專(zhuān)利名稱(chēng)：地蠣膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的處方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的膠囊處方及其制備方法，用于 主治虛癆癥即骨質(zhì)疏松癥，屬于中藥制備工藝和臨床應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1、 骨質(zhì)疏松癥的概念骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨 礦成分和骨基質(zhì)等比例地不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨 脆性增加和骨折危險(xiǎn)度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質(zhì)疏松 癥一般分兩大類(lèi)，即原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。退行性 骨質(zhì)疏松癥又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥。
2、 骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重威脅老年人健康老年人骨質(zhì)疏松癥患病率男 性為60.72%，女性為90.47%。該病導(dǎo)致骨骼受力不均，或骨質(zhì)脆弱、 機(jī)體產(chǎn)生修復(fù)性反應(yīng)而形成骨刺，這種骨質(zhì)成份異常分布的結(jié)果，也 會(huì)引起椎間盤(pán)突出，骨質(zhì)疏松癥往往是骨折、骨壞死、骨折不愈合的 內(nèi)在原因，類(lèi)風(fēng)濕與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最大的危害就在于軟骨下骨組織蜂 窩樣變而喪失功能，而引起的原因與免疫細(xì)胞從骨髓中涌向關(guān)節(jié)密切 相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥可產(chǎn)生骨痛、駝背、身材變矮、骨折乃至致殘等后 果。常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松性骨折有髖骨骨折和脊柱骨折，而且往往還會(huì)引 起繼發(fā)性并發(fā)癥。在2008年10月20日"世界骨質(zhì)疏松日"前夕，上 海醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)主任委員、華東醫(yī)院教授朱漢民提出如此警示: 骨質(zhì)疏松癥會(huì)使椎體骨畸形，腹部受壓引發(fā)胃腸道疾病；骨質(zhì)疏松癥 也會(huì)使脊柱骨脆弱，臥床不起，引發(fā)肺部感染。200
3、骨質(zhì)疏松癥的治療尚缺乏特效藥物骨質(zhì)疏松癥多屬于高代謝 型或激素失衡，即由于絕經(jīng)后雌激素減少，使骨吸收亢進(jìn)引起骨量丟 失。因此，治療骨質(zhì)疏松須陰陽(yáng)同補(bǔ)且須平衡，更不能因治療而導(dǎo)致 失衡。使用雌激素治療雖然療效肯定，但可引發(fā)性腺癌癥已被人們拒 用；而應(yīng)用非雌激素類(lèi)似物，如大豆異黃酮、淫羊霍或活性維生素D、 鈣制劑和維生素K2等，且必須氣血雙補(bǔ)，否則會(huì)引起運(yùn)化失衡，導(dǎo)致 器官結(jié)構(gòu)和功能老化使人早老。
骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)"虛癆癥"等范疇。主要表現(xiàn)為腰背部疼痛， 身長(zhǎng)縮短和駝背、骨折及由于脊柱和胸廓畸形所致呼吸功能障礙。其 內(nèi)因多為腎氣虧損，精血不足，髓海空虛，骨失所充，經(jīng)脈失養(yǎng)；外 因責(zé)之風(fēng)寒濕邪，留滯經(jīng)絡(luò)。其主要病機(jī)是老年人腎陽(yáng)虛衰，正氣不 足，筋骨不堅(jiān)，感受風(fēng)寒濕外邪，操勞受損，導(dǎo)致氣血不利，寒凝痰 滯，痹阻于筋骨、肌肉、關(guān)節(jié)而成。腎主骨、生髓，《靈樞本論篇》曰 "腎藏精。"《素問(wèn)宣明五氣篇》曰"腎主骨"?！端貑?wèn)陰陽(yáng)應(yīng)象大論》 曰"腎主骨髓，在體為骨。"《醫(yī)精經(jīng)義》曰"腎藏精，精生髓，髓 生骨，故骨者腎之含也。"