專利名稱：癸氧喹酯可溶性粉及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及畜禽用可溶性粉劑工藝，特別涉及抗球蟲藥物制劑癸氧喹酯可溶性粉及其制備方法。

背景技術：
雞的球蟲病主要是由艾美耳屬的腸道原生寄生蟲引起的。雞球蟲病有如下特點一是普遍存在，廣泛發(fā)生。幾乎所有養(yǎng)雞的地方都發(fā)生球蟲病，特別是在發(fā)展規(guī)模化、集約化養(yǎng)禽業(yè)的今天，球蟲病對家禽的影響已經(jīng)相當突出。若不能有效控制球蟲病，雞的發(fā)病率可達50％～70％，死亡率達20～30％，嚴重時達80％，而且容易誘發(fā)其他疾病。球蟲病已經(jīng)成為阻礙集約化養(yǎng)雞生產發(fā)展的全球性疾病。二是危害性大，球蟲病對雞群造成的危害可概括為三方面1、導致雞只的大批發(fā)病和死亡；2、阻礙雞只生長發(fā)育，體重減輕可達30～70％；3、降低飼料報酬。
長期以來，雞的球蟲病還是以藥物防治為主要方式?？骨蛳x藥對于減輕雞球蟲病的危害、提高飼料報酬、確保養(yǎng)雞業(yè)的發(fā)展等方面均發(fā)揮著極大的作用。但隨著抗球蟲藥物被廣泛應用、使用方法不當?shù)仍?，雞球蟲幾乎對所有使用過的抗球蟲藥物都產生了一定程度的耐藥性，導致抗球蟲藥使用年限縮短、防治失敗或效果不佳，如鹽霉素、磺胺類藥物、馬杜拉霉素、莫能菌素、氯羥吡啶等，球蟲耐藥性已經(jīng)成為雞球蟲病防治對策中最嚴重的問題，給養(yǎng)雞業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟損失。另外，由于歐盟、日本、美國等對進口禽產品中不允許添加藥物名單包括多種抗球蟲藥物，導致抗球蟲藥物的應用受到極大的限制。因此，尋求一種敏感、高效、安全的抗球蟲藥物，就成為國內各獸藥生產企業(yè)研發(fā)的重點。
癸氧喹酯，化學名為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯，為喹啉類抗球蟲藥物，具有高效的化學活性和低的毒性，它對艾美耳屬的7種球蟲引起的雞球蟲病具有良好的效果，主要用于預防由各種球蟲引起的雞球蟲病。自從2004年進入中國市場以來，在我國各地區(qū)均保持著較高的敏感性。
索勛等對癸氧喹酯預防人工感染肉仔雞柔嫩艾美爾球蟲病的藥效試驗表明，使用癸氧喹酯組雞群糞便和盲腸內容物中均未檢測到卵囊，抗球蟲指數(shù)均大于180，屬于高效抗球蟲藥物，對柔嫩艾美爾球蟲感染有較好的預防療效。據(jù)Guo等報道，癸氧喹酯對實驗室柔嫩艾美爾球蟲敏感株和在雞場分離的20株田間株均具有較好的敏感性。同時，癸氧喹酯具有優(yōu)異的抗球蟲效果和促生長表現(xiàn)，而且在球蟲生活史的早期即開始發(fā)揮作用，能有效保護腸道免受球蟲的侵害，且持續(xù)作用時間長，對危害最大的7種雞球蟲都有良好的效果。癸氧喹酯毒性低，耐受性好，使用推薦量的80倍仍然安全，代謝快，各組織中殘留藥物濃度低，是全球唯一被日本、歐盟、美國、中國政府批準使用的化學型抗球蟲藥。
綜上所述，癸氧喹酯是一種具有廣泛應用前景的新型抗球蟲藥物，但目前僅有預混劑一種劑型，青島康地恩公司于2008年研制出了3％癸氧喹酯溶液。
癸氧喹酯不溶于水，也不溶于絕大多數(shù)有機溶劑，因此如何解決其溶解性成為一個難題。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了克服目前市場上抗球蟲敏感藥物的不足，同時也為了克服癸氧喹酯預混劑在使用效果和使用方便性上的劣勢，以及癸氧喹酯溶液存在的缺陷，為抗球蟲藥泛濫的養(yǎng)雞生產提供一種敏感、優(yōu)質高效、低毒、使用方便的癸氧喹酯可溶性粉及其制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明經(jīng)過大量試驗，采用了如下技術方案 癸氧喹酯可溶性粉的制備方法，該方法將癸氧喹酯、固體分散體載體混合均勻，于120℃～150℃加熱至熔融狀態(tài)，然后在室溫下晾干、粉碎制得癸氧喹酯可溶性粉，或者再加入無水葡萄糖混合制得癸氧喹酯可溶性粉。
