅速中和胃酸，使得胃部環(huán)境pH> 4并維持一段時間；在胃液的pH值 從1變至4這短時間內(nèi)，小膠囊還沒溶解破損，大致3-5分鐘時，小膠囊破裂，其內(nèi)的質(zhì)子泵 抑制劑開始溶出，而其內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽則繼續(xù)中和胃壁不斷產(chǎn) 生的胃酸，維持穩(wěn)定的PH值大于4.質(zhì)子泵抑制劑在pH > 4的環(huán)境中比較穩(wěn)定，可以有充 分的時間被吸收。上述機理表明服用質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊后3-5分鐘，質(zhì)子泵抑制劑即 開始釋放、吸收，因而起效迅速。而腸溶制劑一般需要2小時才能到達小腸，開始溶解釋放、 吸收，起效緩慢。 質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，優(yōu)選小膠囊內(nèi)還包括有選自交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交 聯(lián)羧甲纖維素鈉或低取代羥丙纖維素中的一種或其組合的崩解劑。
優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)選為奧美拉唑，劑量為5mg、10mg、 20mg 或 40mgo所述大膠囊內(nèi)和小膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽包括碳酸 鈣、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，其量至少應(yīng)當(dāng)能中和潰瘍患者空腹時的胃酸，大致為 50-100ml即約0. 005摩爾，優(yōu)選為能與胃酸迅速反應(yīng)的碳酸氫鈉，總摩爾數(shù)為0. 005摩爾至 0. 02摩爾，即420mg至1680mg。如果采用優(yōu)選劑量的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫 鹽的自然數(shù)N分之一，而在單次服用自然數(shù)N個劑量單位，也在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
所述大膠囊內(nèi)的碳酸氫鈉摩爾數(shù)大于0. 005摩爾，95%以上能通過200目不銹鋼 篩。足夠量的碳酸氫鈉可以保證胃酸中和充分，足夠細的碳酸氫鈉保證胃酸中和迅速，這樣 可以使得速釋膠囊的小膠囊在溶出之前，胃內(nèi)環(huán)境PH > 4。如果碳酸氫鈉量不夠，胃酸未被 中和充分，胃內(nèi)環(huán)境PH < 4，質(zhì)子泵抑制劑將迅速降解；同樣如果碳酸氫鈉顆粒較大，不能 迅速反應(yīng)完全，當(dāng)小膠囊開始溶出時，胃內(nèi)環(huán)境PH < 4，質(zhì)子泵抑制劑將迅速降解。優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分別為450mg和 IOOmg,小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為10mg。該膠囊的大膠囊適用于0#膠囊，小膠囊適用于5#膠
Λ ο優(yōu)選的的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分別為450mg和 IOOmg,小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為20mg。該膠囊的大膠囊適用于0#膠囊，小膠囊適用于5#膠
Λ ο優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分別為950mg和 150mg，小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為20mg。該膠囊的大膠囊適用于00#膠囊，小膠囊適用于4#膠
Λ ο優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分別為950mg和 150mg,小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為40mg。該膠囊的大膠囊適用于00#膠囊，小膠囊適用于4#膠
Λ ο優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，小膠囊內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑15mg或 30mg，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為碳酸鎂或碳素鈣lOOmg，還包括羧甲淀粉鈉 Omg或50mg，而大膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為過200目篩的碳酸氫 鈉 450mg 或 950mgo為了模擬本發(fā)明所述膠囊在人體內(nèi)的釋放特性，制定如下溶出度試驗方法。以奧 美拉唑為例。
溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第三法)，以鹽 酸溶液(9 — 1000) IOOml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、25、30和 45分鐘時，取溶液3ml濾過，同時立即補加3ml新鮮介質(zhì)，精密移取續(xù)濾液Iml至已加入5ml 0. lmol/1氫氧化鈉溶液的20ml (20mg規(guī)格)棕色量瓶中，用0. lmol/1氫氧化鈉溶液定容， 搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20mg，置IOOml量瓶中，加乙醇IOml 溶解后，加0. lmol/1氫氧化鈉溶液，稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置IOOml量瓶中，力口 0. lmol/1氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻作為對照品溶液。取供試品溶液與對照品溶液，照 含量測定(高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)色譜條件與系統(tǒng)適用性試 驗用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液(系統(tǒng)適應(yīng)性用磷酸調(diào) 節(jié)pH值至7. 6)-乙腈(75 25)為流動相，檢測波長為302nm。理論板數(shù)按奧美拉唑峰計 算不低于2000。)項下的方法測定，計算每粒膠囊的累積溶出量。限度30分鐘時為60%， 45分鐘時為75%，應(yīng)符合規(guī)定。溶出方法說明，介質(zhì)采用鹽酸溶液(9 — 1000) IOOml為溶劑，模擬患者體內(nèi)初始胃 酸量；前30分鐘每5分鐘取樣3ml模擬胃酸不斷分泌，考察是否降解，45分鐘考察溶出溶 出是否完全；奧美拉唑?qū)饷舾?，?yīng)避光操作；對酸敏感，量瓶中預(yù)加0. lmol/1氫氧化鈉溶 液避免降解；溶出檢測采用液相而不用紫外，因為奧美拉唑降解產(chǎn)物與奧美拉唑有相近的 吸收峰，必須分離后才能準確測定，因此采用液相色譜法。本發(fā)明的有益效果在于，迅速中和胃酸，質(zhì)子泵抑制劑隨之釋放并穩(wěn)定較長時間 得以被充分吸收，制備工藝簡單，成本低廉。