由此可見(jiàn)，腎虛則精血不足，失其濡養(yǎng)，致 骨髓空虛，骨質(zhì)松脆，故填精補(bǔ)腎為其治本之法。陰血得養(yǎng)，髓充骨 實(shí)。有人通過(guò)對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸及人體內(nèi)微量元素變化與腎的關(guān) 系的研究證明了腎主骨的科學(xué)性。我們依據(jù)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，結(jié)合 對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥研究成果，認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的根本原因是"腎 虛"，加上后天失調(diào)等原因而引發(fā)，故在分析和總結(jié)近代中醫(yī)藥治療 骨質(zhì)疏松癥經(jīng)驗(yàn)后，按照中醫(yī)補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血養(yǎng)陰的治則，采用熟地 黃、牡蠣、地龍和槐花組方，以現(xiàn)代科學(xué)提取和制備工藝制備地蠣膠 囊，施治389例老年骨質(zhì)疏松癥取得滿(mǎn)意療效(見(jiàn)證明文件)。由此認(rèn) 為中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥具有很大潛力和優(yōu)勢(shì)，即①中藥注重調(diào)節(jié)整 體，調(diào)動(dòng)內(nèi)因；②療效確切，不僅修復(fù)骨質(zhì)，而且可提高骨量及骨生物力學(xué)指標(biāo)，緩解和消除臨床癥狀；③副作用小，價(jià)格低廉，可以長(zhǎng) 期服用；④作用較全面，能綜合調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)功能， 遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是按照中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥的治則即熟地黃、牡蠣、 地龍和槐花四味中藥配伍，制備成膠囊劑，用于主治虛癆癥即骨質(zhì)疏 松癥。其主要適應(yīng)癥是，①疼痛沿脊柱向兩側(cè)擴(kuò)散，仰臥或坐位時(shí) 疼痛減輕，直立時(shí)后伸或久立、久坐時(shí)疼痛加劇，日間疼痛輕，夜間 和清晨醒來(lái)時(shí)加重，彎腰、肌肉運(yùn)動(dòng)、咳嗽、大便用力時(shí)加重；②身 長(zhǎng)縮短、駝背多在疼痛后出現(xiàn)；脊椎椎體前部幾乎多為松質(zhì)骨組成， 而且此部位是身體的支柱，負(fù)重量大，尤其第ll、 12胸椎及第3腰椎， 負(fù)荷量更大，容易壓縮變形，使脊椎前傾，背曲加劇，形成駝背，隨 著年齡增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松加重，駝背曲度加大，致使膝關(guān)節(jié)攣拘顯著。 ③骨折這是退行性骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。④呼吸功 能下降胸、腰椎壓縮性骨折，脊椎后彎，胸廓畸形，可使肺活量和 最大換氣量顯著減少，患者往往可出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，采用的技術(shù)方案是首先按照中醫(yī)"補(bǔ)腎強(qiáng)骨、 活血養(yǎng)陰"的骨質(zhì)疏松癥治療原則，選擇熟地黃、牡蠣、地龍和槐花 組方；其組方依據(jù)是熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓為君藥；牡蠣安神、 潛陽(yáng)、補(bǔ)陰、散結(jié)，助君藥陰陽(yáng)平衡為臣藥；地龍清熱、活血、通絡(luò)， 槐花涼血止血、清肝瀉火共為左使藥；四藥伍用共奏補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血 養(yǎng)陰之功效?？紤]患者用藥方便和載藥量等因素，采用傳統(tǒng)中藥與現(xiàn) 代制劑制備工藝技術(shù)相結(jié)合的方法將本品制成膠囊劑。
具體實(shí)施方案主治虛癆癥即骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑，其制備工藝是按比例取熟