上述的制備方法中，癸氧喹酯和固體分散體載體的重量比為1∶2～1∶8。
上述的制備方法中，癸氧喹酯、固體分散體載體和無水葡萄糖的用量占該三種物質總重量的百分比分別為1％～20％，4％～80％和0％～85％。
上述的制備方法中，所述固體分散體載體為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30中的至少兩種。
上述的制備方法中，所述粉碎之后，過60目篩，再加入無水葡萄糖混合即得。
上述的制備方法中，所述癸氧喹酯在與固體分散體載體混合前經(jīng)過粉碎處理。
本發(fā)明對上述制備方法制得的癸氧喹酯可溶性粉進行了穩(wěn)定性試驗，包括加速試驗、長期試驗、光照試驗和水中穩(wěn)定性試驗，結果顯示，該可溶性粉穩(wěn)定性高，在加速試驗條件(40℃±2℃)下存放6個月，或室溫(25℃±2℃)下存放1年，性狀、溶解性均未發(fā)生改變，含量下降符合制劑學要求；在光照試驗條件下含量下降不明顯；藥物有效成分在飲水中4小時含量可保持90％以上。
具體來說，本發(fā)明具有如下優(yōu)點和有益效果 本發(fā)明制得的癸氧喹酯可溶性粉與癸氧喹酯預混劑、癸氧喹酯溶液相比有以下一些優(yōu)勢 1、由癸氧喹酯的藥物特性決定，其顆粒愈細，抗球作用愈強，要制成直徑為1.8微米左右的微粒才能發(fā)揮好的作用。而這樣的要求對預混劑來說，在制劑工藝上的要求較高，我國大多數(shù)生產廠家都不能達到。而固體分散體中的藥物是以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)等均勻分散在固態(tài)載體中所形成的分散體系，藥物的溶解度及溶出速率將顯著加快，抗球蟲效果比普通預混劑增強，同時在制備工藝上簡單易行，容易實現(xiàn)規(guī)?；a。
2、在雞發(fā)病后，大多情況下采食量會下降，而飲水量影響不大。如果使用預混劑，由于食料量少而使藥物濃度不能達到有效量，易貽誤病情。而癸氧喹酯可溶性粉采用飲水給藥，不會影響藥物有效劑量的攝入。
3、雖然癸氧喹酯溶液解決了飲水給藥的問題，可謂一大進步，但由于溶液中用到了N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺等有機溶劑，這些有機溶劑對動物機體會產生一定的毒性，所以規(guī)定一般用量不得超過制劑總量的60％，且溶液劑的運輸較為不便。而癸氧喹酯可溶性粉配方中使用的固體分散體載體均較普遍，不存在毒性問題，且粉劑包裝簡單、運輸方便。
通過比較，可以看出癸氧喹酯可溶性粉在使用效果、使用方便性、安全性及方便運輸上均有不可比擬的優(yōu)勢，而且也給飲水給藥提供多一種劑型選擇。
本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗，特別是固體分散體載體的篩選及制備工藝(參數(shù))的確定，解決了癸氧喹酯難溶和溶解后不穩(wěn)定的問題。在制備工藝上，采用固體分散技術，有效地提高了藥物的溶解性及溶出速率。制得的可溶性粉溶解性好、穩(wěn)定性高，在加速試驗條件(40℃±2℃)下存放6個月，或在室溫(25℃±2℃)下存放1年，性狀、溶解性均未發(fā)生改變，含量下降符合制劑學要求，經(jīng)推算其有效期可達3年；在光照試驗條件下含量下降不明顯；藥物有效成分在飲水中4小時含量可保持90％以上。
本發(fā)明采用固體分散技術，將極難溶的癸氧喹酯制成可溶性粉，可保證該可溶性粉在使用時可均勻分散于飲水中保持穩(wěn)定，克服了預混劑拌料不均的不足，大大提高了難溶性藥物使用的方便性，提高了藥物的抗球蟲效果，為養(yǎng)殖場提供了一種敏感、高效、低毒、穩(wěn)定、使用方便的抗球蟲藥物。

具體實施例方式 以下結合具體實施例，對本發(fā)明的具體實施方式
進行詳述，但并非將本發(fā)明的保護范圍限制于特定的細節(jié)。
實施例1 表1 本實施例的原料用量如表1所示。