具體實施例方式實施例1 將碳酸氫鈉過200目篩，取IOOg與奧美拉唑IOg混合均勻，填充5#膠囊；將1粒 裝有奧美拉唑和碳酸氫鈉的5#膠囊和450mg碳酸氫鈉裝入1粒0#號膠囊。溶出介質(zhì)為 50ml，其余一致，30分鐘和45分鐘的溶出度分別為72. 4%和92. 8%。溶液顏色從無色到白 色(氣泡)，末了時仍無明顯變色。實施例2 將碳酸氫鈉過200目篩，取150g與奧美拉唑20g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g混合 均勻，填充4#膠囊；將1粒裝有奧美拉唑和碳酸氫鈉的4#膠囊和950mg碳酸氫鈉裝入1粒 00#號膠囊。30分鐘和45分鐘的溶出度分別為81. 5%和98. 2%。溶液顏色從無色到白色 (氣泡)，末了時仍無明顯變色。實施例3 將碳酸氫鈉過100目篩，取IlOOg與奧美拉唑20g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g混合 均勻，填充00#號膠囊。30分鐘和45分鐘的溶出度分別為31. 9%和30. 6%。溶液顏色從 無色、黃綠、粉紅、至棕色，表明奧美拉唑被降解實施例4 取IOOg碳酸鈣與蘭索拉唑15g混合均勻，填充5#膠囊；將1粒裝有蘭索拉唑和碳 酸鈣的5#膠囊和450mg過200目篩的碳酸氫鈉裝入1粒0#號膠囊。溶出介質(zhì)為50ml，液相條件系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑； 甲醇-水-三乙胺-磷酸(700 300 5 1.5)，用磷酸溶液(1 — 10)調(diào)節(jié)PH值至7. 3 為流動相；檢測波長為284nm。理論塔板數(shù)按蘭索拉唑峰計算，應(yīng)不低于1500，其余一致，30 分鐘和45分鐘的溶出度分別為84. 9%和97. 1%。溶液顏色從無色到白色(氣泡)，末了時 仍無明顯變色。實施例5
預(yù)膠化淀粉 50取IOOg碳酸鎂與蘭索拉唑30g、預(yù)膠化淀粉50g混合均勻，填充4#膠囊；將1粒 4#膠囊和950mg過200目篩的碳酸氫鈉裝入1粒00#號膠囊。溶出同實施例5，介質(zhì)為IOOml，30分鐘和45分鐘的溶出度分別為91. 1 %和 94.8%。溶液顏色從無色到白色(氣泡)，末了時仍無明顯變色。
權(quán)利要求
質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，由大膠囊和小膠囊兩個膠囊組成，大膠囊和小膠囊均為為胃溶膠囊，小膠囊裝在大膠囊內(nèi)，大膠囊內(nèi)除小膠囊外還含有足夠量的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；小膠囊包含堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、沒有腸溶衣隔離的質(zhì)子泵抑制劑5mg至300mg；質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷米拉唑、替那拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑或?qū)τ丑w、同分異構(gòu)體、衍生物、游離堿和鹽；大膠囊內(nèi)和小膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的總摩爾數(shù)為0.005摩爾至0.02摩爾。
2.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，小膠囊內(nèi)還包括有選自交聯(lián)聚維酮、 羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或低取代羥丙纖維素中的一種或其組合的崩解劑。
3.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑，劑量為 5mg、10mg、20mg 或 40mgo
4.如權(quán)利要求1、2或3任一項所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內(nèi)和小膠囊 內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽均為碳酸氫鈉，總摩爾數(shù)為0. 005摩爾至0. 02 摩爾。
5.如權(quán)利要求4所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內(nèi)的碳酸氫鈉摩爾數(shù)大于 0.005摩爾，95%以上能通過200目不銹鋼篩。
6.如權(quán)利要求5所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為450mg和lOOmg，小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為10mg。
7.如權(quán)利要求5所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為450mg和lOOmg，小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為20mg。
8.如權(quán)利要求5所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為950mg和150mg，小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為20mg。
9.如權(quán)利要求5所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內(nèi)和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為950mg和150mg，小膠囊內(nèi)的奧美拉唑為40mg。
10.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，小膠囊內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉 唑15mg或30mg，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為碳酸鎂或碳素鈣lOOmg，還包括 羧甲淀粉鈉Omg或50mg，而大膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為過200目 篩的碳酸氫鈉450mg或950mg。
全文摘要
本發(fā)提供的質(zhì)子泵抑制劑速釋膠囊，由大膠囊和小膠囊兩個膠囊組成，大膠囊和小膠囊均為胃溶膠囊，小膠囊裝在大膠囊內(nèi)，大膠囊內(nèi)除小膠囊外還含有足夠量的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；小膠囊包含堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、沒有腸溶衣隔離的質(zhì)子泵抑制劑5mg至300mg；大膠囊內(nèi)和小膠囊內(nèi)的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的總摩爾數(shù)為0.005摩爾至0.02摩爾。有益效果在于迅速中和胃酸，質(zhì)子泵抑制劑隨之釋放并穩(wěn)定較長時間得以被充分吸收，制備工藝簡單，成本低廉。
文檔編號A61K31/444GK101843600SQ20091009713
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月23日
發(fā)明者程開生, 童慧紅, 臧洪梅 申請人:杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司