地黃、地龍和槐花，用30%-90%乙醇按照2005年版《中國(guó)藥典》附錄 I O流清膏劑與浸膏劑項(xiàng)下"滲漉法"獲得滲漉液，回收乙醇，減壓 濃縮至干浸膏，粉碎，密封干燥處保存。取牡蠣粉碎成細(xì)粉，過(guò)100 目篩，與熟地黃等干浸膏粉混合均勻，用95%乙醇制粒，6(TC下烘干， 得干顆粒，整理，裝0號(hào)膠囊，包裝，即得成藥。
下面以試驗(yàn)為例說(shuō)明本發(fā)明的治療骨質(zhì)疏松作用 1實(shí)驗(yàn)材料
l.l試藥本發(fā)明由本所制劑室提供，批號(hào)200710302，臨用前 以生理鹽水配成不同濃度備用。
1.2陽(yáng)性對(duì)照藥骨疏康顆粒遼寧東港市康辰制藥有限公司，批
號(hào)20070417。
1. 3儀器德國(guó)Sartorius電子天平；荷蘭KEDY-III型半自動(dòng)生 化分析儀；哈爾濱量具刃廠游標(biāo)卡尺；102 5-4.0多管架自動(dòng)平衡離心 機(jī)(湖南儀器儀表總廠)；打孔器(D二6mm);美國(guó)Lunar公司Dpx-IQ型 雙能X線骨密度儀；英國(guó)INSTRON 1195電子拉伸實(shí)驗(yàn)機(jī)； Cpa Rial6CAMMA COUNTER CAPLNTEG INC放免機(jī)；180-80偏振 Zeeman效應(yīng)原子吸收分光光度計(jì)；德國(guó)Leica Q570c真彩色圖象分析 儀。
1.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，體重230 250g，由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物研究中心(合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字08-013號(hào))和上海西普爾一必凱實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物有限公司提供(合格證號(hào)滬動(dòng)合證152號(hào))。2方法和結(jié)果
SD雌性大鼠，隨機(jī)分為6組正常對(duì)照組、模型組、骨疏康組、
本發(fā)明大劑量組、本發(fā)明中劑量組、小劑量組。以1%戊巴比妥鈉麻醉 大鼠，俯臥位固定，從背側(cè)無(wú)菌切除雙側(cè)卵巢(正常對(duì)照組行假手術(shù)，
不切除卵巢)，誘發(fā)雌激素缺乏性大鼠骨質(zhì)疏松癥。術(shù)后第8 d，正常 對(duì)照組和模型組均給予等容量生理鹽水；陽(yáng)性對(duì)照組給予5 g/kg骨疏 康；本發(fā)明大、中、小劑量組分別分別為18 mg/kg、 9 mg/kg、 4. 5 mg/kg; 以上給藥均采用ig法，每日一次。術(shù)后12wk稱(chēng)量大鼠體重，球后取 血5ml，然后頸椎脫臼處死大鼠，剝離雙側(cè)股骨、脛骨和腰椎2-4，仔 細(xì)剔除結(jié)締組織，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定。
血生化指標(biāo)的檢測(cè)Ca、 P、 Mg采用終點(diǎn)法，ALP采用酶動(dòng)力法， 利用荷蘭KEDY-III型半自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，BGP、 CT采用放免 法，利用Cpa Ria 16 CAMMA COUNTER CAPLNTEG INC放免機(jī)進(jìn)行測(cè) 定，結(jié)果表明在4. 5mg/kg時(shí)可升高去勢(shì)大鼠的血清Ca、 P、 Mg和CT 水平，降低去勢(shì)大鼠的血清BGP水平，本發(fā)明各劑量組均能明顯降低 模型大鼠的血清ALP水平(代0.05或代0.01;表l)。
表l去勢(shì)大鼠12周時(shí)血清生化指標(biāo)水平變化(n=10， i±s)
組別Ca (隱ol/UMg (mmol/U P (mmol/UALP (u'U1)BGP(嗎L1)
正常對(duì)照2.15±0.532.75±1.152.39±0.24158.7±48.65.30±0.78
模型1.72±0.36a2.18±0.552.00±0.39a283.3±44.0b6.10±0.69a
骨疏康1.94±0.312.58±0鄰2.52±0.68e243.5±34.9b(:5.63±1.20
本發(fā)明L2.12±0.42e3.05±0.83e2.45±0.38c204.4±61.7d5.19±1.09c