制備方法和步驟取經(jīng)粉碎處理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30，在混合機中混合30分鐘后取出；將混合后的樣品在烘箱中以125℃加熱3小時至熔融狀態(tài)；將熔融物取出，在室溫條件下晾干，粉碎；加入無水葡萄糖，在混合機中混合30min；按產品的裝量規(guī)格分裝、封口，即得1％(重量)癸氧喹酯可溶性粉。
實施例2 本實施例的原料用量如表2所示。
制備方法和步驟取經(jīng)粉碎處理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30，在混合機中混合30分鐘后取出；將混合后的樣品在烘箱中135℃加熱3小時至熔融狀態(tài)；將熔融物取出，在室溫條件下晾干，粉碎；加入無水葡萄糖，在混合機中混合30分鐘；按產品的裝量規(guī)格分裝、封口，即得3％癸氧喹酯可溶性粉。
表2 實施例3 表3 本實施例的原料用量如表3所示。
制備方法和步驟取經(jīng)粉碎處理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188，在混合機中混合30分鐘后取出；將混合后的樣品在烘箱中130℃加熱3小時至熔融狀態(tài)；將熔融物取出，在室溫條件下晾干，粉碎；加入無水葡萄糖，在混合機中混合30分鐘；按產品的裝量規(guī)格分裝、封口，即得6％癸氧喹酯可溶性粉。
實施例4 本實施例的原料用量如表4所示。
制備方法和步驟取經(jīng)粉碎處理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇6000、泊洛沙姆407，在混合機中混合30分鐘后取出；將混合后的樣品在烘箱中130℃加熱3小時至熔融狀態(tài)；將熔融物取出，在室溫條件下晾干，粉碎；加入無水葡萄糖，在混合機中混合30分鐘；按產品的裝量規(guī)格分裝、封口，即得10％癸氧喹酯可溶性粉。
表4 實施例5 本實施例的原料用量如表5所示。
制備方法和步驟取經(jīng)粉碎處理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188，在混合機中混合30分鐘后取出；將混合后的樣品在烘箱中140℃加熱3小時至熔融狀態(tài)；將熔融物取出，在室溫條件下晾干，粉碎；按產品的裝量規(guī)格分裝、封口，即得20％癸氧喹酯可溶性粉。
表5 穩(wěn)定性試驗 1、穩(wěn)定性試驗設計方案，如表6所示。
表6
2、試驗材料，如表7所示。
表7
3、具體試驗方法及步驟 加速試驗將癸氧喹酯可溶性粉置40℃±2℃恒溫箱中，放置6個月，即時取樣為零時樣品，于第1、2、3、6月末取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并與零時樣品進行比較。
長期穩(wěn)定性試驗將癸氧喹酯可溶性粉置25℃±2℃環(huán)境下，放置1年于第0、3、6、9、12月末取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并與零時樣品進行比較。
光照試驗將癸氧喹酯可溶性粉置光照強度為4500LX的澄明度檢測儀中，于室溫下放置20天，分別在1、3、5、10、15、20天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并與零時樣品進行比較。
藥物有效成分水中穩(wěn)定性試驗將癸氧喹酯可溶性粉加入自來水和礦泉水稀釋成含癸氧喹酯約45μg/mL的濃度，室溫環(huán)境下放置于密閉的容器中，立即取樣為零時樣品，并分別于1、2、4、8、12、24小時的時間點取樣，檢測各時間點下飲水溶液中癸氧喹酯的濃度，以零時樣品濃度為100％，其他時間點的濃度相對零時折算百分比，以考察癸氧喹酯在水溶液中的穩(wěn)定性。
試驗結果 1、加速試驗溫度40±2℃條件下，癸氧喹酯可溶性粉加速試驗，結果如表8所示。
表8

2、長期穩(wěn)定性試驗溫度25±2℃條件下，癸氧喹酯可溶性粉長期試驗考察結果如表9所示。
表9
3、光照試驗癸氧喹酯可溶性粉光照試驗結果如表10所示。
表10
4、藥物有效成分在水中穩(wěn)定性試驗，癸氧喹酯可溶性粉有效成分在水中的穩(wěn)定性試驗結果如表11所示。
上述試驗結果表明，該可溶性粉穩(wěn)定性高，加速試驗6個月、長期試驗1年和光照試驗20天，三批癸氧喹酯可溶性粉的性狀、溶解性均未發(fā)生改變，含量下降符合制劑學要求，經(jīng)推算其有效期可達3年；在光照試驗條件下含量下降不明顯；藥物有效成分在飲水中4小時含量可保持90％以上。
表11
為了證明本發(fā)明提供的抗球蟲藥物制劑癸氧喹酯可溶性粉的穩(wěn)定性，選取了一例實施例進行了上述的加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗、光照試驗及藥物有效成份在水中的穩(wěn)定性試驗，試驗結果表明了本發(fā)明的可行性。
上述實施例，包括癸氧喹酯可溶性粉的組成、制備工藝和穩(wěn)定性試驗，對本發(fā)明進行了詳細描述，這些描述是說明性的而非限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個實施例，因此在不脫離本發(fā)明總體構思下的變化和修改，應屬本發(fā)明的保護范圍之內。
權利要求
1、癸氧喹酯可溶性粉的制備方法，其特征是將癸氧喹酯、固體分散體載體混合均勻，于120℃～150℃加熱至熔融狀態(tài)，然后在室溫下晾干、粉碎制得癸氧喹酯可溶性粉，或者再加入無水葡萄糖混合制得癸氧喹酯可溶性粉。
2、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是癸氧喹酯和固體分散體載體的重量比為1∶2～1∶8。
3、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是癸氧喹酯、固體分散體載體和無水葡萄糖的用量占該三種物質總重量的百分比分別為1％～20％，2％～80％和0％～85％。
4、根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征是癸氧喹酯、固體分散體載體和無水葡萄糖的用量占該三種物質總重量的百分比分別為1％～20％，4％～80％和0％～85％。
5、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是所述固體分散體載體為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30中的至少兩種。
6、根據(jù)權利要求1～5任一項所述的制備方法，其特征是所述粉碎之后，過60目篩，再加入無水葡萄糖混合即得。
7、根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征是所述癸氧喹酯在與固體分散體載體混合前經(jīng)過粉碎處理。
8、由權利要求1所述方法制得的癸氧喹酯可溶性粉。
全文摘要
本發(fā)明提供了癸氧喹酯可溶性粉及其制備方法。制備方法是將癸氧喹酯、固體分散體載體混合均勻，于120℃～150℃加熱至熔融狀態(tài)，然后在室溫下晾干、粉碎，再加入無水葡萄糖混合即得。該制劑組成為癸氧喹酯1％～20％，固體分散體載體4％～80％及無水葡萄糖。本發(fā)明制得的可溶性粉溶解性好、穩(wěn)定性高，在加速試驗條件(40℃±2℃)下存放6個月，或在室溫(25℃±2℃)下存放1年，性狀、溶解性均未發(fā)生改變，含量下降符合制劑學要求，經(jīng)推算其有效期可達3年；在光照試驗條件下含量下降不明顯；藥物有效成分在飲水中4小時含量可保持90％以上。本發(fā)明制成的藥物制劑效果好，使用方便，具有很好的推廣和應用價值。
文檔編號A61K9/14GK101606908SQ20091004102
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權日2009年7月10日
發(fā)明者力 武, 陳寶妮, 斌 聶, 李美娣 申請人:華南農業(yè)大學實驗獸藥廠