本發(fā)明M2.09±0.31c3,20±0.71d2.71±0.75e181.6±58.8de5.15±0.90e
本發(fā)明H1.83±0.402.93±1.292.63±0.84e224.2±77.9a5.60±1.03
L"表示低劑量組，"M"中劑量組，"H"高劑量組;
a代O. 05， b代O. 01與正常對(duì)照組比較；。代0. 05， d^0. 01與模型組比較; e代0.05, f代O.Ol與骨疏康組比較(下表同)
7骨密度測(cè)定利用美國(guó)Lunar公司DPX-IQ型雙能X線骨密度儀測(cè) 定右股骨、右脛骨和腰椎(L2-4)的骨密度(骨礦含量/骨表面積)，結(jié) 果表明去勢(shì)后模型大鼠的骨密度在緩慢下降，12周時(shí)與正常對(duì)照組有 顯著差異，給予本發(fā)明藥物治療后，各組大鼠的股骨、脛骨和腰椎骨 密度均有不同程度的改善，本發(fā)明在4. 5mg/kg、 9mg/kg時(shí)作用更顯著， 且作用優(yōu)于骨疏康組和本發(fā)明大劑量組(尸〈0.05或代0.01;表2)。
表2去勢(shì)大鼠12周股骨、脛骨和腰椎骨密度的變化(『10， g/cm2; i±s)
組另u股骨脛骨腰椎
正常對(duì)照0.160±0.0180.131±0.025o.no土o週
模型0.143±0.014a0,120±0.0060.151±0.025
骨疏康0.158±0.016c0.123±0.0190.159±0.017
本發(fā)明L0,183±0.014bd0.165±0,034ad0.181±0.026ce
本發(fā)明M0.189±0,007bd0.171±0.024bd0.179±0.019ce
本發(fā)明H0.166±0.018d0.139±0.028c0.158±0.028
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明對(duì)模型動(dòng)物有很好的治療骨質(zhì)疏松作用， 切經(jīng)我們隨后試驗(yàn)表明，該藥物組方無(wú)毒性，可安全使用。
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權(quán)利要求
1、一種治療骨質(zhì)疏松癥的地蠣膠囊，其特征是處方由熟地黃10份-30份、牡蠣(煅)20份-50份、地龍10份-20份、槐花10份-30份組成。
2、 根據(jù)權(quán)力要求l所述地蠣膠囊的處方重量比例，其制備工藝是按比例 取熟地黃、地龍和槐花，用30%-90%乙醇按照2005年版《中國(guó)藥典》附錄IO 流清膏劑與浸膏劑項(xiàng)下"滲漉法"獲得滲漉液，回收乙醇，減壓濃縮至干浸膏， 粉碎，密封干燥處保存。取牡蠣粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與熟地黃等干浸膏 粉混合均勻，用95%乙醇制粒，6(TC下烘干，得干顆粒，整理，裝O號(hào)膠囊，包 裝，即得。
3、 根據(jù)權(quán)力要求1和2所述地蠣膠囊的處方及其制備工藝，其制得的地蠣 膠囊具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血養(yǎng)陰的功能；主治虛癆癥即骨質(zhì)疏松癥，癥見(jiàn)脊柱疼 痛、被動(dòng)駝背、胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療骨質(zhì)疏松癥的中藥膠囊劑，它主要由下列原料藥物重量配方比組成處方，即熟地黃10份-30份、牡蠣(煅)20份-50份、地龍10份-20份、槐花10份-30份；其制備方法是按比例取熟地黃、地龍和槐花，用30％-90％乙醇采用“滲漉法”獲得滲漉液，回收乙醇，減壓濃縮至干浸膏，粉碎，密封干燥處保存。取牡蠣粉碎成細(xì)粉，與熟地黃等干浸膏粉混合均勻，95％乙醇制粒，60℃下烘干，得干顆粒，裝0號(hào)膠囊即得；本品具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血養(yǎng)陰功效，主治虛癆癥即骨質(zhì)疏松癥，癥見(jiàn)脊柱疼痛、被動(dòng)駝背、胸悶、氣短、呼吸困難等。該發(fā)明藥味簡(jiǎn)單，制作方便，療效可靠。
文檔編號(hào)A61K36/185GK101485778SQ200910021360
公開(kāi)日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者孫紀(jì)元, 李予蓉, 倩 楊, 王四旺, 謝艷華, 郭慶東 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)